KR940006634B1 - 2-옥사-이소세펨 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Description

2-옥사-이소세펨 화합물의 제조방법

본 발명은 살균제로서 유용한 일반식(1)의 신규 2-옥사-이소세펨 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서 R¹은 수소원자 아미노기, 저급 알카노일아미노기, 할로겐-치환된 저급 알카노일아미노기, 1내지 3의 페닐기를 갖는 저급 알킬아미노기, 페닐-저급 알콕시카보닐 아미노기 또는 저급 알콕시카보닐아미노기이고; R²는 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 사이클로알킬기, 테트라하이드로피라닐기 또는 일반식 -A-R4의 기(여기서, A는 저급 알킬렌기이고 R⁴는 시아노기,카복시기,저급 알콕시카보닐기,할로겐-치환된 저급 알킬기, 저급 알킬티오기, 티아졸일기, 이미다졸일기, 사이크로알킬기, 페닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 옥사졸일기, 4-저급 알킬-2, 3-디옥소-1-피페라지닐카보닐기, 트리틸-치환되거나 비치환된 피라졸일기 또는 저급 알킬-치환되거나 비치환된 피리딜기이다)이며; R³는 수소원자, 메틸기, 저급 알카노일옥시메틸기, 카바모일옥시메틸기, 저급 알콕시메틸기, 또는 질소 및 황으로 구성되는 그룹에서 선택된 1 내지 4의 헤테로 원자를 함유하는 불포화 헤테로사이클-티오메틸기(여기에서, 헤테로사이클-티오메틸 그룹의 헤테로사이클 잔기는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시카보닐, 카복시, 1 내지 3개의 페닐기를 갖는 저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 카복시-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 하이드록시, 옥소, 아미노, 카바모일, 시아노, 저급 알킬-치환된 아미노-저급 알킬, 피페리지닐-저급 알킬, 피롤리디닐-저급 알킬, 카바모일-저급 알킬 및 시아노-저급 알킬기로 구성되는 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 임의로 함유할 수 있다), 또는 1-저급 알킬-1-피페라지닐-저급 알킬기이고; 단, R¹이 아미노기, 저급 알카노일아미노기, 할로겐-치환된 저급 알카노일아미노기, 1 내지 3개의 페닐기를 갖는 저급 알킬아미노기, 페닐-저급 알콕시카보닐아미노기 또는 저급 알콕시카보닐아미노기이고, R³가 수소원자, 메틸기 또는 저급 알카노일옥시메틸기인 경우, R²는 사이클로-저급 알킬기 또는 테트라하이드로피라닐기이거나 R4는 시아노기, 사이클로알킬기, 테트라하이드로푸라닐기 또는 4-저급 알킬-2,3-디옥소-1-피페라지닐 카보닐기 이다.

여러가지 2-옥사-이소세펨 화합물에 살균작용이 있다는 것이 기술되어 있다[참조, 미합중국 특허 제4 476 124호].

그러나 본 발명의 2-옥사-이소세펨 화합물은 통상의 2-옥사-이소세펨 화합물과 구조적으로 다르다.

본 발명의 한가지 목적은 살균활성이 있는 2-옥사-이소세펨 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 살균적 유효량의 2-옥사-이소세펨 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 2-옥사-이소세펨 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

광범위하게 연구한 결과, 본 발명은 한가지 양상으로서, 상기 일반식(1)의 2-옥사-이소세펨 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염,4-위치에 카복시기가 있는 이의 에스테르, 및 이의 사급 암모늄 염을 제공한다.

다른 양상으로, 본 발명은 살균적 유효량의 일반식(1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 살균 조성물을 제공한다.

또다른 양상으로, 본 발명은 일반식(1)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 일반식(1)의 화합물은 그램-양성 및 그램-음성균에 대해 광범위하게 높은 살균활성을 가지며, 특히 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcνs aνreνs)(FDA-209-P), 스트렙토코쿠스 프네우모니애(Streptoccνs pneνmoniae)

및 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacteriνm diphtheria)에 대해 높은 활성을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 흡수력이 좋고, 작용기간이 길며, 독성이 낮고, 내성균주에 대해 우수한 효과를 가지며 임상적으로 박테리아 균주를 격리시키는 특성을 갖는다. 더우기, 상기 화합물은 매우 안정하며, 만족할 만한 약리반응 속도의 특성을 갖는다. 즉, 상기 화합물은 높은 신장배설 및 담즙으로의 전이가 우수함을 나타낸다. 이는 또한 폐를 포함하는 여러기간에 기여한다. 최소 억제농도와 최소 살균농도의 차이는 작다. 추가로, 상기 화합물은 면역억제 및 알러지 등의 몇가지 부작용을 나타낸다.

그러므로, 본 발명의 화합물은 인체, 동물 및 어류의 다양한 병원균에 의해 야기되는 질병의 치료제 또는 외부 살균제 또는 의료 기기, 장치 등에 대한 소독제로서 유용하다.

상기 일반식(1)에 표시한 문자의 기들은 더욱 자세하게 후술한다.

저급 알카노일아미노기의 예에는 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노기, 즉, 포밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 펜타노일아미노, 헥사노일아미노 등이 포함된다.

할로겐-치환된 저급 알카노일-아미노기의 예에는 탄소수 2 내지 6의 모노-, 디- 및 트리할로알카노일 아미노기, 즉, 모노클로로아세틸아미노, 모노플루오로아세틸아미노, 모노브로모아세틸아미노, 모노요오도아세틸아미노, 디클로로아세틸아미노, 트리클로로아세틸아미노, 트리브로모아세틸아미노, 3-클로로프로피오닐아미노, 2,3-디클로로프로피오닐아미노, 3, 3, 3-트리클로로프로피오닐아미노, 4-클로로부티릴아미노, 5-클로로펜타노일아미노, 6-클로로헥사노일아미노, 6-플루오로부틸릴아미노 등이 포함된다.

1 내지 3개의 페닐기를 갖는 저급 알킬아미노기의 예에는, 1 내지 3개의 페닐기를 함유하고 이의알킬 잔기에 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 페닐알킬아미노기, 예를 들어, 벤질아미노, α-펜에틸아미노, β-펜에틸아미노, 3-페닐프로필아미노, 벤즈하이드릴아미노, 트리틸아미노 등이포함된다.

페닐-저급 알콕시카보닐아미노기의 예에는 이의 알콕시 잔기에 1 내지 6개의 탄소원자가 있는 페닐알콕시카보닐아미노기, 즉, 1-페닐에톡시카보닐아미노, 2-페닐에톡시카보닐아미노, 3-페닐프로폭시카보닐아미노, 4-페닐부톡시카보닐아미노, 5-페닐펜틸옥시카보닐아미노, 6-페닐헥실옥시카보닐아미노 등이 포힘된다.

저급 알콕시카보닐아미노기의 예에는 이의 알콕시 잔기에 1 내지 6개의 탄소원자가 있는 알콕시카보닐아미노기, 즉, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 프로폭시 카보닐아미노, 이소프로폭시카보닐아미노, 부톡시카보닐아미노, 3급 부톡시카보닐아미노, 펜틸옥시카보닐아미노, 헥실옥시카보닐아미노 등이 포함된다.

저급 알킬기의 예에는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 즉, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다.

저급 알케닐기의 예에는 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 즉, 비닐, 알릴, 크로틸, 2-펜텐일, 3-펜텐일, 2-헥센일, 1-메틸알릴, 1,1-디메틸알릴 등이 포함된다.

저급 알키닐기의 예에는 탄소수 2 내지 6의 알키닐기, 즉, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2 -프로피닐, 1-부티닐, 2 -부티닐, 3 -부티닐, 1- 메틸 -2 -부티닐, 1- 펜티닐, 2 - 펜티닐, 4 - 펜티닐, 1-헥시닐, 3-헥시닐, 5-헥시닐 등이 포함된다.

사이클로알킬기의 예에는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬기, 즉, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등이 포함된다.

테트라하이드로피라닐기의 예에는 2-테트라하이드로피라닐, 3-테트라하이드로피라닐 및 4-테트라하이드로피라닐기가 포함된다.

저급 알킬렌기의 예에는 메틸렌, 메틸메틸렌, 에텔렌, 디메틸메틸렌, 트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2, 2-디메틸트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등이 포함된다.

저급 알콕시카보닐기의 예에는 이의 알킬 잔기에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알콕시카보닐기, 즉, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등이 포함된다.

할로겐-치환된 저급 알킬기의 예에는 1 내지 3개의 할로겐 원자 및 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 할로겐-치환된 알킬기, 즉, 클로로메틸, 브로모메틸 요오도메틸, 플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, 트리플루오로메틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-플루오로에틸, 1,2-디클로로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1-클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 3-플루오로프로필, 3,3,3-트리클로로프로필, 4-클로로부틸, 5-클로로헵틸, 6-클로로헥실, 3-클로로-2-메틸프로필 등이다.

저급 알킬티오기의 예는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 즉, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등이다.

티아졸일기의 예는 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 1,2-티아졸-3-일, 1,2-티아졸-4-일, 1,2-티아졸-5-일 등이다.

테트라하이드로푸라닐기의 예는 2-테트라하이드로푸라닐 및 3-테트라하이드로푸라닐이다.

이미다졸일기의 예는 1-이미다졸일, 2-이미다졸일, 4-이미다졸일, 5-이미다졸일 등이다.

옥사졸일기의 예는 2-옥사졸일, 4-옥사졸일 , 5-옥사졸일 등이다.

4-저급 알킬-2,3-디옥소-1-피페라지닐 카보닐기의 예는 4-메틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐 카보닐, 4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐카보닐, 4-프로필-2,3-디옥소-1-피페라지닐카보닐, 4-이소프로필-2,3-디옥소-1-피페라지닐카보닐, 4-부틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐카보닐, 4-펜틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐카보닐, 4-헥실-2,3-디옥소-1-피페라지닐카보닐 등이다.

트리틸-치환된 또는 비치환된 피라졸일기의 예는 피라졸일기, 예를 들어, 1-피라졸일, 3-피라졸일, 4 -피라졸일, 1-트리틸-3-피라졸일, 1-트리틸-4-피라졸일, 4-트리틸 - 3-피라졸일, 5-트리틸-3 -피라졸일 등이다.

저급 알킬-치환된 또는 비치환된 피리딜기의 예는 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬기 1 내지 5개를 임의로 함유할 수 있는 피리딜기, 예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리디니오, 3-피리디니오, 4-피리디니오, 4-메틸-2-피리딜, 4-메틸-3-피리딜, 2 -메틸-3-피리딜, 2-메틸-4-피리딜, 2-메틸-5-피리딜, 2-메틸-6-피리딜, 3-메틸-2-피리딜, 3-메틸-4-피리딜, 3-메틸-5-피리딜, 3-메틸-6-피리딜, 1-메틸-4-피리디니오, 1-메틸-3-피리디니오, 1-메틸-2-피리디니오, 2-에틸-4-피리딜, 3-에틸-5-피리딜, 4-에틸-2-피리딜, 1-에틸-4-피리디니오, 4-프로필-2-피리딜, 1-프로필-4- 피리디니오, 3-부틸-6-피리딜, 1-부틸-4-피리디니오, 2-페닐-4-피리딜, 1-페닐-4 -피피디니오, 3-헥실-5-피리딜, 1-헥실-4-피리디니오, 2,3-디메틸-6-피리딜, 2,6 - 디메틸-4-피리딜, 1,3-디메틸-4-피리디니오, 1,4-디메틸-3-피리디니오, 2-메틸-6 -에틸-4-피리딜, 1-메틸-3-에틸-4-피리디니오, 1-메틸-3-프로필-5-피리디니오, 2,3-디에틸-6-피리딜, 1,3-디에틸-4 -피리디니오, 2,3-디프로필-5-피리딜,1,3-디 프로필-4-피리디니오, 2,3-디프로필-5-피리딜, 1,3-디프로필-4-피리디니오, 1,4,6 -트리에틸-3-피리디니오, 1,2,3,5-테트라-메틸-4-피리디니오, 1,2,3,5,6-펜타메틸-4-피리디니오 등이다.

저급 알카노일옥시메틸기의 예는 이의 알카노일 잔기가 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알카노일옥시메틸기, 예를 들어, 포밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 펜타노일옥시메틸, 헥사노일옥시메틸 등이다.

저급 알콕시메틸기의 예는 이의 알콕시 잔기가 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알콕시-메틸기, 예를 들어, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, 3급 -부톡시메틸, 펜틸옥시메틸, 헥실옥시메틸 등이다.

불포화 헤테로사이클-티오메틸기의 헤테로사이클 잔기의 예는 1,3,4-티아디아졸일, 1,2,3-티아디아졸일, 1,2,4-티아디아졸일, 1,2,4-티아졸일, 1,3,4-트리아졸일, 테트라졸일, 피리딜, 1,2-티아졸일, 1,3-티아졸일, 이미다졸일, 1,2,3-트리아졸일, 1,2,4-트리아지닐 등과 같은 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀일, α,β-에틸렌피리딜, 6,7-디하이드로-5H-피리디닐 등과 같은 사이클로-저급 알칸 및 상기 헤테로사이클로부터 유도된 융합된 헤테로사이클릭 그룹 등이다.

1 내지 3개의 페닐기를 갖는 저급 알콕시카보닐-저급 알킬기 중 1 내지 3개의 페닐기를 갖는 저급 알콕시카보닐 잔기의 예는 이의 알콕시 잔기에 1 내지 6개의 탄소원자를 갖고 1 내지 3의 페닐기를 갖는 페닐알콕시카보닐기, 예를 들어, 벤질옥시카보닐, α-펜에틸옥시카보닐, β-펜에틸옥시카보닐, 3-페닐프로폭시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, 트리틸옥시카보닐기 등이다. 1 내지 3의 페닐기를 갓는 저급 알콕시카보닐-저급 알킬기의 저급 알킬 잔기는 상기 언급한 저급 알킬기일 수 있다.

카복시-저급 알킬기의 예는 이의 알킬 잔기에 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 카복시알킬기, 예를 들어, 카복시메틸, 2-카복시에틸, 3-카복시프로필, 4-카복시부틸, 5-카복시펜틸, 6-카복시헥실 등이다.

하이드록시-저급 알킬기의 예는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸, 5-하이드록시펜틸, 6-하이드록시헥실,1,2-디하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필 등이다.

저급 알킬-치환된 아미노-저급 알킬기의 저급 알킬-치환된 아미노 잔기의 예는 탄소수 1 내지 6의 1또는 2개의 알킬기를 갖는 아미노기, 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실 아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노,디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N -메틸-N-이소프로필아미노, N-에틸-N-프로필아미노, N-프로필-N-헥실아미노 등이면, 알킬 잔기는 상기 언급한 알킬기 중 하나일 수 있다. 저급 알킬-치환된 아미노-저급 알킬기의 바람직한 예는 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디에틸-아미노메틸, 프로필아미노 메틸, 디프로필아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, 디이소프로필아미노메틸, 부틸아미노메틸, 디부틸아미노메틸, 펜틸아미노메틸, 디펜틸아미 너메틸, 헥실아미노메틸, 디헥실아미노메틸, N-메틸-N-에틸아미노메틸, N-메틸-N-프로필아미노메틸, N-에틸-N-프로필아미노메틸, N-프로필-N-헥실아미노메틸, 2-(메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 1-(에틸아미노)에틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 2-(프로필아미노)에틸, 2-(디프로필아미노)에틸, 2-(이 소프로필아미노)에틸, 2- (디이 소프로필아미노)에틸, 2-(부틸아미노)에틸, 2-(디부틸아미노)에틸, 2-(펜틸아미노)에틸, 2(디펜틸아미노)에틸, 2-(헥실아미노)에틸, 2 -(디헥실아미노)에틸, 2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸, 2-(N-메틸-N-프로필아미노)에틸, 2-(N-메틸-N-프로필아미노)에틸, 2-디메틸아미노-1-메틸에틸, 2-(N-메틸-N-에틸아미노)-1-메틸에틸, 3-메틸아미노프로필, 3-디메틸아미노프로필, 2-(에틸아미노)프로필, 3-(디에틸아미노)프로필, 1-(프로필아미노)프로필, 3-(헥실아미노)프로필, 3-(N-에틸-N-에틸아미노)프로필, 4-(메틸아미노)부틸, 3-(디메틸아미노)부틸, 2-(에틸아미노)부틸, 4-(디에틸아미노)부틸, 3-(프로필아미노)부틸, 4-(헥실아미노)부틸, 5-(메틸아미노)펜틸, 5-(디메틸아미노)펜틸, 5-(에틸아미노)펜틸, 5-(디메틸아미노)펜틸, 5-(에틸아미노)펜틸, 5 -(디메틸아미노)펜틸, 5-(프로필아미노)펜틸,5-(헥실아미노)펜틸, 6-(메틸아미노헥실), 6-(디메틸아미노)헥실, 6-(에틸아미노)헥실, 4-(디메틸아미노)헥실, 3-(프로필아미노)-헥실, 6-(헥실아미노)헥실 등이다.

피페리디닐-저급 알킬기의 예는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 피페리디닐, 예를 들어 피페리디노메틸, 4 - 피페리디닐메틸, 3 - 피페리디닐메틸, 2 -피페리디닐메틸, 1-피페리디노에틸, 2-피페리디노에틸, 2-(3-피페리디닐)-에틸, 1-(4-피페리디닐)에틸, 1-메틸-2-피페리디노에틸, 1-메틸-2-(4-피페리디닐)에틸, 1-메틸-2-피페리디노에틸, 1-메틸-2-(4 -피페리디닐)에틸, 3-피페리디노프로필, 3-(3-피페리디닐)프로필, 2-(4-피페리디닐)프로필, 2-메틸-3-피페리디노프로필, 4-피페리디노부틸, 4-(4-피페리디닐)부틸, 5-피페리디노펜틸, 5 -(2-피페리디닐)펜틸, 6-피페리디노헥실, 6-(4-피페리디닐)-헥실 등이다.

피롤리디닐-저급 알킬기의 예는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 피롤리디닐, 예를 들어, 1-피롤리디닐메틸, 2-피롤리디닐메틸, 3-피롤리디닐메틸, 2-(1-피롤리디닐)에틸, 2-(3-피롤리디닐)에틸, 1-(1-피롤리디닐)에틸, 1-메틸-2-(1-피롤리디닐)에틸, 3-(1-피롤리디닐)프로필, 3-(2-피롤리디닐)프로필, 2-(1-피롤리디닐)프로필, 2-메틸-3-(1-피롤리디닐)프로필, 4-(1-피롤리디닐)부틸, 4-(2-피롤리디닐)부틸, 5 -(1-피롤리디닐)펜틸, 5-(3-피 롤리디닐 )펜틸, 6 -(1- 피롤리디닐)헥실, 6- (2-피롤리디닐)헥실 등이다.

카바모일-저급 알킬기의 예는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 함유하는 카바모일, 예를 들어, 카바모일메틸, 1- 카바모일에틸, 2-카바모일에틸, 1-메틸-2-카바모일에틸, 3- 카바모일프로필, 2-카바모일프로필-1-카바모일프로필, 2-메틸-3-카바모일프로필, 4-카바모일부틸, 3-카바모일부틸, 5-카바모일펜틸, 3-카바모일펜틸, 6-카바모일헥실, 4-카바모일헥실 등이다.

시아노-저급 알킬기의 예는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 시아노기, 예를 들어, 시아노메틸, 1-시아노메틸, 2-시아노메틸, 1-메틸-2-시아노에틸, 3-시아노프로필, 2-시아노프로필, 1-시아노프로필, 2-메틸-3-시아노프로필, 4-시아노부틸, 3-시아노부틸, 5-시아노펜틸, 3-시아노펜틸, 6-시아노헥실, 4-시아노헥실 등이다.

4-저급 알킬-피페라지닐 알킬기의 예는 이의 각 알킬 잔기에 탄소 1 내지 6개를 함유하는 4-알킬-1-피페라지닐알킬기, 예를들어, 4-에틸-1-피페라지날메틸, 2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸, 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-프로필, 4-(4-메틸-1-피페라지닐)부틸, 5-(4-메틸-1-피페라지닐)펜틸, 6-(4-메틸-1-피페라지닐)헥실, 2-(4-에틸-1-피페라지닐)에틸, 2-(4-프로필-1-피페라지닐)-에틸-4-이소프로필-1-피페라지닐메틸, 2 -(5-펜틸-1-피페라지닐)에틸, 2-(6-헥실-1-피페라지닐)에틸,4-(4-부틸-1-피페라지닐)부틸,2-(4-에틸-1-피페라지닐)에틸 등이다.

카복실산 에스테르의 에스테르 잔기는 통상의 에스테르 잔기, 예를 들어, 탄소수 1 내지 6의 알킬기(즉, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 3급-부틸, 펜틸, 헥실 등), 이의 알킬 잔기에 1 내지 6의 탄소원자를 함유하는 (모노- 또는 디-)페닐-저급 알킬기(즉, 벤질, 벤즈히드릴, α-펜에틸, β-펜에틸, α,β-디페닐에텔, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실 등), 탄소수 2 내지 6의 알케닐기(즉, 비닐, 알릴, 크로틸, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등), 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬기(즉, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등) 및 사이클로알킬 잔기에 3 내지 8개의 탄소원자 및 알킬잔기에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬(저급)알킬기(즉, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로헥실에틸, 3-사이클로헥실프로필, 4-사이클로헥실부틸, 5-사이클로헥실펜틸, 6-사이클로헥실헥실, 사이클로프로필메틸, 2-사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸에틸, 2-사이클로헥실에틸, 사이클로옥틸메틸 등)이다.

더우기, 상기 언급된 에스테르 잔기 중 하나로서 (모노- 또는 디-)페닐-저급 알킬기의 페닐 잔기는 임의로 할로겐 원자(즉, 염소, 브롬, 불소 및 요오드 원자): 탄소수 1 내지 6의 알킬기(즉, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실 등); 탄소수 1 내지 6의 알콕시기(즉, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등): 니트로기, 카복시기, 시아노기; 이의 알콕시 잔기에 탄소수 1 내지 6을 갖는 알콕시카보닐기(즉, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등); 하이드록시기: 및 이의 알카노일 잔기에 탄소수 1 내지 6을 함유하는 저급 알카노일옥시기(즉, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 펜타노일옥시, 헥사노일옥시 등) 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬렌디옥시기(즉,메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리메틸렌디옥시, 테트라메틸렌디옥시 등)로 구성되는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 임의로 가질 수 있다.

상기 언급한 에스테르- 잔기 중 하나로서 저급 알킬기는 상기 언급한 1 내지 3의 할로겐, 하이드록시기, 머컵토기, 상기 언급한 저급 알콕시기, 상기 언급한 저급 알카노일옥시기, 카복시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 상기 언급한 저급 알킬기,(모노- 또는 디-)저급 알킬아미노기(즉, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노 등), 상기 언급한 저급 알카노일아미노기 또는 저급 알킬티오기(즉, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등)로 임의 치환될 수 있다.

본 발명의 사급 암모늄 염은 상응하는 화합물과, 예를 들어, 저급 알킬 할라이드, 저급 알케닐 할라이드, 페닐-치환된 저급 알콕시카보닐-저급 알킬 할라이드, 카복시-저급 알킬 할라이드, 술포-저급 알킬 할라이드, 술파모일 저급 알킬 할라이드, 저급 알킬티오-저급 알킬 할라이드, 하이드록시-저급 알킬 할라이드, 시아노-저급 알킬 할라이드, 카바모일 저급 알킬 할라이드 등을 반응시켜 수득할 수 있다. 상기 언급한 페닐-치환된 저급 알콕시카보닐-저급 알킬 할라이드 중 페닐-치환된 저급 알콕시카보닐-저급 알킬잔기는 벤질옥시카보닐메틸, 벤즈하이드릴옥시카보닐메틸, 트리틸옥시카보닐메틸, 2-페닐에톡시카보닐메틸, 2,2-디페닐에톡시카보닐메틸, 트리틸에톡시카보닐메틸,2-(벤즈하이드릴옥시카보닐)에틸 등일 수 있다. 카복시-저급 알킬 할라이드 중 카복시 저급 알킬 잔기는 카복시메틸, 2-카복시에틸, 2-카복시프로필, 3-카복시프로필, 2-카복시-1-메틸에틸, 4-카복시부틸, 5-카복시펜틸, 6-카복시헥실 등이다. 술포-저급 알킬 할라이드의 술포-저급 알킬 잔기는 술파메틸, 2-술포에틸, 2-술포프로필, 3-술포프로필, 2-술포-1-메틸에틸, 4-술포부틸, 5-술포펜틸, 6-술포헥실 등이다. 술파모일-저급 알킬 할라이드 중의 술포모일-저급 알킬 잔기는 술파모일메틸, 2-술파모일에틸, 2-술포모일프로필, 3-술파모일프로필, 2-술파모일-1-메틸에틸, 4-술파모일부틸, 5-술파모일펜틸, 6-술파모일헥실 등이다. 저급 알킬디오-저급 알킬 할라히드 중의 저급 알킬티오 저급 알킬 잔기는 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오메틸, 1-메틸-에틸티오메틸, 부틸티오메틸, 펜틸티오메틸, 헥실티오메틸, 2-(메틸티오)에틸, 2-(에틸티오)에틸, 3-(메틸티오)프로필, 4-(프로필티오)부틸, 5-(메틸티오)펜틸, 6-(메틸티오)헥실 등일 수 있다.

하이드록시-저급 알킬 할라이드 중의 하이드록시-저급 알킬 잔기는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-메틸에틸, 4-하이드록시부틸, 5-하이드록시펜틸, 6-하이드록시헥실 등일 수 있다. 시아노-저급 알킬 할라이드 중의 시아노 저급 알킬 잔기는 시아노메틸, 2-시아노에틸, 2-시아노프로필, 3-시아노프로필, 2-시아노-1-메틸에틸, 4-시아노부틸, 5-시아노펜틸, 6-시아노헥실 등일 수 있다. 카바모일-저급 알킬 할라이드 중의 카바모일-저급 알킬 잔기는 카바모일메틸, 2-카바모일에틸, 2-카바모일프로필, 3-카바모일프로필, 2-카바모일-1-메틸에틸, 4-카바모일부틸, 5-카바모일펜틸, 6-카바모일헥실 등일 수 있다. 저급 알킬 할라이드의 저급 알킬 잔기 및 저급 알케닐 할라이드의 저급 알케닐 잔기는 각각 전술한 바와 같다. 상기-언급한 할라이드 화합물의 할라이드 잔기는 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드일 수 있다.

하기 일반식으로 주어진 본 발명의 화합물의 대표적인 예는 하기 표에 나타나 있다.

본 발명의 화합물은 여러가지 과정으로 제조될 수 있으며, 반응도식-1에서 반응도식-6으로 나타낸 이 방법은 실시예에 설명된다.

[반응도식-1]

상기식에서, R¹, R²및 R³는 전술한 바와같고; R⁵는 수소원자 또는 에스테르 잔기이다.

상기 반응도식-1에 있어서, 일반식(1-a)의 화합물은 일반식(2)의 아민 화합물을 일반식(3)의 카복실산 화합물 또는 이의 카복시기의 활성 에스테르와 통상의 아민 결합-형성 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 아민 결합 형성 반응은 본 분야의 하기의 공지 방법 중 하나로 수행될 수 있다:

(a) 축합제의 사용을 포함하는 방법으로, 카복실산 화합물(3)을 축합제 존재하에 아민 화합물(2)와 반응시킨다.

(b) 혼합 산 무수물 방법으로, 키복실산 화합물(3)을 알킬 할로 카복실레이트와 반응시켜 혼합산 무수물을 수득한 다음 아민 화합물(2)와 반응시킨다.

(c) 활성 에스테르 방법으로, 카복실산 화합물(3)을 p-니트로페닐에스테르, N-하이드록시 숙신이미드 에스테르, 1-하이드록시벤조트리아졸 에스테르 등의 활성 에스테르로 에스테르화한 다음 아민 화합물(2)와 반응시킨다.

(d) 카복실산 화합물(3)을 아세트산 무수물 등의 탈수제로 처리하여 카복실산 무수물을 수득한 다음, 아민 화합물(2)과 반응시킨다.

(e) 카복실산 화합물(3)의 저급 알코올 에스테르를 승온 및 승압에서 아민 화합물과 반응시킨다.

(f) 카복실산 화합물(3)을 카복실산 할라이드 등의 산 할라이드로 전환시킨 다음 아민 화합물(2)과 반응시킨다.

아민 결합-형성 반응의 예는 하기에 자세히 기재한다.

본 발명의 화합물(1-a)는 일반식(2)의 아민 화합물을 축합제의 존재하에 용매 부재하 또는 불활성 용매존재하에 일반식(3)의 카복실산과 반응시킴으로서 수득할 수 있다.

본 반응에서 사용될 수 있는 축합제는 예를들어, 티오닐 클로라이드, 인 옥시클로라이드, 오염화인, 빌스마이어시약, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC),2,2'-피리디닐디술파이드-트리페닐포스핀 등이다.

용매의 예로서, 반응에 악영향을 미치지 않는 어떠한 용매도 들 수 있으며, 예를들어, 에테르(예, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등), 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 아민(예, 피리딘, 피페리딘, 트리에틸아민 등), 지방족 탄화수소(예, 헥산, 헵탄 등), 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 비양성자성극성 용매(예, 디메틸포름아미드(DMF)), 헥사메틸 포스포릭트리아미드(HMPA), 디에틸술폭사이드(DMSO) 등) 및 이황화탄소이다.

상기 반응은 염기성 화합물의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 상기 염기성 화합물의 예로서, 트리알킬아민(예, 트리에틸아민, 트리부틸아민 등), 다른 유기 염기(예, 피리딘, 피콜린, 1,5-디아자비사이클로 -[4,3,0]노넨-5,1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데센-7 등), 모노트리메틸 실일아세트아미드 및 무기염기(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화 알칼리금속, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 탄산수소알칼리금속)를 들 수 있다.

상기 반응에서, 일반식(2)의 아민 화합물에 대한 일반식(3)의 카복실산 화합물의 양은 1 내지 10몰량 및 바람직하게는 1 내지 3몰량이다. 일반식(2)의 아민 화합물에 대한 염기성 화합물의 비는 1 내지 40몰량 및 바람직하게는 5 내지 20몰량이다.

상기 반응은 약 -20 내지 100℃, 바람직하게는 약 -20 내지 약 50℃에서 30분 내지 24시간, 바람직하게는 30분 내지 약 10시간 동안 수행한다.

상기 방법으로 본 발명의 화합물(1-a)를 수득한다.

일반식(2)의 아민 화합물과 일반식(3)의 카복실산 화합물의 상기 반응에 대해, 기 R5가 수소원자인 경우, 일반식(1-a)의 생성화합물의 카복시기를 일반식(2)의 아민 화합물의 카복시기와 축합시킨 화합물을 수득할 수 있다. 상기의 경우, 일반식(1-a)의 화합물은 산 촉매 즉, 무기 또는 유기산(예, 염산, 브롬산, 트리플루오로아세트산 등)의 존재하에 축합 생성 화합물을 가수분해하여 생성시킬 수 있다.

[반응도식 -2]

상기식에서, R¹, R²,R³및 R⁵는 전술한 바와같고, X는 할로겐 원자이다.

상기 반응식에 관해, 일반식(5)의 화합물은 일반식(2)의 아민 화합물을 일반식(4)의 카복실산 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다. 이 반응은 반응도식-1에 따른 일반식(2)의 아민 화합물과 일반식(3)의 카복실산 화합물의 아미드 결합-형성 반응에서와 같은 방법으로 수행할 수 있다.

본 발명의 화합물(1-a)는 적절한 용매 존재하에 또는 용매 부재하에 일반식(5)의 화합물을 일반식(6)의 티오아세트아미드 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.

이 반응에 사용된 불할성 용매의 헝태는 사실상 임의적이며, 상기 언급한 반응도식-1에서 사용된 동일한 용매를 사용할 수 있다.

상기 반응에서, 일반식(5)의 화합물에 대한 일반식(6)의 티오아세트아미드 화합물의 양은 1 내지 10몰량, 바람직하게는 1 내지 5몰량이다. 반응은 -10 내지 100℃, 바람직하게는 -10 내지 50℃에서 수행되며, 일반적으로 1 내지 50시간, 바람직하게는 1 내지 10시간에 완결된다.

[반응도식 -3]

상기식에서 R¹, R²및 R³는 전술한 바와같고, R⁶는 에스테르 잔기이다.

일반식(1-b)의 에스테르 화합물은 일반식(1)의 화합물을 통상의 에스테르화 반응에 적용시켜 수득될 수있다.

실시예에 의해, 상기-언급된 에스테르화 반응은 통상의 에스테르화 촉매 중 하나인 촉매 존재하에 수행된다. 이러한 촉매의 예는 무기산(예를들어, 염화수소기체, 농축 황산, 인산, 다인산, 삼플루오르화 붕소, 퍼클로르산 등), 유기산(예, 트리플루오로아세트산, 트리클로로메탄술폰산, 나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 에탄술폰산 둥), 산 무수물(예, 트리클로로에탄술폰산 무수물, 트리플루오로메탄술폰산무수물 등), 티오닐 클로라이드, 디메틸아세탈 등이다. 양이온 교환수지(산 형태)를 사용할 수도 있다.

상기언급한 에스테르화 반응은 용매 부재하 또는 적절한 용매 존재하에 수행될 수 있다. 상기에 적합한 용매는 일반적으로 에스테르화 반응에 사용되는 어떠한 용매일 수 있으며, 이의 예로는 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등:, 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 등), 및 에스테르(예, 디에틸 에테르), 테트라하이드로푸란, 디옥산 등이다.

일반식(1)의 화합물에 대한 산의 양은 1 내지 100몰 및 바람직하게는 10 내지 30몰량이다. 반응온도는 -20℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 150℃이다.

본 발명의 화합물(1-b)는 다음 방법에 의해 생성될 수도 있다:

(1) 염 제거 축합

이 방법은 일반식(1)의 화합물의 알칼리(예, 나트륨, 칼륨)염을 R6에 상응하는 할라이드 화합물과 반응시키는 것이며, 이 반응은 반응을 방해하지 않는 용매, 예를들어 에테르(예, 디메틸에테르, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등), 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등) 및 비양성자성 극성용매(예, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭사이드(DMSO), 헥사메틸 포스포릭트리아미드(HMPA))등 중에서 수행할 수 있다. 일반식(1)의 알칼리 금속염에 대한 할라이드 화합물의 양은 1몰량 이상, 바람직하게는 1 내지 약 3몰량이다. 이 반응은 -10 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 1 내지 12시간 동안 수행한다.

(2) 디아조화

이 방법은 일반식(1)의 화합물과 R⁶에 상응하는 디아조화합물, 예를들어, 디아조메탄, 페닐디아노메탄, 디페닐디아조메탄 등을 불활성 용매 존재하에 반응시키는 것이다. 불활성 용매로서, 할로겐화된 탄화수소(예, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), 에테르(예, 디에틸에테르, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등), 니트로 화합물(예, 니트로메탄, 니트로벤젠 등), 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등), 아세트산 에스테르(예, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등), 지방족 탄화수소(예, 헥산, 헵탄, 옥탄 등), 비양성자성 극성 용매(예, 디메틸포름아미드(DMF), 디에틸술폭시드(DMSO), 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드(HMPA)), 아황화탄소 등을 들 수 있다.

디아조 화합물을 일반식(1)의 화합물 1몰당 1몰 이상, 바람직하게는 약 1 내지 3몰 사용하도록 한다. 이 반응은 -10℃ 내지 실온에서 수행되며 약 10분 내지 약 6시간에 완결된다.

[반응도식 -4]

상기식에서, R²및 R³, R⁵및 X는 전술한 바와 같고, R⁷은 저급 알카노일기, 할로겐-치환된 저급 알카노일기, 1 내지 3의 페닐기를 갖는 저급 알킬기, 페닐-저급알콕시카보닐기 또는 저급 알콕시카보닐기이며, Y는 할로겐원자 또는 하이드록실기이고, 단, R⁷이 1 내지 3의 페닐기를 갖는 저급 알킬기인 경우, Y는 할로겐원자이다.

일반식(1-d)의 화합물은 일반식(1-e)의 화합물을 일반식(7)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.

이 반응은 염기성 화합물 존재하에, 불활성 용매의 존재 또는 부재하예, 일반식(1-c)의 화합물을 일반식(7)의 화합물과 반응시켜 수행한다. 이는 반응도식-1의 언급한 아미드 결합 형성 반응에서와 같은 방법으로 수행할 수 있다. 그러므로, 상기 반응에 대한 반응방식 및 반응조건(예, 염기성 화합물, 용매, 반응온도, 반응시간)은 전술한 반응도식-1에 설명된 바와 같다.

[반응도식-5]

상기식에서, R⁵는 전술한 바와같고, R⁸은 아지도기, 아미노기, 프탈이미도기, 페닐아세트아미도기 또는 일반식

의 기(여기서, R¹및 R²는 전술한 바와같다)이며, R⁹는 할로겐원자, 저급 알칸술포닐옥시기 또는 아릴술포닐 옥시기이며, R¹⁰은 질소 및 황원자로 구성되는 그룹으로부터 선택된 1 내지 4헤테로원자를 함유하는 불포화 헤테로사이클릭 그룹(이때, 이 헤테로사이클릭 그룹은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시카보닐, 카복시, 1 내지 3의 페닐을 갖는 저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 카복시-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 하이드록실, 옥소, 아미노, 카바모일, 시아노, 저급 알킬-치환된 아미노-저급 알킬, 피페리디닐-저급 알킬, 피롤리디닐-저급 알킬, 카바모일-저급 알킬 및 시아노-저급 알킬로 구성되는 군에서 선택된 1내지 3개의 치환체를 임의로 함유할 수 있다), 및 4-저급 알킬-1-피페라지닐-저급 알킬기일 수 있다.

헤테로사이클-함유 티오메틸기를 이의 3-위치에 여러가지 방법으로 이소세펨 골격에 도입시키므로 본 발명의 3-헤테로사이클-티오메틸-치환 화합물을 수득할 수 있다. 상기 반응도식-5는 이 목적에 부합되는 한가지 예이다.

즉, 적절한 불활성 용매 중, 염기성 화합물의 존재하에 일반식(8)의 화합물과 일반식(9)의 티올 화합물의 반응으로, 부분적으로 본 발명의 화합물인 일반식(10)의 헤테로사이클-함유 티오메틸 화합물을 수득한다.

일반식(8)의 화합물중 R⁹에 있어서, 할로겐 원자는 염소, 브롬, 요오드 또는 불소를 의미하며, 저급 알칸술포닐 옥시기는 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 프로판술포닐옥시 등이며, 아릴술포닐옥시기는 벤젠술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시, p-클로로벤젠술포닐옥시, p-니트로벤젠술포닐옥시 등이다.

상기 반응에 사용된 염기성 화합물은 예를들어, 유기 염기성 화합물 즉 3급 아민(예, 트리에틸아민, 피리딘 등) 및 무기 염기성 화합물(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등)이다.

불활성 용매로서, 전술한 반응도식-1의 반응에 사용될 수 있는 용매를 사용할 수 있다.

일반식(8)의 화합물에 대한 일반식(9)의 화합물의 양은 1몰량 이상, 바람직하게는 1 내지 2몰량이다. 일반식(9)의 화합물에 대한 염기성 화합물의 양은 1몰량 이상, 바람직하게는 1 내지 2몰량이다. 반응온도는 -10 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 50℃이다.

상기 반응으로 일반식(10)의 헤테로사이클-함유 티오메틸 화합물을 수득한다.

본 발명의 화합물에 있어서, R¹,R²,R³및 -COOR⁵중 적어도 하나가 보호기를 갖는 아미노기, 또는 카복시-보호기 이거나 카복시 보호기인 에스테르기를 갖는 에스테르기인 경우, 화합물은 하기의 탈보호 반응에 의해,1 또는 2이상의 보호기가 제거된 본 발명 화합물을 수득한다.

[반응도식-6]

상기식에서 R^1a, R^2a, R^3a및 R5a는 각각 전술한 R¹, R², R³및 R⁵와 같은 의미로서, 단, R^1a, R^2a, R^3a및 R^5a중적어도 하나는 보호된 아미노기 또는 에스테르 잔기이거나 에스테르화된 카복시기를 가지며, R^1b, R^2b, R^3b및 R^5b는 각각 전술한 R¹, R², R³및 R⁵와 같은 의미로서, 단 R^1b, R^2b, R^3b및 R^5b중 적어도 하나는 아미노기 또는 카복시기이거나 수소원자를 갖는다.

상기 반응은 용매와 부재하 또는 불활성 용매 존재하에 일반식(1-e)의 화합물을 산성 화합물 또는 염기성 화합물과 반응시키거나, 일반식(1-e)의 화합물을 촉매 환원시켜 수행한다.

상기 반응에서 사용된 불활성 용매의 예로서, 할로겐화 탄화수소(예, 디클로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), 에테르(예, 디메틸에테르, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아니솔 등), 니트로 화합물(예, 니트로메탄, 니트로밴젠 등), 알코올(에, 메탄올, 에탄올 등), 아세트산 에스테르(예, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 등), 지방족 탄화수소(예, 헥산, 헵탄, 옥탄 등), 방향족 탄화수소(예,벤젠, 톨루엔, 크실렌 등) ; 아민(예, 피리딘, 피페리딘 등), 비양성자성 극성 용매(예, 디메틸포름아미드(DMF), 헥사메틸포스포릭 트리아미드(HMPA), 디에틸술폭시드(DMSO) 등), 이황화탄소, 물 ; 및 물과 상기 언급된 유기 용매의 혼합물을 들 수 있다.

산 화합물의 예로서, 루이스산(예, 무수 염화 알루미늄, 염화 제2주석, 사염화티탄, 삼염화붕소, 삼불화붕소-에틸 에테르 착물, 염화아연 등), 무기산(예, 염산, 질산, 황산 등), 유기산(예, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 에탄술폰산, 아세트산 등), 및 산형 이온교환수지를 들 수 있다. 상기 언급한 염기성 화합물은 예를들어, 유기염기, 즉, 트리알킬아민(예를들어, 트리에틸아민, 트리부틸아민 등), 피리딘, 피콜린, 1,5-디아자비사이클로 [4,3,0]노넨 -5,1,4-디아자비사이클로 [2,2,2]옥탄, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데센-7 등, 및 무기염기, 즉, 수산화알칼리금속(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 탄산 알카리 금속(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 및 탄산수소 알칼리 금속(예:탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등)이다.

상기 반응이 촉매 환원 방법에 의해 수행되는 경우, 촉매는 예를들어, 백금 촉매(예, 산화백금, 백금분말, 백금선, 백금판, 백금 스폰지, 클로이드성 백금 등), 팔라듐 촉매(예, 팔라듐 분말, 염화팔라듐, 산화팔라듐, 탄소상 팔라듐, 황산바륨상 팔라듐, 탄산바륨상 팔라듐, 팔라듐 스폰지 등), 니켈 촉매(예, 환원된 니켈, 산화니켈, 라니니켈 등), 코발트 촉매(예, 환원된 코발트, 라니코발트 등), 철 촉매(예, 환원된 철, 라니철 등) 또는 구리 촉매(예, 환원된 구리, 라니구리 등)이다.

상기 반응에 산 화합물 또는 염기성 화합물을 사용하는 경우, 일반식(1-e)의 화합물에 대한 상기 산 또는 염기 화합물의 양은 1 내지 100몰량, 바람직하게는 1 내지 20몰량이다. 반응은 -20 내지 80℃, 바람직하게는 -10 내지 50℃에서 수행되며, 30분 내지 48시간, 바람직하게는 약 1 내지 24시간 동안 완결된다.

촉매 환원 방법이 사용되는 경우, 일반식(1-e)의 화합물에 대한 촉매의 양은 0.1 내지 10몰량 및, 바람직하게는 0.1 내지 1몰량이다. 이 반응은 0 내지 200℃ 및 바람직하게는 0 내지 100℃에서 수행되며, 약 30분 내지 48시간; 바람직하게는 약 30분 내지 6시간 동안 완결된다. 상기 반응도식-6의 반응은 하기의 반응도식 6a 내지 6d의 방법으로 더욱 자세히 설명한다.

[반응도식-6a]

상기식에서, R¹, R², R³및 R⁶는 전술한 바와같다.

일반식(1)의 키복실산 유도체는 일반식(1-b)의 화합물의 이소세펨환의 4위치의 에스테르 유도체를 탈에스테르화하여 생성시킬 수 있다.

탈 에스테르화 반응은 용매 부재하 또는 적절한 용매하에서 가수분해 촉매 존재하에 수행된다. 이 반응에 사용되는 불활성 용매 및 가수분해 촉매는 반응도식-6에 설명한 불활성 용매와 산 및 염기성 화합물일 수 있다.

이 탈에스테르화 반응은 에스테르 잔기 R⁶이 용이하게 제거될 수 있는 경우(예를들어 벤질기에 의해)촉매 환원 반응에 의해 수행할 수 있다. 이 촉매 화원 반응에 사용되는 촉매는, 예를들어, 반응도식-6에 설명된 촉매이다.

상기 반응에 산 또는 염기를 사용하는 경우, 일반식(1-b)의 화합물에 대한 산 또는 염기의 양은 1 내지 100몰량, 바람직하게는 1 내지 20몰량이다. 이 반응은 -20 내지 80℃, 바람직하게는 -10 내지 50℃에서 수행하며, 30분 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 24시간에 완결된다.

촉매 환원 반응을 사용하는 경우, 일반식(1-b)의 화합물에 대한 촉매적 환원 촉매의 양은 0.1 내지 10몰량, 바람직하게는 0.1 내지 1몰량이다. 이 반응은 0 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 100℃에서 수행하며, 30분 내지 48시간, 바람직하게는 30분 내지 약 6시간에 완결된다.

[반응도식 -6b]

상기식에서, R²,R³,R⁵및 R⁷은 전술한 바와같다.

티아졸일기의 2-위치에 있는 치환체가 아미노기인 본 발명의 화합물(1-c)은 티아졸일기의 2-위치에 있는 치환체가 치환된 아미노기인 본 발명의 화합물(1-d)를 전술한 반응도식-6a 탈 에스테르화 반응과 거의 유사한 반응으로 수득될 수 있다. 즉, 예를들어, 산 화합물 또는 염기성 화합물이 출발 화합물에 작용하도록 할 수 있거나, 출발 화합물은 용매 부재하 또는 적절한 용매의 존재하에 촉매 환원 반응에 적용한다.

상기 반응에 사용될 수 있는 용매의 종류는 실제로 임의적이며, 반응도식-6에 예시된 용매를 상기 반응목적을 위해 사용할 수 있다.

상기에 언급한 산 화합물은 반응도식-6에 예시한 산화합물 중에서 선택될 수 있으나 바람직하게는 무기산(예, 염산, 브롬산, 황산, 질산 등), 유기산(예, 트리플루오로아세트산, 아제트산, 포름산 등), 또는 산형의 이욘교환수지이다. 이들 산화합물 중, 액체는 반응 용매로서도 사용할 수 있다.

염기성 화합물의 예로는 유기염기, 즉, 트리알킬아민(예, 트리에틸아민, 트리부틸아민 등), 피리딘, 피콜린, 1,5-디아자비사이클로[4,3,0]노넨-5, 1,4-디아자비사이클로 [2,2,2]옥탄, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데센-7, 등), 무기염기 즉, 수산화알칼리 금속(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 탄산알칼리 금속(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 및 탄산수소알칼리 금속(예, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등) 및 우레아화합물(예, 티오우레아 및 우레아)를 들 수 있다.

반응 시스템에 물을 가하는 경우, 산 또는 염기 화합물에 대한 물의 양은 10 내지 80v/v% 범위가 바람직하며, 반응 완결시 더 많은 양 10 내지 20부피의 물을 가하는 것이 바람직하다.

본 발명의 화합물(1-d)에 대한 산 또는 염기 화합물의 양은 1 내지 100몰량, 바람직하게는 2 내지 10몰량이다. 반응온도는 -20 내지 80℃, 바람직하게는 -10 내지 50℃이다. 반응시간은 1 내지 24시간이다.

반응도식-6b의 반응을 촉매적 환원 방법에 의해 수행하는 경우, 조건(예, 촉매적 환원 촉매의 형태 및 양, 용매, 반응온도 및 시간)이 반응도식-6a에 전술한 촉매적 환원 반응에서와 같다.

상기 방법으로 본 발명의 화합물 중 하나인 일반식(1-c)의 아민 화합물을 수득한다.

[반응도식-6c]

상기식에서, R¹, R³, R⁵및 A는 전술한 바와 동일하며, R^4a는 저급 알콕시카보닐기이다.

상기 반응은 일반식(1-g)의 에스테르 화합물을 일반식(1-h) 또는 일반식(1-i)의 화합물로 탈에스테르화시키는 것이다. 일반식(1-g)의 화합물로부터 일반식(1-i)의 화합물을 생성시키는 반응은 반응도식-6a반응의 탈에스테르화 조건하에 수행될 수 있다.

반응도식-6a 반응의 탈에스테르화 조건은 일반식(1-g)의 화합물로부터 일반식(1-h)의 화합물을 생성시키는 반응에도 적용할 수 있다. 그러나 이러한 경우, 에스테르 잔기 R5는 탈 에스테르화 반응의 조건에 따라 선택되어야 한다. 즉, 예를들어, 탈에스테르화 반응이 알칼리 가수분해에 의해 수행되는 경우, 알칼리가수분해로 탈에스테르화되지 않는 기, 예를들어 t-부틸기를 R⁵로서 선택한다.

[반응도식-6d]

상기식에서, R²및 R³는 전술한 바와같고, R^7a은 페닐-저급 알콕시카보닐기이다.

이 반응에서, 일반식(1-j)의 화합물의 4-위치를 탈에스테르화시키고 이의 보호된 아미노기로부터 패닐-저급 알콕시카보닐기 R^7a를 제거하여, 일반식(1)의 화합물을 수득한다. 이 반응은 반응도식-6a 또는 6b의 반응과 거의 동일한 조건하에 수행될 수 있으나, 바람직하게는 가수분해 촉매로서 산을 사용한다. 더욱 바람직하게는, 염화 알루미늄, 염화아연, 염화철, 염화주석 및 삼불화붕소 등의 루이스산을 사용할 수있다.

상기 언급한 반응도식 1 내지 6에 있어서, 일반식(2) 및 일반식(8)의 출발 화합물은 신규의 화합물이며 다음의 반응과정에 의해 생성될 수 있다.

[반응도식 -7]

상기식에서, R³및 R⁵는 전술한 바와같고, R¹¹은 아지도기, 페닐아세트아미도기 또는 프탈아미도기이다.

반응도식-7에 따라, 일반식(11)의 화합물을 치환체 R11의 종류에 따라 환원, 가수분해 또는 가히드라진 분해하여 신규의 일반식(2)의 화합물을 수득한다.

상기 반응도식-7에 있어서, R¹¹이 아지도기인 경우, 용매 부재하 또는 적절한 불활성 용매 존재하에 환원제를 일반식(11)의 화합물에 작용시켜 일반식(2)의 아민 화합물을 생성시킨다.

이 반응에 사용된 용매는 예를들어, 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 에테르(예, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등), 및 아민(예, 트리에틸아민, 피리딘 등)이다.

환원제의 예는 황화수소이다. 황화수소를 사용하는 경우, 트리에틸아민, 피리딘 등의 아민을 가하는 것이 바람직하다.

일반식(11)의 화합물에 대한 환원제의 양은 1 내지 100몰량, 바람직하게는 3 내지 50몰량이다. 이 반응은 일반적으로 -30 내지 50℃ 및 바람직하게는 -10 내지 10℃에서 수행되며, 약 30분 내지 10시간 동안 완결된다.

R11이 페닐아세트아미도기인 경우, 용매부재하 또는 불활성용매 존재하에 일반식(11)의 화합물을 가수분해하여 일반식(2)의 아민 화합물을 생성시킬 수 있다.

이 반응은 반응도식-6b의 반응과 동일한 방법으로 수행될 수 있다. 즉, 이 반응에 대한 반응과정 및 조건(예, 가수분해, 촉매, 용매, 반응온도, 반응시간) 등이 반응도식-6b에 설명된 것과 동일하다.

R¹¹이 프탈이미도기인 경우, 일반식(11)의 화합물을 용매 부재하 또는 불활성 용매의 존재하에 히드라진 또는 히드라진 유도체와 반응시킴으로서 가히드라진 분해하여 일반식(2)의 아민 화합물을 생성시킬 수 있다.

본 반응에 사용되는 불활성 용매에는 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등) 및 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등)이 있다. 히드라진 유도체는 예를들어, 저급 알킬-치환하게 에스테르화시켜 R⁵가 에스테르 잔기인 화합물을 수득할 수 있다.

된 히드라진(예, 메틸히드라진, 에틸히드라진등), 및 아릴-치환된 히드라진(예, 페닐히드라진 등)이다.

일반식(11)의 화합물에 대한 히드라진 또는 히드라진 유도체의 양은 1몰량 이상, 바람직하게는 1 내지 2몰량이다. 이 반응은 일반적으로 0 내지 100℃에서, 바람직하게는 0 내지 80℃에서 수행되며 약 1 내지 약40시간내에 완결된다.

상기 반응으로 수득된 일반식(2)의 화합물에 있어서, R⁵가 에스테르 잔기인 경우, 이 화합물은 반응도식-6a의 탈에스테르화 반응과 거의 동일하게 탈에스테르화시켜 R5가 수소원자인 화합물을 수득할 수 있다. R⁵가 수소원자인 경우, 일반식(2)의 화합물은 전술한 반응도식-3의 에스테르화 반응에서와 거의 동일

상기식에서, R⁶, R¹¹및 X는 전술한 바와 같고, R¹²는 할로겐원자 또는 저급 알카노일기이다.

이 반응은 일반식(12)의 알코올성 히드록시기 또는 저급 알카노일옥시기를 할로겐원자로 치환시키는 할로겐화 반응으로서, 통상 적용되는 여러가지 할로겐화 조건하에 수행될 수 있다.

설명하자면, R¹²가 수소원자인 경우, 일반식(12)의 화합물은 용매 존재 또는 부재하에 티오닐 할라이드(예, 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 티오닐 요오다이드 등)과 반응시켜 일반식(8-a)의 화합물을 수득할 수 있다. 용매로서, 반응을 방해하지 않는 어떠한 용매도 사용할 수 있다. 예를들어, 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등:, 에테르(예, 디메틸에테르, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트로 화합물(예, 니트로메탄, 니트로벤젠 등), 아세트산 에스테르(예, 에틸에스테르, 메틸 에스테르 등), 지방족 탄화수소(예, 헥산, 헵탄, 옥탄 등)), 비양성자성 극성 용매 (예, 디에틸-포름아미드(DMF), 디메틸 술폭사이드(DMSO), 헥사메틸포스포릭트리아미드(HMPA) 등), 및 이황화탄소를 들 수 있다. 일반식(12)의 화합물에 대한 티오닐 할라이드의 양은 1몰량 이상, 바람직하게는 1 내지 2몰량 이다. 이 반응은 -10℃ 내지 실온에서, 바람직하게는 빙냉하게 수행되며 약 5분 내지 1시간 이내에 완결된다.

상기 반응을 수행함에 있어, 피리딘, 디메틸아닐린, 트리에티아민 등의 염기성 화합물을 반응 시스템에 산수용체로서 가함이 바람직하다.

R¹²가 저급 알카일기인 경우, 일반식(12)의 화합물을 용매 부재하 또는 불활성 용매 존재하에 트리(저급알킬)실일 할라이드와 반응시켜 일반식(8-a)의 화합물을 수득할 수 있다.

이 반응에 사용되는 불활성 용매는 전술한 바와같다. 트리(저급 알킬)실일 할라이드는 예를들어, 트리메틸실일 클로라이드 및 트리에틸실일 클로라이드를 포함한다.

일반식(12)의 화합물에 대한 트리(저급 알킬)실일 할라이드의 양은 1몰량 이상, 바람직하게는 1 내지 2몰량이다. 이 반응은 -20 내지 50℃에서, 바람직하게는 실온에서 수행하며, 약 30분 내지 5시간 이내에 완결된다.

일반식(1)의 화합물 중, 광학 활성 화합물은 반응도식 1 내지 6에 따른 광학 활성 출발 물질로부터 생성될 수 있으며, 생성 화합물은 출발 화합물의 입체 배열에 상응하는 입체 배열을 갖는다.

다음은 광학활성 출발화합물의 제조방법의 예이다. 다음의 반응도식으로 설명되는 입체배열은 단지 예에 불과하며, 예를들어 시스-또는 트랜스-이성체가 사용되는 경우, 이에 상응하는 배열을 갖는 생성 화합물이 수득될 수 있다.

[반응도식-9]

상기식에서, R¹⁰은 전술한 바와같다.

상기 반응도식에 있어서, 일반식(10-a)의 화합물로부터 일반식(10-b)의 화합물을 생성시키는 반응은 화합물(10-a)를 페닐아세트산 또는 이의 카복시기에서의 반응성 유도체와 반응시켜 수행한다. 이 반응은 전술한 반응도식-1의 반응과 거의 동일하게 수행할 수 있다. 그러므로, 이 반응에 대한 아실화 조건(예를들어, 반응성 유도체, 용매, 반응온도, 반응시간 등)이 반응도식-1에서 설명한 것과 같다.

일반식(10-b)의 화합물로부터 일반식(10-c)의 화합물을 생성시키는 반응은 일반식(10-b)의 화합물의 7-위치에 있는 페닐아세트아미도기를 효소에 의해 선택적으로 가수분해하여 일반식(10-c)의 화합물을 수득하는 것이다.

이 반응은 효소 존재하에 물 또는 수성 용애 중에서 수행된다. 이 반응에 사용된 효소는 아미도기를 선택적으로 가수분해하는 어뗘한 효소의 수도 있으며 예를들어, 페니실린 아미다제 등이다.

일반식(10-b)의 화합물에 대한 효소의 양은 일반적으로 약 0.5 내지 2g당량이다. 반응 시스템이 반응과정의 부산물산에 의해 산성화되므로 반응 시스템에 염기성 화합물을 가하여 시스템의 pH를 효소에 대해 최적상태로 유지시킨다. 염기성 화합물은, 예를들어, 수성 암모니아, 수사화알칼리 금속(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 탄산 알칼리 금속 또는 탄산수소 알칼리 금속(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨등)이다. 이 반응은 사용되는 효소에 대한 최적 온도에서 수행하는 것이 바람직하며, 1 내지 10시간 바람직하게는 약 1내지 약 5시간내에 완결된다.

[반응도식-10]

상기식에서, R⁶,R¹¹및 X는 전술한 바와 같으며, R¹³및 R¹⁴는 각각 할로겐으로 임의 치환될 수 있는 저급알킬기이거나, 저급 알킬, 할로겐 및/또는 니트로로 임의 치환될 수 있는 아릴기이고, R¹⁵는 저급 알카노일기이며, M은 알칼리금속이다.

상기 반응도식에서, 일반식(13)의 화합물로부터 일반식(15)의 화합물을 생성시키는 반응은 일반식(13)의 화합물을 불활성 용매 존재하 또는 옹매 부재하에 일반식(14)의 술폰산 또는 이의 술포기에서의 반응성 유도체와 반응시킴으로써 수행된다.

불활성 용매는 예를들어, 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소등), 에테르(예, 디메틸에테르, 디에텔에테르 등), 및 지방족 탄화수소(예, 헥산, 헵탄, 옥탄 등)이다.

일반식(14)로 나타낸 술폰산은 예를들어, 저급 알칸술폰산(예, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산등), 할로겐-치환된 저급 알킬술폰산(예, 트리플루오로에탄 술폰신, 2-트리플루오로에탄술폰산 등), 및 저급 알킬, 할로겐 및/또는 니트로로 임의 치환된 아릴술폰산(예, 벤젠술폰산, 토루엔술폰산, p-클로로벤젠술폰산, p-니트로벤젠술폰산 등) 이다. 술폰산의 술포기에서의 반응성 유도체는, 예를들어, 술폰산 할라이드(예, 술포닐 클로라이드, 술포닐 브로마이드 등), 및 술폰산 무수물이다.

일반식(13)의 화합물에 대한 술폰산 또는 이의 술포기에서의 반응성 유도체의 양은 1몰량 이상, 바람직하게는 1 내지 1.5몰량이다. 이 반응은 -50 내지 빙냉 조건하에서 수행되며 약 1 내지 50분 이내에 완결된다. 이 반응은 피리딘, 트리에틸아인 등의 산 수용체 존재하에 수행될 수 있으나 상기 반응이 완결되는 때에 산 수용체를 가하고 약 30분 내지 3시간, 바람직하게는 약 1시간동안 더 반응시킨다. 술폰산의 반응성유도체에 대한 산 수용체의 양은 1몰량 이상, 바람직하게는 1 내지 약 0.5몰량이다.

일반식(15)의 화합물을 일반식(16)의 화합물로 전환시키는 반응(b)은 일반식(15)의 화합물을 불활성 용매 존재 또는 용매 부재하에 트리에틸아민, 피리딘 또는 피페리딘 등의 염기성 화합물과 반응시켜 수행한다. 불활성 용매는 상기 반응단계(a)에서 사용된 용매일 수 있다. 일반식(15)의 화합물에 대한 염기성 화합물의 양은 1몰량 이상, 바람직하게는 1 내지 약 1.5몰량이다. 이 반응은 빙냉 내지 실온조건에서 수행되며, 약 10분 내지 약 2시간, 바람직하게는 약 1시간 이내에 완결된다.

일반식(16)의 화합물을 일반식(18)의 화합물로 전환시키는 반응(c)는 일반식(16)의 화합물에 일반식(17)의 할로겐 분자를 가하여 수행한다. 일반식(l6)의 화합물에 대한 할로겐 분자의 양은 1몰량 이상, 바람직하게는 1 내지 1.2몰량이다. 할로겐 분자는 바람직하게는 요오드 분자이다. 이 반응은 빙냉하 내지 실온 조건하에 유도되며 약 1 내지 5시간, 바람직하게는 약 3시간 이내에 완결된다.

일반식(18)의 화합물로부터 일반식(12-a)의 화합물을 생성시키는 반응(d)은 일반식(18)의 화합물을 반응 단계(a)에서 예시한 유기 용매와 물의 혼합물중에서 일반식(19)의 저급 알카노산 알칼리금속염(예, 니트롬 포메이트, 칼륨 포메이트, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 나트륨 프로피오네이트 등)과 반응시켜 수행한다.

혼합 용매중 물의 양은 유기 용매를 기준으로 약 0.1 내지 약 1% 이다. 일반식(18)의 화합물에 대한 일반식(19)의 저급 알카노산 알칼리금속염의 양은 1 내지 6몰량, 바람직하게는 4 내지 5몰량이다. 이 반응은 실온에서 수행되며, 약 6시간 내지 24시간 이내에 완결된다.

일반식(12-a)의 화합물로부터 일반식(12-b)의 화합물을 생성시키는 반응(e)는 일반식(12-a)의 화합물을 염산, 질산, 황산 등의 무기산과 반응시킴으로써 수행된다. 반응에 사용되는 불활성 용매는 예를들어, 물, 케톤(예, 아세톤, 디에틸 케톤, 아세토페논 등), 에테르(예, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등), 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 아민(예, 트리에틸아민, 피리딘, 피페리딘 등), 지방족 탄화수소(예, 헥산, 헵탄 등), 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 비양자성 극성 용매(예, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 술폭시드(DMSO), 헥사메틸포스포릭트리아미드(HMPA) 등) 및 이황화탄소이다. 일반식(12-a)의 화합물에 대한 무기산의 양은 약 3몰량이다. 이 반응은 실온에서 수행되며 약 1 내지 약 10시간내에 완결된다.

일반식(12-b)의 화합물로부터 일반식(8-b)의 화합물은 생성시키는 반응(f)은 일반식(12-b)의 화합물을 피리딘, 트리에틸아민 등의 염기성 화합물의 존재하에 일반식(14)의 술폰산 또는 이의 술포기에서의 반응성 유도체와 반응시켜 수행한다. 이 반응은 반응단계(a)에서와 동일하게 유도될 수 있다.

아제티디논 환의 3- 및 4-위치가 (R,R), (R,S) 및 (S,R)인 일반식(13)의 화합물을 사용하여 상응하는 입체 배열을 갖는 일반식(8-b)의 화합물이 수득된다.

[반응도식-11]

상기식에서, R⁵,R¹⁴및 X는 전술한 바와같고, R¹⁶은 수소원자 또는 페닐기이다.

상기 반응도식에서, 일반식(20)의 화합물로부터 일반식(22)의 화합물을 생성시키는 반응(a)는 염기성 화합물의 존재 또는 부재하에 일반식(20)의 화합물을 일반식(21)의 화합물과 방응시켜 수행한다. 사용되는 염기성 화합물은 무기 염기, 즉, 수산화 알칼리금속(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 탄산알칼리금속 또는 탄산수소 알칼리금속(예, 탄산나트륨, 탄산카칼륨, 탄산수소나트륨 등), 유기염기(예, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디에틸아닐린 등)이다. 반응은 보통 유기 용매중에서 수행된다. 사용되는 용매의 예는 방향족탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔 등), 에테르(예, 디에틸 에테르, 데트라하이드로푸란 등) 및 할로겐화 탄화수소(예, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름 등) 이다. 할로겐화된 탄화수소가 바람직하다. 일반식(20)의 화합물에 대한 일반식(21)의 화합물의 양은 1몰량 이상, 바람직하게는 1 내지 약 1.5몰량이다. 이 반응은 -70 내지 0℃, 바람직하게는 -40 내지 -20℃에서 수행되며, 약 1 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 5시간 이내에 완결된다.

일반식(22)의 화합물에서 일반식(23)의 화합물을 생성시키는반응(b)는 불활성 용매의 존재하에 일반식(22)의 화합물상의 오존을 작용시킴으로씨 일반식(22)의 화합물을 산화시킨다. 불활성 용매의 예는 할로겐화 탄화수소(예, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 클로로포름 등) 및 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등)이다. 일반식(22)의 화합물에 대한 오존의 양은 1몰량 이상, 일반적으로 과량이다. 상기 반응은 -100 내지 0℃, 바람직하게는 -50 내지 -30℃에서 유발된다. 반응시간을 오존의 공급률, 반응온도 등에 따라 변화되며, 과량의 오존이 반응 시스템에서 검출될때까지(예를들어, 청색의 오존이 검출될때) 반응을 계속시킨다. 반응후, 질소 가스 등의 불활성 가스를 임의로 도입시켜 과량의 오존을 제거하고 바람직하게는 환원제로 후처리한다. 환원제의 예는 디메틸 술파이드, 수소화 붕소 나트륨, 나트륨 술파이트 등이다. 후처리는 일반적으로 실온까지 냉각시켜 수행한다.

일반식(23)의 화합물로부터 일반식(24)의 화합물을 생성시키는 반응(C)는 일반식(23)의 화합물의 알데히드기를 히드록시기로 환원시키는 반응이며, 알데히드기를 히드록시기로 환원시키는 어떠한 공지의 방법도 사용할 수 있다. 예를들면, 상기 반응은 일반식(23)의 화합물을 용매 존재하에 환원제로 반응시켜 수행한다. 이 반응에 사용된 용매의 예는 에테르(예, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등) 및 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등)이다. 환원제의 예는 수소화붕소화합물(예, 수소화붕소 나트륨, 수소화 붕소 리튬, 수소화시아노 나트륨, 수소화 붕소 테트라메틸 암모늄, 디보란 등) 및 수소화 알루미늄 화합물(예, 수소하리튬 알루미늄, 수소화 나트륨 알루미늄, 수소화 알루미늄, 수소화 리튬 트리메톡시알루미늄, 수소화리튬트리-3급-부톡시 알루미늄 등)이다. 이 반응은 -60℃ 내지 실온, 바람직하게는 -30 내지 -10℃에서 수행하며, 약 1 내지 10시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 5시간 이내에 완결된다.

일반식(24)의 화합물로부터 일반식(25)의 화합물을 생성시키는 반응(d)는 일반식(24)의 화합물을 용매존재하에 일반식(14)의 술폰산 또는 이의 술포기에서의 반응성 유도체와 반응시켜 수행한다. 사용되는 용매의 예는 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔 등), 에테르(예, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 등), 할로겐화 탄화수소(예, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로포름 등), 비양성자성 극성 용매(예, 디에틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포락트리 아미드 등) 및 아세트니트릴이다. 전술한 일반식(14)의 술폰산 및 이의 술포기에서의 반응성 유도체는 예를들어, 반응도식-10단계(a)에서 언급한 술폰산 화합물 및 반응성 유도체이다.

일반식(24)의 화합물에 대한 술폰산 또는 이의 반응성 유도체의 양은 1몰량 이상, 바람직하게는 1 내지 약1.5몰량이다.

이 반응은 바람직하게 염기의 존재하에 수행한다. 염기는 전술한 반응단계(a)에서 언급한 유기 또는 무기 염기성 화합물을 예로 들수 있으며, 유기 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 이 반응은 일반식으로 -10내지 10℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 유도되며, 1 내지 약 20시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 10시간내에 완결된다.

일반식(25)의 화합물로부터 일반식(26)의 화합물을 생성시키는 반응(e)는 일반식(25)의 화합물을 용매 존재 또는 부재하에 산 화합물과 반응시켜 수행한다. 사용되는 산의 예는 무기산(예, 염산, 황산, 질산 등), 유기산(예, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등), 루이스산(예, 염화 알루미늄, 사염화 티탄, 사염화 주석, 염화 아연 등) 및 페놀, 크레졸 등의 페놀성 하이드록시기를 함유하는 화합물이다. 일반식(25)의 화합물에 대한 산 화합물의 양은 일반적으로 화학양론적으로 과량이다. 사용되는 용매는 예를들어, 유기산(예, 아세트산 등), 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등), 비양성자성 극성 용매(예, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드등)및 아세트니트릴이다.

상기의 산화합물이 액체인 경우, 이를 반응 용매로서도 사용할 수 있다. 이 반응은 약 -20 내지 약 80℃에서, 바람직하게는 약 0℃ 내지 실온에서 유발되며, 약 1 내지 10시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 5시간이내에 완결된다.

일반식(26)의 화합물로부터 일반식(27)의 화합물을 생성시키는 반응(f)는 일반식(26)의 화합물을 용매 존재 또는 부재하에 염기성 화합물과 반응시킴으로 수득된다. 이 반응에 사용되는 용매의 예는 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔 등), 에테르(예, 에틸에테르, 테트라히이드로푸란 등), 할로겐화 탄화수소(예, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등), 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등), 케톤(예, 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 비양성자성 극성 용매(예, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸렌포스포릭트리아미드 등), 및 아세트니트릴이다. 사용되는 염기성 화합물의 예는 무기염기, 즉, 수산화알칼리금속(예, 수산화나트륨, 수산화 칼륨 등), 탄산알칼리금속 또는 탄산수소 알칼리금속(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등), 및 유기 염기(예, 트리에틸아인, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, DνB 등)이다. 특히 유기 염기가 바람직하다. 일반식(26)의 화합물에 대한 염기성 화합물의 양은 1몰량 이상, 일반적으로 약간 과량이다. 이 반응은 0 내지 100V, 바람직하게는 약 20 내지 약 80℃에서 유도되며, 약 1 내지 약 20시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 10시간 내에 완결된다.

일반식(27)의 화합물로부터 일반식(28)의 화합물을 생성시키는 반응(g)는 일반식(27)의 화합물을 환원시켜 수행한다. 이 환원 반응은 비르히 환원(Birch's redνction) 등의 용융금속을 사용하는 환원법인 촉매적 환원 방법에 의해 유발된다.

촉매적 환원 방법은 반응도식-6a에 따른 촉매적 환원 반응과 거의 동일하게 수행할 수 있다. 그러므로, 이 반응의 조건(예를들어, 촉매, 용매 반응온도, 반응시간 등)은 전술한 반응도식-6a에 예시한 것과 같다.

용융 금속을 사용하는 환원 반응은 예를들어, 액체 암모니아, 메틸아민, 에틸아민 등 중의 알칼리금속(예, 나트륨 또는 칼륨)용액중에서 수행할 수 있다. 일반식(27)의 화합물에 대한 알칼리금속의 양은 1몰 내지 약 10몰량, 바람직하게는 약 1 내지 약 5몰량이다. 이 반응을 유도하는데는 반응 시스템에 소량의 알코올을 가하는 것이 바람직하여, 이 알코올은 t-부탄올이 바람직하다. 반응은 약 -50℃ 내지 실온, 바람직하게는 약 -30℃ 내지 0℃에서 유발된다. 반응시간은 약 1 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 3시간이다.

또한 반응도식-11에 있어서, 반응단계(a) 내지 (g)의 생성물, 즉, 화합물(22), (23), (24), (25), (26), (27) 및 (28)중의 R⁵기는 에스테르 잔기를 의미하며, 각각의 상기 화합물은 반응도식-6a의 탈에스테르화 반응에서의 거의 동일하게 탈에스테르화하여 R5가 수소원자인 상응하는 화합물을 수득한다. 한편, 이 여러화합물을 각각 반응도식-3의 에스테르화 반응과 거의 동일하게 에스테르화하여 R⁵가 에스테르 잔기인 상응하는 화합물을 수득할 수 있다.

[반응도식-12]

상기식에서, R⁶, R¹³및 X는 전술한 바와 동일하고, R^11a는 프탈아미도기 또는 페닐아세트아미도기이다.

상기 반응도식에 있어서, 일반식(29)의 화합물로부터 일반식(31)의 화합물을 생성시키는 반응(a)은 일반식(29)의 화합물을 염기성 화합물의 존재 또는 부재하에 일반식(30)의 화합물과 반응시켜 수행한다. 사용되는 염기성 화합물의 예는 무기 염기 즉, 수산화 알칼리금속(예, 수산화나트륨, 수산화 칼륨 등), 및 탄산 알칼리금속 또는 탄산수소 알칼리금속 (예, 탄산나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 수소나트륨 등), 및 유기 염기(예, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등)이 포함된다. 이 반응은 유기 용매중에서 유동된다. 사용되는 용매의 예는 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 크실헨 등), 에테르(예, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 등), 할로겐화 탄화수소(예, 메틸렌클로라이드, 디클로로에탄, 클로로포름 등)이다. 일반식(29)의 화합물에 대한 일반식(30)의 화합물의 양은 1몰량 이상, 바람직하게는 1 내지 약 2몰량이다. 이 반응은 약 -50℃ 내지 실온, 바람직하게 약 -30℃ 내지 약 0℃에서 1시간 내지 10시간, 바람직하게는 약 30분 내지 약 6시간 동안 수행한다.

일반식(31)의 화합물로부터 일반식(32)의 화합물을 생성시키는 반응(b)는 일반식(31)의 화합물을 히드라진 또는 이의 유도체와 반응시켜 수행한다. 이 반응은 전술한 반응도식-7에 따른 히드라진 분해와 거의 동일하게 수행할 수 있다. 그러므로, 이 반응에 대한 반응조건(예를들어, 반응물, 용매, 반응온도 및 시간등)은 전술한 반응도식-7에 예시한 바와 같다.

일반식(32)의 화합물로부터 일반식(33)의 화합물을 생성시키는 반응(c)는 일반식(32)의 화합물을 페닐아세트산 또는 카복실기에서의 반응성 유도체와 반응시켜 수행한다. 이 반응은 전술한 반응도식-1에서와 거의 동일하게 수행한다.

그러므로 이 반응에 대한 반응 방법(예를들어, 축합제를 사용하는 방법, 혼합산 무수물 방법, 활성 에스테르 방법 등) 및 반응조건(예를들어, 염기성 화합물, 용매, 반응온도, 반응시간 등)은 반응도식-1에 기재된 바와 같다.

일반식(33)의 화합물로부터 일반식(34)의 화합물을 생성시켜는 반응(d)는 일반식(33)의 화합물을 염기성화합물 및 불활성 용매 존재하에 탈에스테르화하여 수행한다.

상기 반응에 사용되는 불활성 용매의 예는 물, 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등)및 에테르(예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등)이다.

염기성 화합물의 예는 수산화 알칼리금속(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 탄산알칼리금속(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 및 알칼리금속 알콕시드(예, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에폭시드, 칼륨 에톡시드 등)이다. 이 반응은 약 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 수행되며 약 1 내지 10시간 내에 완결된다.

일반식(34)의 화합물로부터 일반식(35)의 화합물 및 일반식(36)의 화합물을 수득하는 반응(e)는 일반식(34)의 화합물상에 작용하여 아미노 결합을 절단시킬 수 있는 효소를 사용하여 수행한다. 이 반응은 반응도식-9에 따라 일반식(10-b)의 화합물을 일반식(10-c)의 화합물로 전환시키는 반응에서와 거의 동일하게 수행한다. 그러므로, 이 반응에 대한 반응 조건(예를들어, 효소, 용매, 반응 시스템의 pH, 반응온도, 반응시간 등)은 반응도식-9에 예시된 바와 같다.

이 반응후, 효소적으로 아미도 결합을 절단시킨 화합물과, 아미도 결합이 온전히 남아있는 화합물을 서로 분리하며 각각 일반식(35)의 화합물 및 일반식(36)의 화합물을 수득한다.

일반식(35)의 화합물로부터 일반식(37)의 화합물을 생성시키는 반응 단계(f)는 일반식(35)의 화합물을 에스테르화하여 수행한다. 이 반응은 반응도식-3의 에스테르화 반응과 거의 동일하게 유도된다. 그러므로,이 반응에 대한 반응조건(예를들어, 산 촉매, 용매, 반응온도, 반응시간 등)은 반응도시-3에 기재된 바와 같다.

일반식(37)의 화합물로부터 일반식(38)의 화합물을 생성시키는 반응(g)은 일반식(37)의 화합물을 페닐아세트산 또는 이의 카복시기에서의 반응성 유도체 또는 프탈산 또는 이의 반응성 유도체와 반응시켜 수행한다.

일반식(37)의 화합물과 페닐아세트산 또는 이의 카복시기에서의 반응성 유도체의 반응은 반응도식-1의 전술한 반응과 거의 동일하게 수행한다. 그러므로, 이 반응에 대한 반응 과정(예를들어, 축합제를 사용하는방법, 혼합산 무수물법, 활성 에스테르법 등) 및 반응조건(예를들어, 염기성 화합물, 용매, 반응온도, 반응시간 등)은 반응도식-1에 예시된 바와 같다.

일반식(37)의 화합물과 프탈산 또는 이의 반응성 유도체의 반응은 일반적으로 용매중에서 수행한다. 프탈산의 반응성 유도체는 예를들어, 프탈산 무수물, N-(에스테르화 카복시)프탈아미드(예, N-메톡시카보닐프탈이미드, N-에톡시카보닐프탈이미드, N-페녹시카보닐프탈이미드 등), 및 2-(에스테르화카복시)벤조일 할라이드(예, 2-메톡시카보닐벤조일 클로라이드, 2-에톡시카보닐벤조일 클로라이드, 2-페톡시카보닐벤조일 클로라이드 등)이다.

상기 반응에 프탈산을 사용하는 경우 이 반응은 전술한 반응도식-1의 반응과 거의 동일하게 수행한다.

그러므로, 이 반응에 대한 반응과정(예를들어, 축합제를 사용하는 방법, 혼합산 무수물법, 활성 에스테르법 등) 및 반응조건(예를들어, 용매, 반응온도, 반응시간 등)은 반응도식-1에 기재된 바와 같다.

프탈산 무수물을 사용하는 경우, 이 반응은 불활성 용매중에서 수행된다. 불활성 용매의 예는 할로겐화탄화수소(예, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), 에테르(예, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등), 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 밋 지방족탄화수소(예, 헥산, 헵탄, 옥탄 등)가 있다. 상기 반응에서, 일반식(37)의 화합물에 대한 프탈산 무수물의 양은 1몰량 이상, 바람직하게는 1 내지 2몰량이다. 이 반응은 실온 내지 100℃, 바람직하게는 약 40 내지약 80℃에서 수행한다.

N-(에스테르화카복시)프탈이미드가 사용되는 경우, 이 반응은 염기성 화합물 존재하에 불활성 용매중에서 수행한다.

이 반응에 사용되는 불활성 용매의 예는 물, 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 및 에테르(예, 디메틸에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등)이다.

염기성 화합물의 예는 무기 염기 즉, 수산화 알칼리금속(예, 수산화나트륨, 수산화 칼륨 등) 및 탄산 알칼리금속 또는 탄산수솔 알칼리금속(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등) 및 유기 염기(예, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등)이다.

일반식(37)의 화합물에 대한 N-(에스테르화카복시)-프탈아미드의 양은 1몰량 이상 및 바람직하게는 1내지 2몰량이다. 일반식(37)의 화합물에 대한 염기성 화합물의 양은 1 내지 10몰량이다. 이 반응은 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 수행되며 약 1 내지 약 5시간 이내에 완결된다.

2-(에스테르화 카복시)벤조일 할라이드를 사용하는 경우, 반응은 염기성 화합물 존재하에 불활성 용매중에서 수행한다.

이 반응에 사용되는 불활성 용매의 예는 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), 에테르(예, 디메틸에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 데트라하이드로푸란 등), 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등) 및 지방족 탄화수소(예, 헥산, 헵틴, 옥탄 등)이다. 염기성 화합물의 예는 유기 염기, 즉, 수산화 알칼리금속(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 탄산 알칼리금속 및 탄산수소알칼리금속(예, 탄산나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소나트륨 등) 및 유기염기(예, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디에틸아닐린 등)이다.

일반식(37)의 화합물에 대한 2-(에스테르화카복시)-벤조일 할라이드의 양은 1몰량 이상, 바람직하게는 1 내지 2몰량이다. 이 반응은 0℃ 내지 실온에서 수행되며 약 1 내지 약 5시간 동안 완결된다.

반응(f) 및 (g)의 순서는 역전될 수 있다. 즉, 일반식(35)의 화합물을 상기 반응에 먼저 적용시킬 수 있으며, 그다음 전술한 에스테르화를 수행하여 일반식(38)의 화합물을 수득한다.

일반식(38)의 화합물로부터 일반식(39)의 화합물을 생성시키는 반응(h)는 일반식(38)의 화합물을 오존으로 산화시켜 수행한다. 이 반응은 반응도식-11단계(b)에 따른 반응과 거의 동일하게 수행한다. 그러므로, 상기 반응에 대한 반응조건(예를들어, 용매, 반응온도 등)은 반응도식-11 단계(b)에 예시된 것과 같다.

일반식(39)의 화합물로부터 일반식(40)의 화합물을 생성시키는 반응(i)는 일반식(39)의 화합물을 환원시켜 수행한다. 이 환원 반응은 전술한 반응도식-11단계(c)에서와 거의 동일하게 수행한다. 그러므로, 이 반응에 대한 반응 과정 및 조건(예를들어, 환원제, 용매, 반응온도, 반응시간 등)은 반응도식-11 단계(c)에 예시된 바와 같다.

일반식(40)의 화합물로부터 일반식(41)의 화합물을 생성시키는 반응(j)는 일반식(40)의 화합물을 술폰산화합물 또는 이의 술포기에서와 반응성 유도체와 반응시켜 수행한다.

이 반응은 반응도식-11 단계(d)의 반응에서와 거의 동일하게 수행한다. 그러므로, 상기 반응에 대한 반응과정 및 조건 (예를들어, 용매, 반응시간 등)은 반응도식-11 단계(d)에서 예시한 바와 같다.

일반식(41)의 화합물로부터 일반식(42)의 화합물을 생성시키는 반응(k)는 일반식(41)의 화합물을 산과 반응시켜 수행한다. 이 반응은 반응도식-11단계(e)의 반응과 거의 동일하게 유발된다. 그러므로, 이 반응에 대한 반응 과정 및 조건(예를들어, 산, 용매, 반응온도, 반응시간 등)은 반응도식-11 단계(e)에 기재된 바와 같다.

일반식(36)의 화합물로부터 일반식(43)의 화합물에 대해 생성시키는 반응(ℓ)은 일반식(36)의 화합물에 대해 페닐아세틸기의 제거를 야기시키는 반응을 수행하는 것이다.

이 반응은 반응도식-6b의 반응과 거의 동일하게 수행될 수 있다. 그러므로, 이 반응에 대한 반응 과정 및 조건(예를들어, 산 화합물, 용매, 반응온도, 반응시간등)은 반응도식-6b에 예시된 바와 같다.

일반식(43)의 화합물에서 일반식(44)의 화합물을 생성시키는 반응은 일반식(43)의 화합물을 전술한 반응(f), (g), (h), (i), (j) 및 (k)에 적용하여 수행하며, 각각의 반응 단계와 관련된 반응과정 및 조건의 기재를 참고로 할 수 있다.

전술한 반응도식-11 단계(a)에 대한 출발물질인 일반식(21)의 화합물은 신규의 화합물이며, 화합물은 다음의 과정에 의해 생성될 수 있다.

[반응도식-13]

상기식에서, R⁶및 X는 전술한 것이다.

상기 반응도식에 있어서, 일반식(45)의 화합물로부터 일반식(47)의 화합물을 생성시키는 반응은 용매 존재하에 일반식(45)의 화합물을 일반식(46)의 화합물과 반응시켜 수행한다. 이 반응에 사용되는 용매의 예는 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔 등), 에테르(예, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 등), 할로겐화 탄화수소(예, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등), 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등), 아세토니트릴 및 피롤리돈이다. 에테르가 바람직하다.

일반식(45)의 화합물에 대한 일반식(46)의 화합물의 양은 1몰량 이상, 바람직하게는 1 내지 1.2몰량이다. 이 반응은 반응도식-1에 언급된 화합물로 예시된 염기성 화합물 존재하에 수행함이 바람직하다. 일반식(45)의 화합물에 대한 염기성 화합물의 양은 1 내지 약 5몰량, 바람직하게는 1 내지 약 1.2몰량이다. 반응온도는 0 내지 100℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 실온이다. 반응시간은 약 1 내지 약 10시간, 바람직하게 약 1 내지 5시간이다.

상기에서 수득한 일반식(47)은 화합물로부터 일반식(48)의 화합물을 제조하는 반응은 일반식(47)의 화합물을 탈에스테르화하여 수행한다. 이 반응은 반응도식-6a의 탈에스테르화 단계에서 산 또는 염기를 사용하는 가수분해 반응과 거의 동일하게 수행한다. 그러므로, 이 반응에 대한 반응 조건(예를들어, 산 화합물,염기 화합물, 용매, 반응 온도, 반응 시간 등)은 반응도식-6a에 예시된 바와 동일하다.

일반식(48)의 화합물로부터 일반식(21-a)의 화합물을 생성시키는 반응은 일반식(48)의 화합물을 용매의 존재 또는 부재하에 할로겐화제를 반응시켜 일반식(21-a)의 산할라이드를 수득하도록 수행된다. 이 반응은 카복시기를 할로카보닐기로 전환시키는 공지의 방법에 의해 수행될 수 있다. 할로겐화제의 예는 티오닐클로라이드, 삼염화인, 삼브롬화인, 오염화인, 트리페닐포스핀 디브로마이드, 트리페닐포스핀 디클로라이드, 옥살일 클로라이드, 벤조일 클로라이드 등이다. 일반식(48)의 화합물에 대한 할로겐화제의 양은 1몰량이상, 바람직하게는 과량이다. 이 반응은 일반적으로 불활성 용매중에서 수행되며, 용매의 예는 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔 등) 및 할로겐화 탄화수소(예, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 사염화탄소 등)이다. 할로겐화제가 액체인 경우, 이를 용매로서 사용할 수 있다. 반응온도는 약 -20 내지 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃이며, 이 반응은 약 1 내지 약 20시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 5시간내에 완결된다.

본 발명의 일반식(1)의 화합물중, 염기성기를 갖는 화합물은 이에 약제학적으로 허용되는 산을 작용시킴에 의해 염으로 쉽게 전환될 수 있으며, 산성기를 갖는 화합물은 이를 약제학적으로 허용되는 염기성 화합물과 반응시킴에 의해 염으로 쉽게 전환시킬 수 있다. 산은 예를들어, 무기산(예, 염산, 황산, 인산, 브롬산 등) 및 유기산(예, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 에탄술폰산 등)이다. 염기성 화합물은, 예를들어, 수산화 금속(예, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘 등) 및 탄산 알칼리 금속 또는 탄산 수소 알칼리금속(예, 탄산나트륨, 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨 등)이다.

본 발명의 화합물의 염은 내부염 및 사급 암모늄염을 포함한다.

4급 암모늄염은 상응하는 염을 불활성 용매 존재하에, 상기 언급한 할라이드 화합물과 반응시켜 수득될수 있다. 상기의 할라이드 화합물은, 예를들어, 저급 알킬 할라이드, 저급 알케닐 할라이드, 페닐-치환된 저급 알콕시카보닐-저급알킬 할라이드, 카복시 -저급 알킬 할라이드, 술포-저급 알킬할라이드, 술파모일-저급 알킬 할라이드, 저급 알킬티오-저급 알킬 할라이드, 하이드록시-저급 알킬 할라이드, 시아노-저급 알킬 할라이드, 카바모일-저급 알킬 할라이드 등이다. 불활성 용매의 예는 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등) 및 에테르(예, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등)이다. 이 반응은 실온 내지 약 100℃, 바람직하게 약 50 내지 약 80℃에서 수행하며, 약 2 내지 약 8시간 내에 완결된다. 상기 언급한 랄라이드 화합물은 상응하는 화합물당 약 1 내지 1.5몰의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.

반응후, 할라이드 이온을 제거하여 내부염을 수득하고, 이를 Diaion HP-20(Mitsνbishi Chemical Indνstries), Amberlite XAD-2 (Rohm and Haas) 등을 사용하는 컬럼 크로마트그래피로 정제한다.

이렇게 생성된 본 발명 화합물은 통상의 분리방법으로 어려움 없이 단리하여 정제할 수 있다. 사용 가능한 통상의 분리방법은, 예를들어, 용매추출, 희석, 재결정화, 칼럼 크로마토그래피 및 예비 박층 크로마토그래피법이다.

일반식(1)로 나타낸 본 발명의 화합물은 광학 이성체 뿐만 아니라 신(syn) 및 안티(anti) 이성체도 포함한다. 이 이성체들은 통상의 분해법, 예를들어, 광학 분해제 또는 효소를 사용하여 서로 분리할 수 있다.

치료제로서 본 발명의 화합물을 사용함에 있어서, 상기 화합물은 통상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 약제학적 조성물로 제형화할 수 있다. 사용되는 적절한 담체는 용량형 형태에 따라 상기 약제의 제조에 보통 사용되는 예를들어, 용매, 습윤화제, 붕해제, 표면 활성제 및 윤활제를 사용할 수 있다.

치료제의 여러 용량 형태는 치료목적에 따라 선택될 수 있다. 사용될 수 있는 대표적인 용량 형태는 정제, 환제, 산제, 액체 제제, 현탁제, 유제, 과립제, 캅셀제, 좌제 및 주사용 제제(액제, 현탁제 등)이다.

약제학적 조성물을 정제형으로 성형화하는 경우, 본 분야에 공지된 광범위한 담체를 사용할 수 있다. 적절한 담체의 예는 부형제(예, 락토스, 백설탕, 염화나트륨, 글루코스, 우레아, 전분, 탄산 칼슘, 카올린, 결정성 셀룰로오스 및 실릭산), 결합제(예, 물, 에탄올, 프로판올, 단일시럽, 글루코스 용액, 전분 용액, 셀라틴 용액, 카복시에틸 셀룰로오스, 셀락, 메틸 샐룰로오스, 인산 칼륨 및 폴리비닐 피롤리돈), 붕해제(예, 건조된 전분, 나트륨 알기네이트, 아가 분말, 라미나리아 분말, 탄산수소 나트륨, 탄산 칼슘, 폴리옥시에틸렌 소비탄 지방산 에스테르, 나트륨 라우릴술페이트, 스테아르산 모노글리세리드, 전분, 및 락토스), 붕해 억제제(예, 백설탕, 스테아르산 글리세릴 에스테르, 카카오 버터 및 수소화 오일), 흡수 촉진제(예, 사급 암모늄 염기 및 나트륨 라우릴술페이트), 보습제(예, 글리세롤 및 전분), 흡수제(예, 전분, 락토스, 카올린, 벤트나이트 및 클로이드성 실릭산), 및 윤활제(예, 정제된 탈크, 스테아르산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌 글리콜)이다.

필요에 따라 정제를 피복시킬 수 있으며, 당-피복정제, 젤라틴-피복 정제, 장-피복 정제, 필름-피복 정제, 또는 둘 이상의 층을 함유하는 정제로 제조될 수 있다.

약제학적 조성물을 환제로 성형시키는 경우, 본 분야에 공지된 광범위한 통상의 담체를 사용할 수 있다. 적절한 담체의 예는 부형제(예, 글리코스, 락토스, 전분, 카카오 버터, 경화 식물오일, 카올린 및 탈크), 결합제(예, 아라비아고무 분말, 트라가칸드 분말, 셀라틴 및 에탄올) 및 붕해제(예, 라미나리아 및 아가)이다.

약제학적 조성물을 좌제형으로 성형하는 경우, 본 분야에 공지된 광범위한 담체를 사용할 수 있다. 적절한 담체의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르, 젤라틴 및 반합성 글리세리드이다.

약제학적 조성물을 주사용 제제로 제형화하는 경우, 생성되는 용액 및 현탁액은 멸균시킴이 바람직하며, 혈액과 등장액이 되도록 한다. 약제학적 조성물을 용액 또는 현탁액 형으로 제형화하는 경우, 본 분야에 통상 사용되는 모든 희석제가 사용될 수 있다. 적절한 희석제의 예는 물, 에틸 알코올, 프로필렌글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소비톨 및 폴리옥시에틸렌소비탄 지방산 에스테르이다. 염화나트륨, 글루코스 또는 글리세롤을 등장 용액이 되기에 충분한 양으로 약제학적 조성물에 혼입시킬 수 있다. 약제학적 조성물은 통상의 용해 보조제, 완충제, 통증완화제 및 방부제를 더 함유할 수 있으며, 임의로 착색제, 훈중제, 향미제, 감미제 및 다른 약제를 함유할 수 있다.

약제학적 조성물을 연고형, 크림형 및 겔형으로 성형시키는 경우, 본 분야에 공지된 광범위한 희석제를 사용할 수 있다. 적절한 희석제의 예는 백색 와셀린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘 및 벤토나이트이다.

약제학적 조성물로 혼입되는 활성 성분으로서 본 발명의 일반식(1)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 특별히 제한되지 않으며, 광범위할 수 있다. 본 발명의 일반식(1)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료적으로 적절한 유효량은 총 조성물을 기준으로 보통 약 1 내지 70중량%, 바람직하게는 1 내지 30중량%이다.

본 발명의 약제학적 조성물의 투여방법은 특별히 제한되지 않으며, 제조형태, 환자의 나이 및 성별 및 질병의 증상에 따라 적절하게 선택된다. 예를들어, 정제, 환제, 액체 제제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캅셀제를 임의로 투여한다. 주사용 제제는 단독으로 또는 굴루코스 및 아미노산 등의 통상의 보조제와 함께 정맥내 투여한다. 또한, 필요에 따라, 주사용 제제는 단순히 근육내, 피하 또는 복막내 투여할 수 있다. 좌제는 직장내 투여한다.

약제학적 조성물의 용량은 사용 목적, 환자의 나이 및 성형 및 질병의 증상 등에 따라 적절히 선택한다. 보통 본 발명의 화합물의 바람직한 용량은 1일 약 1 내지 100mg/kg, 바람직하게는 5 내지 20mg/kg이며, 약제학적 조성물은 1일 2 내지 4회 투여할 수 있다.

이하, 본 발명은 대조 실시예, 실시예 및 약제학적 실시예로 보다 자세히 설명될 것이다.

[실시예]

[참조실시예 1]

벤질 7-아지도-3-[(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-5,6-디옥소-1,2,4-트리아진-3-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트

벤질7-아지도-3-메탄설포닐옥시메틸-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(1.23g, 3mmol)을 염화메틸렌중에 용해시킨 다음, (1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-5,6-디옥소-1,2,4-트리아진-3-일)티올(0.57g, 3.6mmol)을 가한다. 용액을 0 내지 2℃로 냉각시키고 트리에틸아민(0.5ml, 3.6mmol을 적가한다. 상기 온도에서 30분 동안 반응을 수행한 후 실온에서 3시간 동안 실시한다. 이어서, 반응혼합물을 물로 2회 세척하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 1회 세척하여, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한다. 여액을 감압하에서 농축시키고 잔사를 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.95g)을 수득한다.

NMR(CDCl₃)δ : 3.41(3H, s), 3.65-4.16(2H, m), 4.17(1H, d), 4.46(1H,

d), 5.22(1H, d), 5.26(2H, s), 7.30 - 7.45 (5H, m)

[참조 실시예 2]

벤질 7-아지도-3-[(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-5,6-디옥소-1,2,4-트리아진-3-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트

벤질 7-아지도-3-[(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-5,6-디옥소-1,2,4-트리아진-3-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(400mg, 0.85

mmol)를 디클로로메탄(80ml)중에 용해시킨 후 트리에틸아민(0.12ml, 0.85mmol)을

가하고, 0 내지 2℃에서 황화수소를 도입시켜 포화시킨다. 포화후 1시간동안 이 반응을 계속한다. 이어서, 반응혼합물을 5% 탄산수소 나트륨 수용액으로 2회 세척하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 1회 세척하여 무수황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한다. 여액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물(370mg)을 수득한다.

NMR(DMSO-d₆-CDCl₃)δ : 3.39(3H, s), 3.55-4.17(2H, m), 4.20(1H, d), 4.41(1H, d), 4.45-4.72 (1H, m), 4.79(1H, d), 5.23(2H, s), 7.20-7.48(5H, m)

[참조 실시예 3]

벤즈하이드릴 7-아미노-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트

참조 실시예 2와 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

NMR(CDCl₃)δ : 3.53-4.01(2H, m), 4.20(1H, d, J=15Hz), 4.40(1H, d, J=15Hz), 4.65(1H, q, J=3Hz, 10Hz), 4.86(1H, d, J = 5Hz), 6.90(1H, s), 7.14-7.70(10H, m), 8.51(1H, s)

[참조 실시예 4]

7-아지도-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-△³-O -2-이소세펨-4-카복실산

벤질 7-아지도-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(5.17g, 12mmol)을 염화메틸렌(360ml)중에 용해시킨 다음 니트로메탄(60ml)을 가한다. 니트로메탄(60ml)중의 무수 염화알미늄 용액(8.00g, 60mmol)을 실온에서 적가하고, 적가가 끝난후 1시간 동안 반응을 계속시킨다. 반응 혼합물을 빙수에 부으면 소량의 결정이 분리된다. 테트라하이드로푸란을 가하여 결장을 용해시킨다. 유기층을 분리하고, 수층을 테트라하이드로푸란-에틸 아세테이트(l:1) 혼합물로 1회 추출한다. 유기층을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 3회 세척하고, 무수황산 나트륨 상에서 건조하여 여과한다. 여액을 감압하에서 농축시켜 조결정을 얻고, 이를 염화메틸렌으로 세척하고 연갈색 분말인 표제 화합물(3.60g)을 수득한다.

융점 : 148℃ (변색), 183℃(분해)

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.73-4.11(2H, m), 4.41(2H, s), 4.64-4.92(1H, m), 5.76(1H, d, J=5Hz), 8.93(1H, s)

[참조 실시예 5]

(6S, 7S) -7-아지도-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산

참조 실시예 4와 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.75-3.90(2H, m),4.53(2H, dd),4.74(1H, d), 5.69

(1H, d),9.49(1H, s)

[참조 실시예 6]

(6S, 7S)-7-아지도-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4 -카복실산

참조 실시예 4와 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.75-3.90(2H, m), 4.36(2H, s), 4.74(1H, d), 5.71(1H, d), 8.85(1H, s)

[참조 실시예 7]

벤즈하이드릴 7-아지도-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)-티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트

7-아지도-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산(3.60g, 10.6mmol)을 메탄올(50ml)과 테트라하이드로푸란(50ml)의 혼합물중에 현탁시킨 다음, 디페닐디아조메탄(4.12g, 21.2mmol)을 실온에서 상기 현탁액에 가한다. 반응을 30분동안 수행하고, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 소량의 메탄올을 잔사에 가하여 결정을 수득하고, 이를 여과 수집하여 담황색 분말인 표제화합물을(4.40g)의 수득한다.

융점 : 203℃ 내지 205℃(분해)

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.77-4.15(2H, m), 4.30(1H, d, J=15Hz), 4.48(1H, d, J=15Hz), 4.65-4.96(1H, m), 5.85(1H, d, J=5Hz), 6.86(1H, s), 7.14-7.73(10H, m), 8.88(1H, s).

[참조 실시예 8]

벤즈하이드릴(6s, 7s) -7-아지도-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일) 티오메틸]-△³-O-2- 이소세펨-4-카복실레이트

참조 실시예 7과 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점 : 190℃ (변색), 194℃(분해)

[α]D22= -126℃ (클로로포름중 C=1)

NMR(CDCl₃)δ : 3.78(1H, m), 3.98(1H, dd, J=11.3Hz, 9.5Hz), 4.16(1H, d, J=13.8Hz), 4.39(1H, d, J =13.8Hz), 4.59(1H, dd, J =11.3Hz,4.0Hz), 5.25(1

H, d, J = 5.2Hz), 6.86(1H, s), 7.3 -7.6(10H, m), 8.49(1H, s)

[참조 실시예 9]

벤즈하이드릴 (6S, 7s)-7-아지도-3-[(1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸]-△³-O -2 -이소세펨-4-카복실레이트

참조 실시예 7과 유사한 방법으로, 상응하는 출발물질로부터 황색 분말인 표제 화합물을 수득한다.

융점 : 193℃ 내지 194℃

[α]D20=-128℃ (클로로포름중 C=1)

NMR(CDCl₃)δ : 3.78(1H, m), 3.98(1H, dd, J=11.3Hz, 9.5Hz), 4.48(1H, d, J=13.8Hz), 4.59(1H, dd,J =11.3Hz, 4.00Hz), 4.76(1H, d, J =13.8Hz), 5.25

(1H, d, J = 5.2Hz), 6.88(1H, s), 7.28(2H, tt, J = 8.5Hz, 1.8Hz), 7.34 (2H, t, J = 8.5Hz), 7.35 (2H, t, J = 8.5Hz), 7.42 (2H, dd, J = 8.5Hz,1.8Hz), 7.56 (2H, dd,J = 8.5Hz, 1.8Hz), 8.95(1H, s)

[참조 실시예 10]

벤질 7-아지도-3-클로로메틸-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트

벤질 7-아지도-3-하이드록시-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(330

mg, 1mmol)를 염화메틸렌(10ml)중에 용해시킨다. 빙냉하에서, 트리에틸아민(0.28ml, 2mmol)을 상기 용액에 가한 후, 염화 티오닐(0.11ml, 1.5mmol)를 적가한다. 반응을 15분간 수행한 후, 빙수를 가한다. 염화메틸렌층을 수집하여, 빙수로 2회 세척하고, 염화나트륨 포화수용액으로 1회 세척한 다음 무수 황산 나트륨상에서 건조하고 여과한다. 여액을 감압하에서 농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피[용출제 : 염화메틸렌-에틸아세테이트(20:1)]에 의해 정제하여 연황색 분말인 표제 화합물(300mg)을 수득한다.

융점 : 57℃ 내지 58℃

NMR(CDCl₃)δ : 3.64-4.12(2H, m), 4.64(1H, q, J=3Hz, 10Hz), 4.93

(1H, d, J=14Hz), 5.13(1H, d, J=14Hz), 5.24 (1H, d, J = 5Hz), 5.30(2H, s), 7.20 -7.62 (5H, m)

[참조 실시예 11]

벤질 7-아지도-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오-메틸-△³-O-2-이

소세펨-4-카복실레이트

벤질 7-아지도-3-하이드록시메틸-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트

(6.61g, 20mmol)을 염화메틸렌(100ml)중에 용해시킨다. 빙냉하에서, 트리에틸아민(5.59ml, 40mmol)을 상기 용액에 가한 다음, 염화티오닐(2.13ml, 30mmol)을 적가한다. 반응을 20분간 실시한 후, 빙수를 가한다. 염화메틸렌을 취하여 물로 2회 세척하고 포화염화나트륨 수용액으로 1회 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 감압하에서 농축시켜 조 벤질 7-아지도-3-클로로메틸-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트를 수득하고, 이를 디메틸포름아미드(100ml)중에 용해시킨 후 나트륨 1,2,3-티아디아졸-5-티올레이트(20% 수화물)(5,26g, 30mmol)를 가한다. 반응을 1.5시간동안 실시한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 에틸 아세테이트를 잔사에 가하여 용해시키고, 용액을 물로 3회 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척한 후 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 여과시킨 후, 여액을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 실리카켈 컬럼 크로마토그래피[용출제:염화메틸렌-에틸아세테이트(10:1)]에 의해 정제하여 연황색 분말인 표제 화합물(4.02g)을 수득한다. 또한, 벤질7-아지도-3-하이드록시메틸-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(3.41g)도 회수한다.

융점 : 119℃ 내지 120℃

NMR(CDCl₃)δ: 3.60-4.12(2H, m), 4.17(1H, d, J=13Hz), 4.34(1H, d, J=13Hz), 4.61(1H, q, J=3Hz,10Hz), 5.19 (1H, d, J = 9Hz), 5.25(2H, s), 7.23 -7.54(5H, m), 8.52 (1H, s)

[참조 실시예 12]

(3s, 4s) -N-(α-벤질옥시카보닐-β-트리플루오로-메탄설포닐옥시-α

,β-프로페닐)-3-아지도-4-메탄설포닐옥시-메틸-2-아제티디논

(3s, 4s) -N-(α-벤질옥시카보닐-β-하이드록시 -α,β-프로페닐)-3-아지도-4-메탄설포닐옥시메틸-2-아제티디논(26.3g, 64mmol)을 무수염화메틸렌(300ml)중에 용해시킨다. 용액을 드라이 아이스-아세톤 욕중에서 -30℃로 냉각시킨 다음, 무수 트리플루오로메탄설폰산(21.7g, 77mmol)을 가한다. 무수 염화메틸렌(110ml)중의 트리에틸아민용액(12.5ml, 90mmol)을 40분에 걸쳐 상기- 수득된 용액에 적가한다. 적가가 끝나면, 혼합물을 동일온도에서 20분 동안 교반하고, 10% 염산 수용액을 가한 후, 혼합물을 물로 2회 세척하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조한다. 용매를 감압하에서 증류하여 암적색 오일인 표제 화합물(31.3g)을 수득한다.

[α]D20=-52.9°(클로로포름중 C=3.48)

NMR(CDCl₃)δ : 2.27(3H, s), 2.86(3H, s), 4.18-4.64(3H, m), 4.95(1H, d, J=5Hz), 5.27(2H, s), 7.38(5H, s)

[참조 실시예 13]

벤질(6s, 7s)-7-아지도-3-하이드록시메틸-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트

A) (3s,4s)-N-(α-벤질옥시카보닐-β-트리플루오로메탄설포닐-α,β

-프로페닐)-3-아지도-4-메탄설포닐옥시메틸-2-아제티디논(30.03g, 56mmol)

의 염화메틸렌(300ml)중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각한다. 이 용액에 염화메틸렌(94ml)중의 트리에틸아민(9.37ml, 67mmol)의 용액을 적가한다. 적가가 끝나면, 혼합물을 실온에서 40분간 교반한다. 이어서, 요오드의 0.1M 염화메틸렌 용액을 1.5시간에 걸쳐 적가한다. 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 2회 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 용매를 제거하여, 조(3s, 4s)-N-(α-벤질옥시-카보닐-β,γ-디요오도-α,β-프로페닐)-3-아지도-4-메탄설포닐옥시메틸 -2- 아제티디논(42.0g)을 수득한다.

이와 같이 수득된 조생성물을 정제하지 않고 다음 반응 단계에서 직접 사용한다.

B) 상기 방법에 의해 수득된 조 요오드화물(42.0g)을 디에틸포름아미드(600ml)중에 용해시킨 다음 물(0.6ml)을 가한다. 이어서, 칼륨 포메이트(18.8g, 224mmol)를 빙냉하에서 가한다. 혼합물을 실온에시 12시간동안 교반하고, 빙수 (1ℓ)에 부은 후, 염화에틸렌으로 5회 추출한다. 추출물을 물로 4회 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한 다음, 용매를 제거하여 갈색 오일인 조 벤질(6S,7S)-7-아지도-3-포밀옥시메틸-△³-O-2- 이소세펨 -4-카복실레이트(24.7g)를 수득한다.

C) 상기 방법에 의해 수득된 조 포메이트 화합물(24.7g)을 아세톤(200ml)과 물(100ml)의 혼합물에 용해시킨 다음 12M 염산(12ml)을 가하고, 혼합물을 28℃로 가온하고, 이 온도에서 6시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 물에 붓고, 염화에틸렌으로 5회 추출한 후, 추출물을 물로 3회 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하여 조 벤질(6s, 7s)-7-아지도-3-하이드록시에틸-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트를 수득하고, 실리카겔 컬럼 크로마트그라피 [용출제:염화에틸렌-메틸아세테이트(15:1)]로 정제하여 오렌지색 오일인 표제 화합물(31.5g)을 수득한다.

[α]D22=-29°(클로로포름중 C=0.62)

NMR(CDCl₃)δ : 3.60-3.90(1H, m), 3.94(1H, d, J=10Hz), 4.27(1H, d, J=14Hz), 4.51(1H, d, J=l4 Hz), 4.61(1H, dd, J=10Hz,3Hz), 5.20(1H, d, J =5Hz), 5.29(2H, s), 7.00-7.73(5H, m)

[참조 실시예 14]

벤질 (6S, 7S)-7-아지도-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³

-O-2-이소세펨-4-카복실레이트

A) 벤질(6S, 7S)-7-아지도-3-하이드록시메틸-△³-O-2-이소세펨-4

-카복실레이트(3.15g, 9.54mmol)을 염화메틸렌(100ml)중에 용해시키고, 용액을 빙-메탄올 욕중에서 냉각시킨다. 이 용액에 트리에틸아민(2.13ml, 15.6mmol)을 가한 다음, 염화메탄설포닐(0.96ml, 12.40mmol)을 적가한다. 40분간 교반한 후, 반응혼합물을 물로 2회 세척하고 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척한다. 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 제거하여 다음 반응 단계에서 직접 사용할 수 있는, 조 벤질(6S,7S)-7-아지도-3-메 탄설포닐옥시메틸-△³-O-2- 이소세펨-4-카복실레이트(4.82g)을 수득한다.

B) 상기 방법예 의해 수득된 조 메실레이트 화합물(4.82g)을 염화메틸렌(100ml)중에 용해시킨 다음, 1, 3, 4-티아디아졸-2-티올(1.35g, 11.45mmol) 및 트리에틸아민(1.6ml, 11.45mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 l.5시간 동안 교반하고, 5% 탄산수소 나트륨 수용액으로 세척한 다음 물로 2회 세척한다. 용매를 감압하에서 제거하여 적갈색 오일성 뭍질을 수득하며, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피[용출제:에틸아세테이트-헥산(1:1)]에 의해 정제하여 연갈색 분말인 표제 화합물(3.03g)을 수득한다.

[α]D20=-147.68°(클로로포름중 C=1)

NMR(CDCl₃)δ : 3.53-4.08(2H, m), 4.40(1H, d, J=14Hz), 4.55(1H, dd, J=11Hz, 3Hz), 4.77(1H, d,J =14Hz), 5.17(1H, d, J = 5Hz), 5.24(2H, s), 6.88-7.53(5H, m), 8.92(1H, s)

[참조 실시예 15]

벤질 (6S, 7S)-7-아지도-3-[(1, 2, 3-티아디아졸-5-일) 티오메틸]-△³

δ-O-2-이 소세펨-4-카복실레이트

A) 벤질 (6S, 7S)-7-아지도-3-하이드록시메틸-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(3.32g, 10.05mmol)를 염화메틸렌(100ml)중에 용해시킨 다음, 빙냉하에서 트리에틸아민(2.81ml, 20.10mmol)을 가하고, 염화티오닐(1.07ml, 15.08mm

ol)을 적가한다. 반응을 20분간 수행한 다음, 빙수를 가한다. 염화메틸렌층을 취하여, 물로 2회 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척한 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 용매를 제거하여 조 벤질(6S, 7S)-7-아지도-3-클로로메틸-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트를 수득한다.

B) 상기 방법에 의해 수득된 조 염화물 화합물을 디메틸포름아미드(50ml)중에 용해시킨 다음 나트륨 1,2,3-티아디아졸-5-티올레이트(20% 수화물; 2.64g, 15.08mmol)를 가한다. 반응을 1시간 반 동안 수행하고, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 에틸 아세테이트를 가하여 잔사를 용해시키고, 용액을 물로 3회 세척하고 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하여 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피[용출제:염화메틸렌-에틸아세테이트(10:1)]로 정제하여 연황색 분말인 표제 화합물(1.27g)을 수득한다.

벤질 (6S, 7S) -7-아지도-3-하이드록시메틸-△³-O-2-카복실레이트(1.

13g)도 회수한다.

융점 : 114.5℃ 내지 115℃

[α]D21=-133°(클로로포름중 C=1)

NMR(CDCl₃)δ : 3.60-4.12(2H, m), 4.17(1H, d, J=13Hz), 4.34(1H,

d,J=13Hz), 4.61(1H, q, J=3Hz, 10Hz), 5.19(1H, d, J = 9Hz), 5.25(2H, s), 7.23-7.54(5H, m), 8.52(1H, s)

[참조 실시예 16]

7-아지도-3-[(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세

펨-4-카복실산

벤질 7-아지도-3-아세톡시메틸-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(16.76g,45mmol)을 질소가스 증기하에서 염화메틸렌(230ml)중에 용해시킨 다음, 실온에서 요오도트리메틸 실란(14.08ml, 99mmol)을 가한다. 반응을 2시간 동안 수행한다. 이어서, 염화메틸렌(50ml)중의 2-머캡토-1, 3, 4-티아디아졸(11.7g, 99mmol) 및 트리에틸아민(13.9ml, 0.1mo1)을 적가한다. 1시간동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨을 가하고, 혼합물을 추출한다. 수성층의 pH를 10% 염산 수용액으로서 1로 조절하여 침전물을 수득하며, 이를 여과로 수집하여 물로 세척하고 건조하여 연오렌지색 분말인 표제 화합물(11.6g)을 수득한다.

융점 : 178 내지 182℃(분해)

[참조 실시예 17]

7-페닐아세트아미도-3-[(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-O

-2-이소세펨 -4-카복실산

7-아지도-3-(1, 3, 4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-△³-O-2-이소세펨 -4-카복실산(10.7g, 32mmol)을 염화메틸렌(320ml)중에 현탁시킨 후, 트리에틸아민(8.9ml, 64mmol)을 가하여 균질 용액을 수득한다. 이어서, 황화수소 가스를 빙냉하에서 용액에 버블링시킨다. 반응을 1.5시간동안 수행한 후, 감압하에서, 반응혼합물을 농축시킨다. 조 생성물에 물(100ml) 및 아세톤(100ml)을 가하며, 혼합물을 -7℃로 냉각한다. 이어서 아세톤(30ml)중의 염화페닐아세틸(8.2ml, 64mmol)의 용액을 적가하며, 반응은 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 8 내지 7.5에서 수행한다. 적가가 완결된 후, 반응 온도를 1시간에 걸쳐 0℃로 승온시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml)로 세척한다. 수성층을 분리하고, 10% 염산 수용액으로 pH를 1로 조절한 다음, 에틸 아세테이트-테트라하이드로푸란(1:1) 혼합물(300ml)로 3회 추출한다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축한다. 디에틸에테르를 잔사에 가하여 담황색 분말인 표제화합물(13.18g)을 수득한다.

융점 : 112℃(변색), 158℃(분해)

[참조 실시예 18]

(6S, 7S)-7-아미노-3-[(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-O

-2-이소세펨 -4 -카복실산

7-페닐아세트아미도-3-(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)-티오메틸-△³-O-

2-이소세펨-4-카복실산(11.24g, 26mmol)을 물(50ml)중의 탄산수소나트륨 용액(2.18g, 26mmol)중에 가한 다음, 페니실린 G 아미다제(5g, 베링거-만하임)를 가하고 혼합물을 교반한다. 묽은 암모니아 수용액을 사용하여 반응이 진행되면서 감소하는 pH를 7.5 내지 8로 조절한다. 1시간 반응시킨 후, 반응 혼합물을 여과하며, 여액을 취하여, 인산으로 pH를 1.9로 조절하며, 에틸아세테이트-테트라하이드로푸란(1:1) 혼합물(300ml)로 2회 추출한다. 수성층의 pH를 농축 암모니아 수용액으로 3.8로 조절하고 빙냉한다. 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후 감압하에서 건조하여 담황색 분말인 표제 화합물(2.42g)을 수득한다.

융점 : 140℃ (변색)

[α]_D ²⁰=-51°(C=1, 디메틸설폭시드)

[참조 실시예 19]

에틸 (4, 5-시스-디페닐-2 -옥소-3-옥사졸리디닐) 아세테이트

4, 5-시스-디페닐-2-옥소옥사졸리딘(48.6g, 203mmol)을 테트라하이드로푸란(330ml)중에 현탁시키고, 빙냉하에 수소화 붕소나트륨(8.12g, 203mmol)을 조심스럽게 가한다. 이어서, 에틸 브로모아세테이트(33.9ml, 203mmol)를 적가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 10% 염산 수용액(60ml) 및 빙수(50ml)의 혼합물에 붓고, 에털 아세테이트로 2회 추출한다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 여과 후, 여액을 농축시키고 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피[용출제:n-헥산-에틸아세테이트(4:1)]로 징제하여 황색 오일인 표제화합물(40.6g)을 수득한다.

매스 스펙트럼:m/e=326

NMR(CDCl3)δ : 1.26(3H, t), 3.4(1H, d), 4.29(2H, q), 4.48(1H, d), 5.34(1H, d), 5.92(1H, d), 6.80 -7.20 (10H, m)

[참조 실시예 20]

(4,5-시스-디페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐)아세트산에틸(4,5-시스

-디페닐-2-옥소-3-옥시졸리디닐) 아세데이트(40.6g, 125mmol)을 테트라

하이드로푸란(100ml)중에 용해시키고, 물(40ml)중의 수산화나트륨(6g, 150mmol) 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반시킨 다음, 균질용액에 물(150ml)을 가하고, 혼합물을 디이소프로필에테르(20ml)로 2회 세척한다. 수성층의 pH를 10% 염산 수용액으로 2로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축하고 잔사를 메틸렌클로라이드-n-헥산 혼합물로부터 재결정화시켜 백색 결정인 표제 화합물(29.1g)을 수득한다.

융점 : 161℃ 내지 163℃

NMR(CDCl₃)δ : 3.49(1H, d), 4.56(1H, d), 5.35(1H, d), 5.95(1H,

d), 7.07(10H, br), 8.01(1H, br)

[참조 실시예 21]

(4, 5-시스-디페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐)아세틸 클로라이드

(4, 5-시스-디페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐)아세트산(29.1g, 97.9mmol), 옥살일 클로라이드(18.6g, 147mmol) 및 벤젠(120ml)으로 구성된 현탁액을 2시간 동안 환류시킨다. 현탁액이 균질해지면, 용매를 증류한다. 상기 방법에 의해 연갈색 오일인 표제화합물(30.9g)을 수득한다.

질량 스팩트럼:m/e=253(M+-63)

NMR(CDCl₃)δ : 3.81(1H, d), 4.88(1H, d), 5.25(1H, d), 5.94(1H, d), 6.70-7.20(10H, m)

[참조 실시예 22]

3, 4-시스-3-(4, 5-시스-디페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐)-1-(2, 2-

에틸렌케탈-1-에톡시카보닐프로필)-4 -스티릴-아제티딘-2 -온

에틸 2-[(3-페닐알릴리덴)아미노]-3, 3-에틸렌-디옥시부티레이트(35.6g, 117mmol)을 염화메틸렌(250ml)중에 용해시킨 후, -50℃에서 트리에틸아민(15.7g, 155mmol)를 가한다. 이 용액에 -60℃에서 염화메틸렌(80ml)중의 (4, 5-디페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐)아세틸 클로라이드(39.9g, 97.9mmol) 용액을 적가하고, 혼합물을 -50℃에서 2시간동안 교반한다. 반응혼합물을 물, 10% 염산 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하여 여과시킨다. 여액을 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 처리하여, 연갈색 결정을 수득하며, 이를 에틸렌 클로라이드-n-헥산 혼합물로부터 재결정시켜 백색 결정인 표제화합물(32.2g)의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.

융점 : 196℃ 내지 198℃

NMR(CDCl₃)δ : 1.20(3H, t), 1.37(3H, t), 1.45(3H, s), 1.48(3H, s),

3.78(4H, s), 3.92(4H, s), 4.07(4H, q), 4.16(4H, q), 4.40-4.90(6H, m), 5.02(1H, d), 5.74(1H, d), 6.27-6.55(4H, m), 6.97(10H, br), 7.01(10H, br), 7.30(10H, br)

IR(CHCl₃):1750

원소분석

계산치:C;70.09, H;5.88;N;4.81

실측치:C;70.17, H;6.18, N;4.57

[참조 실시예 23]

(3S, 4R)-3-[(4S)-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-1-(2,2-에틸렌케탈-1-에톡시카보닐)-4-스티릴-아제티딘-2-온

[(4S)-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐]아세틸 클로라이드(608.9g, 2.54mo

l)을 염화메틸렌(8ι)중에 용해시키고, 트리에틸아민(560ml, 4.02mol)을 -35 내지 -40℃에서 30분에 걸쳐 적가한 다음, -40 내지 -45℃에서, 염화메틸렌(2ι))중의 에틸 2-[(3-페닐-알릴리덴)아미노]-3, 3-에틸렌디옥시부티레이트(930g, 3.07mo

l) 용액을 6시간에 걸쳐 적가한다. 적가가 완결되면, 혼합물을 동일온도에서 6시간 동안 교반한다. 반응온도를 실온으로 전환시키고, 반응혼합물을 10% 염산 수용액(3ι) 및 포화 염화나트륨 수용액(3ι)으로 연속 세척하며, 황산 마그네슘상에서 건조한다. 여과 후, 여액을 농축하고, 잔사를 디에틸 에테르로 세척하며, 벤젠-n-헥산 혼합물로부터 재결정시켜 백색 결정인 표제화합물(955g)을 수득한다.

융점: 183℃ 내지 185℃

NMR(CDCl₃)δ : 1.27(3H, t), 1.40(3H, s), 3.87(4H, d), 4.0-5.0(8H, m), 6.0-6.7(2H, m), 7.25(5H, d), 7.30(5H, s)

IR(CHCl₃) p: 1760cm-1

원소분석

계산치:C;66.39, H:5.97, N;5.53

실측치:C:66.54, H;5.86, N;5.39

[α]D20=+66.4°(클로로포름중 C=1.1)

[참조 실시예 24]

(3S, 4R)-3-[(4S)-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-1-(2, 2-에틸렌

케탈-1-벤질옥 시카보닐프로필)-4-스티릴아제티딘-2-온

(3S, 4R)-3-[(4S)-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-1-(2, 2-에틸렌케탈-1-카복시프로필)-4-스티릴아제티딘-2-온(1.78g, 3.78mmol)을 염화에틸렌(10ml)중에 용해시키고, 트리에틸아민(1.07g, 10.6mmol)을 용액에 가한 후, 빙냉하에서 카보벤즈옥시클로라이드(l.06g, 6.2mmol)을 적가한다. 혼합물을 동일 온도에서 30분간 교반한 다음 15분간 환류시키고, 물, 10% 염산 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세척하며, 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 농축시키고, 잔사를 분리한 다음, 실리카겔 컬럼 크로마트그라피[용출제:n-헥산-에틸 아세테이트(1:1)]로 정제한다. 두 화합물(부분입체이성체)을 박층 크로마트그라피로 확인한다. 이들의 물리화학적 데이타는 다음과 같다.

수득량 : 부분입체이성체-A 900mg 황색프리즘상

부분입체이성체-B 500mg 백색침상

부분입체이성체 - A

[α]D20=+45.8°(클로로포름중 C=0.52)

융점 : 134℃ 내지 137℃

NMR(CDCl₃)δ : 1.47(3H, s), 3.74(4H, br), 4.0-5.1(8H, m), 5.97-6.6(

2H, m), 7.22(10H, s), 7.3(5H, s)

IR(CHCl3) ν : 1750,1760cm-1

부분입체이성체-B

융점 : 130℃ 내지 133℃

[α]D20=+69.2°(클로로포름중 C=0.51)

NMR(CDCl₃)δ : 1.5(3H, s), 3.84(4H, d), 3.96-4.97(8H, m), 5.7-6.35(2H, m), 7.17(15H, s)

IR(CHCl₃) ν : 1750-1

[참조 실시예 25]

(3S, 4R)-3-[(4S)-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐-1-(2, 2-에틸렌케

탈-1-벤질옥시카복시프로필)-4-스티릴-아제티딘-2-온

(3S, 4R)-3-[(4S)-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐-1-(2, 2-에틸렌케

탈-1-카복시프로필)-4-스티릴아제티딘-2-온(57.2g, 120mmol)을 디메틸포름아미드(150ml)중에 용해시키고, 디사이클로헥실아민(26.0g, 144mmol)을 용액에 가한 다음, 벤질브로마이드(24.5g, 144mmol)를 적가한다. 혼합물을 실온에서12시간 동안 교반하고, 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물, 10% 염산수용액 및 포화된 염화나트륨 수용액으로 연속 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 농축시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피[용출제:n-헥산-에틸 아세테이트(1:1)]로 정제하여 표제화합물의 부분입체이성체의 혼합물을 수득한다.

수득량:57.6g

[참조 실시예 26]

3, 4-시스-3-(4, 5-시스-디페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐)-1-(2, 2-

에틸렌케탈-1- 에톡시카보닐프로필 )-4-포밀-아제티딘-2-온

3, 4-시스-3-(4, 5-시스-디페닐-2- 옥소-3-옥사졸리디닐)-1-(2,

2-에틸렌케탈-1-에톡시카보닐프로필)-4-스티릴-아제티딘-2-온(25g, 42.9mm

ol)을 염화메틸렌(150ml)중에 용해시키고, -50℃의 내부온도에서 용액을 오존으로 산화시킨 다음, 질소가스를 동일 온도에서 30분간 도입시키고 디메틸 설파이드(12.5ml)를 가한다. 반응온도를 실온으로 점차 승온시킨다. 반응혼합물을 1% 탄산수소나트륨 수용액(50ml)으로 3회 세척하고 다음 포화된 염화나트륨 수용액(50ml)으로 3회 세척하여 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 농축시키고 잔사를 n-헥산으로 완전히 세척한 다음 디이소프로필에테르로 처리하여, 황적색 분말인 표제화합물(17.3g)을 수득한다.

융점:143 내지 146℃

NMR(CDCl₃)δ : 1.33(3H, t), 1.40(3H, t), 1.57(3H, s), 1.63(3H, s),

3.90(4H, br), 3.94(4H, br), 4.00 -4.76 (10H, m), 5.07(1H, d), 5.16(1H, d), 5.82(2H, d), 6.67 -7.20(20H, br), 10.00(1H, d), 10.16(1H,d)

IR(CHCl₃) ν : 1780, 1750, 1720cm-1

[참조 실시예 27]

(3S, 4S) -3- [(4S)-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-1-(2,2-에틸렌케

탈-1-에톡시 카보닐프로필) -4 -포밀-아제티딘-2-온

(3S, 4R)-3-[(4S)-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-1- (2, 2-에틸렌

케탈-1-에톡시 카보닐-프로필)-4-스티릴-아제티딘-2-온(50g, 98.7mmol)을

염화메틸렌(50ml)중에 용해시키고, -50℃에서 오존분해 반응을 실시한다. 반응이 완결된 후, 질소가스를 동일 온도에서 30분 동안 용액중에 버블링시키고 디메틸설파이트(14.4ml)를 가한 후, 반응온도를 실온으로 점차 전환시킨다. 혼합물을 1% 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 농축시키고, 잔사를 n-헥산으로 처리하고 건조한다. 상기 방법에 의해 오렌지색 오일인 표제 화합물(41.6g)을 수득한다.

NMR(CDCl₃)δ : 1.33(3H, t), l.60(3H, s), 3.90(4H, br), 4.0-5.0(8H,

m), 7.35(5H, s), 9.7(1H, d)

[참조 실시예 28]

(3S, 4S)-3-[(4S)-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-1-(2, 2-에틸렌

케탈-1-벤질옥시 카보닐프로필 )-4-포밀-아제티딘-2-온

참조실시예 27과 유사한 방법으로, (3S, 4R) -3-[(4S) -페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-1-(2,2-에틸렌케탈-1-벤질옥시카보닐프로필)-4-스티릴아제티딘-2-온(20g, 35.2mmol)로부터 표제화합물(17.3g)을 수득한다.

NMR(CDCl₃)δ : 1.56(3H, s), 3.80(4H, br), 4.1-5.08(8H, m), 7.2(5H, s), 7.26(5H, s), 9.8(1H, d)

[참조 실시예 29]

(3S, 4S)-3-[(4S)-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-1-(2, 2-에틸렌케

탈-1-에톡시 카보닐프로필) -4 -하이드록시-메틸-아제티딘-2-온

(3S, 4S)-3-[(4S)-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-1-(2, 2-에틸렌케

탈-1-에톡시카보닐프로필)-4-포밀-아제티딘-2-온(41.6g, 96.2mmol)을 데트라하이드로푸란(350ml)중에 용해시키고, -60℃에서 수소화붕소나트륨(2g, 52.9mm

ol)를 용액에 조금씩 가한다. 혼합물을 -30℃ 미만의 온도에서 2.5시간 동안 교반하고, 포화염화나트륨 냉 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과 후, 여액을 농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피[용출제:n-헥산-에틸 아세테이트(1:5)]로 정제하여 백색 분말인 표제화합물(25.2g)을 수득한다.

융점 : 42 내지 44℃

[α]D20=+89.5°(클로로포름중 C=1.32)

NMR(CDCl₃)δ : 1.25(3H, t), 1.32(3H, s), 3.60(2H, m), 3.92(4H, br)

4.05-5.00(8H, m), 7.32(5H, s)

[참조실시예 30]

(3S, 4S)-3-[(4S)-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-1-(2, 2-에틸렌케

탈-1-벤질옥시카보닐프로필) -4 -하이드록시-메틸-아제티딘-2-온

참조실시예 29와 유사한 방법으로, (3S, 4S) -3-[(4S)-페닐-2-옥소-3-

옥사졸리디닐]-1-(2, 2-에틸렌케탈-1-벤질옥시카보닐프로필)-4-포밀-아제티

딘-2-온(4g, 8.1mmol)으로부터 백색 분말인 표제화합물(1.69g)을 수득한다.

융점 : 48 내지 50℃

[α]D20=+61.8°(클로로포름중 C=1.65)

NMR(CDCl₃)δ : 1.50(3H, s), 3.60(2H, t), 3.77(4H, br), 4.0-5.1(10H,

m), 7.25-7.35(10H, d),

[참조 실시예 31]

3, 4-시스-3-(4, 5-시스-디페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐)-1-(2, 2-에

틸렌케탈-1-에톡시카보닐프로필)-4-하이드록시-메틸아제티딘-2-온

3, 4-시스-3-(4, 5-시스-디페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐)-1-(2, 2-에틸렌케탈-1-에톡시카보닐프로필)-4-포밀-아제티딘-2-온(12g, 23.6mmol)을 테트라하이드로푸란(120ml)중에 용해시키고, -50℃에서 수소화붕소나트륨(496mg, 13.1mmol)를 조심스럽게 가한다. 혼합물을 동일온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 염화나트륨의 포화 수용액(120ml)을 가하고, 혼합물을 디에틸에테르(250ml)으로 2회 추출한다. 에테르층을 포화 염화나트륨 수용액(120ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마트그라피[용출제:에틸 아세테이트-n-헥산(2:1)]로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(5.2g)을 수득한다.

융점 : 185 내지 187℃

NMR(CDCl₃)δ : 1.25(3H, t), 1.36(3H, t), 1.48(3H, s), 1.60(3H, s), 3.92(4H,br), 3.98(4H, br), 4.0 - 4.78 (14H, m) , 5.12 (2H, d) , 5 .88 (2H, d) , 6.80 - 7.20 (20H, m)

IR(CHCl₃) ν : 1770,1760,1730,3450cm-1

[참조실시예 32]

(3S, 4S)-3-[ (4S)-페닐 -2 -옥소-3-옥사졸리디닐) -l- (2, 2-에틸렌케탈-1-에톡시카보닐프로필 ) -4-메탄-설포닐옥시메틸 아제티딘-2-온

(3S, 4S)-3-[ (4S)-페닐 -2 -옥소-3-옥사졸리디닐) -l- (2, 2-에틸렌

케탈-1-에톡시카보닐프로필 ) -4-하이드록시-메틸- 아제티딘-2-온(35g, 80.6

mmol및 트리에틸아민(16.3g, 161.2mmol)을 염화메틸렌(300ml)중의 메탄설포닐 클로라이드 용액(13.8g, 120.9mmol)을 이 용액에 적가한다. 혼합물을 동일온도에서 2시간 동안 교반하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 농축시켜 황적색 분말인 표제화합물(40.4g)을 수득한다.

융점 : 52 내지 55℃

[α]D20=+53.7°(클로로포름중 C=0.43)

NMR(CDCl₃)δ : 1.26(3H, t), 1.41(3H, s), 3.06(3H, s), 3.37(5H, s),

3.91(4H, br), 4.02-5.03(10H, m)

[참조실시예 33]

(3S, 4S)-3-[(4S)-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐) -1-(2, 2-에틸렌

케탈-1-벤질옥시 카보닐프로필)-4-메탄-설포닐옥시메틸아제티딘-2-온

참조실시예 32와 유사한 방법으로, (3S, 4S)-3-[(4S)-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐)-1-(2, 2-메틸렌케탈-1-벤질옥시카보닐프로필)-4-하이드록시메탈

아제티딘-2-온(6g,12.1mmol)으로부터의 백색 분말인 표제화합물(6.7g)을 수득한다.

융점 : 56 내지 58℃

[α]D20=+49.1°(클로로포름중 C=0.57)

NMR(CDCl₃)δ : 1.50(3H, s),3.03(3H, s),3.55(2H,br),3.83(4H,br),4.10

-5.26(8H, m), 7.24(5H, s), 7.34 (5H, s)

[참조실시예 34]

3, 4-시스-3- (4, 5-시스-디페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐)-1-(2, 2-

에틸렌케탈-1- 에톡시카보닐프로필 )-4-메탄-술포닐옥시메틸아제티딘-2-온

3, 4-시스-3-(4, 5-시스-디페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐)-1-(2, 2-에틸렌케탈-1- 에톡시카보닐프로필)-4-하이드록시메틸아제티딘-2-온(4.7g,9.21mmol) 및 트리에틸아민(l.86g,18.42mmol)을 메틸렌 클로라이드(63ml)에 용해시킨다. 염화메틸렌(12ml)중의 메탄술포닐클로라이드(1.58g, 13.82mmol)용액을 상기 용액에 -10℃ 내지 20℃에서 적가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 그 다음 반응혼합물을 물(100ml)로 3회 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과한 후,여액을 농축시키고 남아있는 황색의 오일성 물질을 디이소프로필에테르로 처리하여 표제화합물(5.31g)을 백색 고체로 수득한다.

융점 : 148 내지 150℃

NMR(CDCl₃)δ : 1.25(3H, t), 1.30(3H, t), 1.50(3H, s), 1.55(3H, s),

3.10(6H, s), 3.93(8H,br), 4.05 -5.00 (14H, m), 5.10(2H, d), 5.95 (1H, d), 5.98 (1H, d), 6.80-7.15 (20H, br)

IR(CHCl₃) ν:1775,1750,1365cm-1

[참조실시예 35]

3, 4-시스-3-(4, 5-시스-디페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐)-1-(1-에톡

시카보닐-2-하이드록시-1-프로펜일)-4-메탄술포닐옥시메틸아제티딘-2-온

3, 4-시스-3-(4, 5-시스-디페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐)-1- (2, 2-

에틸렌케탈-1- 에톡시카보닐프로필)-4-메탄술포닐옥시메틸-아제티딘-2-온(5g, 8.5mmol)을 염화메틸렌(30ml)에 현탁시키고, 빙냉하에, 95% 트리플루오로아세트산(24ml)를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 포화염화나트륨 수용액(120ml)로 희석시킨 다음, 염화메틸렌(100ml)로 2회 추출한다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액(100ml)로 2회 세척한 다음 포화탄산수소나트륨(100ml)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과시킨 후, 여액을 농축시키고, 잔사를 n-헥산으로 세척한 다음 감압하에 건조시킨다. 상기 과정에 의해 백색 결정의 표제화합물(4.4g)을 수득한다.

융점 : 159 내지 162℃

NMR(CDCl₃)δ : 1.23(3H, t), 2.20(3H, s), 3.07(3H, s), 4.03-4.90(6H,

m), 5.15(1H, d), 5.88(1H, d),6.80-7.20(10H, m) 12.48(1H, s)

IR(CHCl₃) ν : 3500, 1780, 1750, 1370cm-1

[참조실시예 36]

(3S, 4S)-3-[ (4S)-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-1-(1-에톡시카보

닐-2-하이드록시-1-프로펜일)-4-메탄술포닐옥시메틸아제티딘-2-온

(3S, 4S)-3-[ (4S)-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-1-(2, 2-에틸렌케

탈-1-에톡시카보닐프로필)-4-메탄술포닐옥시메틸아제티딘-2-온(20g, 39mmol)

및 95% 트리플루오로 아세트산(100ml)를 빙냉하에 혼합시키고, 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음 염화나트륨 포화 수용액으로 희석시키고, 염화 메틸렌으로 추출한다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 여과시킨 후, 여액을 농축시켜 표제화합물(14.5g)을 백색 결정으로 수득한다.

융점 : 164 내지 166℃

[α]D20=+34.3°(클로로포름중 C=0.64)

NMR(CDCl₃)δ : 1.26(3H, t), 2.04(3H, s), 3.02(3H, s), 4.07-5.06(9H, m), 7.38(5H, s), 12.2(1H, s)

[참조실시예 37]

(3S, 4S)-3-[ (4S)-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-1-(1-벤질옥시카

보닐-2-하이드록시-1-프로펜일)-4-메탄술포닐옥시메틸아제티딘-2-온

참조실시예 36과 유사한 방법으로, (3S, 4S)-3-[(4S)-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-1-(2, 2-에틸렌케탈-1-벤질옥시카보닐프로필]-4-메탄술포닐옥시

메틸아제티딘-2-온(7.6g, 13.2mmol)로부터 표제화합물(6.5g)을 백색 결정으로 수득한다.

융점 : 120 내지 122℃

[α]D20=+48.2°(클로로포름중 C=0.83)

NMR(CDCl₃)δ : 2.03(3H, s), 2.96(3H, s), 4.05-5.20(9H, m), 7.30(5H, s), 7.37(5H, s)

[참조실시예 38]

에틸(6S, 7S)-7-[(4S)-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-3-에틸-△³-O

-2-이소세 펨-4 -카복실레이트

(3S, 4S)-3-[(4S)-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-1-(1-에톡시카보닐-2-하이드록시-1-프로펜일)-4-메탄술포닐옥시메틸아제티딘-2-온(7g,14.9mmol)및 트리에틸아민(1.5g, 14.9mmol)을 염화메틸렌(70ml)중에서 2시간 동안 환류시킨다. 반응혼합물을 물, 10% 염산 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과한 후, 여영액을 농축시키고 잔사를 염화에틸렌 디에틸 에테르 혼합물로부터 재결정하여 표제화합물(5.05g)을 백색 결정으로 수득한다.

융점 : 196 내지 198℃

[α]D20=+244°(클로로포름중 C=0.5)

NMR(CDCl₃)δ : 1.30(3H, t), 2.15(3H, s), 3.36-3.55(3H, m), 4.08-5.05(6H, m), 7.33(5H, s)

[참조실시예 39]

벤질(6S, 7S)-7-[(4S)-페닐-2 -옥소-3-옥사졸리디닐]-3-메틸-△³-

O -2-이소세펨-4 -카복실레이트

참조실시예 38과 유사한 방법으로, (3S, 4S)-3-[(4S)-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-1-(1-벤질옥시카보닐-2-하이드록시-1-프로펜일)-4-메탄술포닐옥시메틸아제티딘-2-온(6.2g, 11.7mmol)로부터 표제화합물(4.8g)을 황백색의 분

말로 수득한다.

융점 : 66 내지 68℃

[α]D20=+138.6°(클로로포름중 C=0.7)

NMR(CDCl₃)δ : 2.17(3H, s), 3.4-3.8(3H, m), 4.08-5.18(6H, m),

7.30(5H, s), 7.34(5H, s)

[참조실시예 40]

에틸(6, 7-시스)-7-[4, 5-시스-디페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐-3-메

틸-△³-O-2- 이소세펨-4 -카복실레이트

3, 4-시스-3-(4, 5-시스-디페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐)-1-(1-에톡

시카보닐-2-하이드록시-1-프로펜일)-4-메탄술포닐옥시메탈아제티딘-2-온(4.1g, 7.5mmol) 및 트리에틸아민(762mg, 7.5mmol)을 염화메틸렌(37ml)중에 용해시키고, 이 용액을 2시간 동안 환류시킨다. 반응혼합물을 염화에틸렌(3ml)로 희석시키고, 물, 10% 염산 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세척한 다음 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과한 후, 영액을 농축시키고, 잔사를 n-헥산으로 처리하여 목적화합물(3.13g)을 백색 결정으로 수득한다.

NMR(CDCl₃)δ : 1.30(3H, t), 2.29(3H, s), 3.60-4.50(5H, m), 5.03(1H,

d), 5.12(1H, d), 6.29(1H,d), 6.80 - 7.20(10H, m)

[참조실시예 41]

(6S, 7S)-7-[(4S)-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-3-메틸-△³-O -2 - 이소세펨 -4 - 카복실산

벤질(6S, 7S)-7-[(4S)-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-3-메틸-△³-O

-2-이소세 펨-4-카복실 레이트(2g, 4.6mmol) 및 니트로메탄(5ml)를 염화메틸렌(50ml)중에 용해시키고, 빙냉하에 니트로메탄(5ml)중의 염화알루미늄(4.9g, 36.7mm

ol) 용액을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 빙수에 부은 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 수성층의 pH를 10% 염산으로서 2로 조절하고, 에틸 아세데이트로 추출한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 농축시켜 표제화합물(520mg)을 황색 결정으로 수득한다.

융점 : 204 내지 208℃

[α]D20=+163°(메탄올중 C=0.68)

NMR(CDCl₃-DMSO-d₆)δ : 2.19(3H, s), 3.5-5.05(7H, m), 7.24(5H,

s)

[참조실시예 42]

에틸(6S, 7S)-7- 아미노-3-메틸-△³-O -2-이소세펨-4-카복실레이트

건조시킨 빙-아세톤 욕조(-78℃)에 암모니아를 넣어 액체 암모니아(30ml)를 제조하고, 리튬 금속(0.42g, 60mmol)을 가한다. 그후, 테트라하이드로푸란(10ml)-3급-부탄올(1ml)중의 에틸(6S, 7S)-7-[페닐-3-옥사졸리디닐]3-메틸-

³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(3.72g, 10mmol) 용액을 적가한다. 적가 완료 5분 후, 염화암모늄(3.2g, 60mmol)을 가한 다음 반응혼합물의 온도를 실온이 되도록 하여 암모니아를 제거하고, 물(10ml)를 가한다. 이 혼합물을 10% 염산 수용액을 사용하여 pH 3으로 조절한 다음, 포화 탄산나트륨 수용액으로 염기성화 한다. 수성 용액을 10% 이소프로판올-염화메틸렌 혼합물(50ml)로 2회 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨 다음 잔사를 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마트그래피로[용출제 ; 클로로포름-메탄올(50:1)] 정제하여 표제화합물(0.23g)을 황색오일로서 수득한다.

NMR(CDCl₃)δ : 1.28(3H, t, J=7Hz), 2.25(3H, s), 3.10(2H, s), 3.50-4.65(4H, m), 4.22(2H, q, J=7Hz)

[참조실시예 43]

(3S, 4R)-3 -[(4S)-페닐-2-옥소-3 -옥사졸리디닐]-1- (2, 2-에틸렌

케탈-1-카복시프로필)-4-스티릴아제티딘-2-온

(3S, 4R)-3-[(4S)-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-1-(2, 2-에틸렌케

탈-1-에톡시카보닐프로필)-4-스티릴아제티딘-2-온(20.24g, 40mmol)을 테트라하이드로푸란(160ml)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨(8ml)를 적가한다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 36℃로 가온하고, 디이소프로필 에테르(30ml)로 2회 세척한다. 수성층을 10% 염산 수용액을 사용하여 pH 2로 조절한 다음 염화메틸렌(150ml)로 2회 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산나그네슘 상에서 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 농축시키고, 잔사를 디이소프로필 에테르로 처리하여 목적 화합물(16.6g)을 황색 분말로서 수득한다.

융점 : 91 내지 93℃

[α]D20=+163°(메탄올중 C=0.68)

NMR(CDCl₃)δ : 1.45(3H, s), 3.95(4H, br), 4.05-5.0(6H, m), 6.05-7.6(2H, m), 7.26(5H, s)

[참조실시예 44]

벤즈하이드릴 7-아지도-3-[(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-△³-O-

2-이소세펨-4-카복실레이트

7-아지도-3-[(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨

-4-카복실산(3.6g, 10.6mmol)을 에탄올(50ml) 및 테트라하이드로푸란(50ml)의 혼합물에 현탁시킨 다음, 실온에서 디페닐디아조 메탄(4.12g, 21.2mmol)을 가한다. 반응을 30분 동안 수행하고, 반응혼합물을 감압하에 농축시킨다. 결정화를 완료하기 위해 소량의 메탄올을 가한 후, 결정을 여과로서 수집하여 표제화합물(4.2g)을 수득한다.

융점 : 169 내지 172℃

NMR(CDCl₃)δ : 3.78(1H, m), 3.98(1H, dd, J=11.3Hz, 9.5Hz), 4.48(1H, d, J=13.8Hz), 4.59(1H, m), 4.76(1H, d, J =13.8Hz), 5.25(1H, d, J = 5.2Hz), 6.88(1H, s), 7.2 -7.4(6H, m), 7.42 (2H, dd, J = 8.5Hz,1.8Hz), 7.56(2H, dd, J = 8.5Hz, 1.8Hz), 8.95(1H, s)

[참조실시예 45]

3, 4-시스-3-프탈이미드-1- (2, 2-에틸렌케탈-1- 에톡시카보닐프로필)

-4 -스티릴아제티딘-2-온

염화메틸렌(200ml)중에 에틸-1-(3-페닐알릴리덴)아미노-2,2-에틸렌케탈부티레이트(30.3g, 0.1mmol)을 용해시키고, 트리에틸아민(21ml, 0.15mmol)을 가한 후, 이 용액을 -30℃까지 냉각시킨다. 그다음, 염화메틸렌(200ml)중의 2-프탈이미도아세틸 클로라이드(24.6g, 0.11mmol)의 용액을 적가하고 이 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 반응이 완료된 후, 반응혼합물을 10% 염산 수용액(200ml)로 세척한다. 유기층을 물(200ml)로 2회 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 여과시킨다. 여액을 농축시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:염화메틸렌-에틸 아세테이트(10:1)]로 정제하여 표제화합물(36.8g)을 수득한다.

융점 : 143 내지 144℃

원소분석

계산치:C;66.11, H;5.34, N;5.71

실측치:C:65.92, H:5.51, N;5.74

[참조실시예 46]

3, 4-시스-3-페닐아세트아미도-1- (2, 2-에틸렌케탈-1- 에톡시카보닐프로필)-4 -스티릴아제티단-2-온

에탄올(300ml)에 3, 4-시스-3-프탈이미드-1- (2, 2-에틸렌케탈-1-에

톡시카보닐프로필)-4 -스티릴아제티딘-2-온(49g, 0.1mmol)을 현탁시키고, 에탄올(100ml)중의 1M 수소화 하이드라진을 가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 마지막에 침전을 여과한 다음 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사에 염화메틸렌(300ml)를 가하고 생성되는 결정을 여과한다. 여액에 트리에틸아민(16.7ml, 0.12mmoI)을 가하고, 0℃로 냉각시켜, 페닐아세틸 클로라이드(15.4g, 0.1mmol)을 적가한다. 적가완료 후, 반응을 2시간 동안 같은 온도에서 계속시킨다. 10% 염산 수용액(200ml)를 가하여 반응혼합물을 세척한다. 유기층을 수중의 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 그 다음 여과하고, 여액을 농축시킨 다음 벤젠으로부터 재결정화 하여 표제화합물(40.5g)을 수득한다.

융점:111 내지 112℃

원소분석

계산치:C;67.77, H;6.32, N;5.85

실측치:C;67.92, H;6.18, N;5.79

[참조실시예 47]

3, 4-시스-3-페닐아세트아미도-1- (2, 2-에틸렌케탈-1- 카복시프로필)-4 -스티릴아제티딘-2-온

데트라하이드로푸란(150ml)중에 3, 4-시스-3-페닐아세트아미도-1- (2, 2

-에틸렌케탈-1-메토시 카보닐프로필)-4 -스티릴아제티딘-2-온(47.9g, 0.1mm

ol)을용해시키고 물(100ml)을 가한다. 그다음, 실온에서 1N 수산화나트륨 수용액(110ml)를 적가하고 동일한 온도에서 3시간 동안 계속 반응시킨다. 반응이 완결된 후, 반응혼합물을 농축된 염산을 사용하여 pH 2로 조절한 다음 에틸 아세테이트(250ml)로 2회 추출한다. 이 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과한다. 여액을 농축시키고 잔사를 에틸아세테이트로부터 재결정화하여 표제화합물(38.5g)을 수득한다.

융점 : 165 내지 167℃

원소분석

계산치:C;66.66, H;5.82, N;6.22

실측치:C;66.48, H;5.92, N:6.35

[참조실시예 48]

(3S, 4R)-3-아미노-1-(2, 2-에틸렌케탈-1-카복시프로필)-4-스티릴아

제티딘-2-온 및 (3R, 4S)-3-페닐아세트아미도-1- (2, 2-에틸렌케탈-1-카복시프로필)-4-스티릴 아제티딘-2-온

물(740ml)에 3, 4-시스-3-페닐아세트아미도-1-(2, 2-에틸렌케타-1-(카복시프로필)-4-스틸릴아제티딘-2-온(66.4g, 0.147mmol)을 현탁시키고,1N 수성 수산화나트륨(147ml)을 가한다. 혼합물의 pH를 8 또는 그 이하로 조절한 후, 페니실린 G 아미다제(13.3g)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고 이의 pH를 탄산수소나트륨 포화 수용액으로서 8로 조절한다. 반응이 완결된 후, 페니실린 G 아미다제를 여과하여 제거하고, 여액을 pH 2로 조절한다. 그 다음 여액을 에틸아세테이트-테트라하이드로푸란(1:1)로 2회 세척하고 유기층을 0.1N 염산으로 3회 추출한다. 수층을 혼주하고, pH 7로 조절하여 약 300ml까지 농축시킨다. 그 다음, 용액을 10% 염산으로서 pH 3으로 조절한다. 생성되는 백색 결정을 여과로 회수하고 빙수로 3회 세척한 다음, 건조시켜 (3S, 4R)-3-아미노-1-(2,2-에틸렌케탈-1-카복시프로필)-4-스티릴아제티딘-2-온(8.9g)을 백색 결정으로 수득한다.

융점 : 129 내지 131℃

[α]D23= 102.8°(에탄올중 C=0.924)

원소분석

계산치:C;61.44, H;6.07, N;8.42

실측치:C;61.59, H;5.92, N;8.56

추가로, 남아있는 에틸아세테이트-테트라하이드로푸란 세척액을 진공중에 증발시키고 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 (3S, 4R)-3-페닐아세트아미노-1-(2,2-에틸렌케탈-1-카복시프로필)-4-스티릴아제티딘-2-온을 백색의 날카로운 침상 결정으로 수득한다.

융점 : 166 내지 167℃

[α]D23=-2.9°(클로로포름-디메틸포름아미드중 C=1.05)

[참조실시예 49]

(3S, 4R)-3-프탈이미노-1-(2, 2-에틸렌케탈-1-벤질옥시카보닐프로필)

-4-스티릴아제티딘-2-온

물(100ml) 및 아세톤(100ml)의 혼합물에 (3S, 4R)-3-프탈이미노-1-(2,2-에틸렌케탈-1-카복시프로필)-4-스티릴아제티딘-2-온(16.6g, 0.05mmol)을 용해시킨다. 1N 수성 수산화나트륨(55ml)를 가한후, 용액을 -20℃까지 냉각시킨다. 여기에 아세톤(30ml)중의 o-메톡시카보닐벤조일 클로라이드(11g, 0.055mmol) 용액을 적가한다. 완전히 적가한 후, 이 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 10% 염산으로 이의 pH를 1로 조절한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml)로 추출하고, 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사에 디메틸포름아미드(50ml) 및 탄산 세슘(19g, 0.06mmol)을 가한 다음, 벤질 브로마이드(l0.3g, 0.06mmol)을 가한다. 실온에서 3시간 반응시킨 후, 여기에 물(300ml)을 가하고 이 혼합물을 에틸아세테이트(200ml)로 2회 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과시킨다. 여액을 농축시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:n-헥산-에틸 아세테이트(3:2)]로 정제하여 목적화합물(17.7g)을 백색 분말로 수득한다.

융점 : 57 내지 61℃

[

]23D=-50.0°(클로로포름중 C=1.02)

원소분석

계산치:C;69.56, H;5.11, N;5.07

실측치:C;69.77, H;5.39, N;5.21

[참조실시예 50]

(3S, 4R)-3-프탈이미노-1-(2, 2-에틸렌케탈-1-벤질옥시카보닐프로필)

-4-포밀아제티딘-2-온

염화메틸렌(150ml)중에 (3S, 4R)-3-프탈이미노-1-(2, 2-에틸렌케탈-1-벤질옥시카보닐프로필)-4-스틸린아제티딘-2-온(26.56g, 48.1mmol)을 용해시킨다. -50℃까지 냉각시킨 후, 오존을 용액에 버블링시킨다. 반응혼합물이 밝은 청색을 띠게 될때, 오존 공급을 중단하고, 질소정화가 완결될때까지 질소를 대신 공급한다. 그 다음, 디메틸술파이드(7.3ml)를 가한 후, 온도를 2.5시간 이상 실온으로 환원시킨다. 그다음, 반응혼합물을 5% 탄산수소나트륨 수용액(150ml)로 세척하고 물(150ml)로 2회 세척한다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 여액을 농축시킨다. 잔사를 n-헥산으로 2회 세척하고 디에틸에테르(50ml) 및 n-헥산(50ml)로 다시 세척한다. 잔사를 감압하에 충분히 건조시켜 목적화합물(23.28g)을 백색 분말로서 수득한다.

융점 : 38 내지 42℃

[

]23D=-60.2°(클로로포름중 C=1.245)

원소분석

계산치:C;55.91, H;4.69, N;5.02

실측치:C;55.72, H:4.73, N;5.29

[참조실시예 51]

(3S, 4S) -1-(1-벤질옥시카보닐-2,2-에틸렌케탈프로필)-3-프탈이미도

-4-하이드록시메틸아제티딘-2-온

테트라하이드로푸란(40ml) 및 물(10ml)의 혼합물에 (3S, 4S) -1-(1-벤질옥시카보닐-2,2-에틸렌케탈프로필)-3-프탈이미도-4-하이드록시메틸아제티딘-2-온(8.65g, 18mmol)을 용해시키고 용액을 실온에서 교반시키며 수소화 시아노붕산나트륨을 가한다. 10% 염산 수용액으로 혼합물의 pH를 3 내지 4로 조절하며 3시간동안 반응시킨다. 염화나트륨 포화 수용액(40ml)를 가한 후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트(40ml)로 2회추출한다. 에틸 아세데이트 층을 혼주하고, 포화 염화나트륨 수용액(80ml)로 2회 세척한다. 이 용액을 무수 황산나트륨을 가하여 건조시키고, 여과 및 여액을 감압하에 농축시켜 표제화합물(7.80g)을 담황색 분말로서 수득한다.

융점 : 37 내지 44℃

[α]23D=+10.3°(클로로포름중 C=1.07)

원소분석

계산치:C;62.50, H:5.03, N;5.83

실측치:C;62.38, H:5.24, N;6.20

[참조실시예 52]

(3S, 4S)-1-(1-벤질옥시카보닐-2, 2-에틸렌케탈프로필)-3-프탈이미도

-4-메실옥시 메틸아제티딘-2-온

염화메틸렌(90ml)중에 (3S, 4S)-1-(1-벤질옥시카보닐-2, 2-에틸렌케탈

프로필)-3-프탈이미도-4-하이드록시메틸아제티딘-2-온(8.65g, 18mmol)을 용해시키고, 이 용액을 3℃까지 냉각시킨후, 트리에틸아민(3.0ml) 및 염화메실(1.5ml)를 가한다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반시키다. 반응혼합물을 5% 염산 수용액(90ml)로 세척하고, 물(90ml)로 3회 세척한다. 이 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시킨 다음, 여액을 감압하에 농축시켜 표제화합물(9.80g)을 담황색 분말로 수득한다.

융점 : 43 내지 47℃

[α]23D=-18.6°(클로로포름중 C=1.02)

원소분석

계산치:C;62.76, H;4.63, N;5.85

실측치:C;63.03, H;4.75, N;6.09

[참조실시예 53]

(3S, 4S)-1-(1-벤질옥시카보닐-2-하이드록시-1-프로펜일)-3-프탈이

미도-4-메실옥시메틸아제티딘-2-온

(3S, 4S)-1-(1-벤질옥시카보닐-2, 2-에틸렌케탈프로필)-3-프탈이미도

-4-메실옥시메틸아제티딘-2-온(8.94g, 16mmol)을 5% 트리플루오로아세트산(32ml)를 가하여 용해시킨다. 30분간 교반시킨 후, 용액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 물(100ml)로 희석시키고 염화에틸렌(50ml)로 2회 추출한다. 메틸렌 클로라이드층을 모으고, 물(100ml)로 4회 세척한 다음, 무수 황산나트늄 상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마로그래피 용출제:염화메틸렌-에틸렌 아세테이트(20:1)로 정제하여 대조화합물(6.41g)을 백색 분말로서 수득한다.

융점 : 61 내지 65℃

[α]23D=-34.10°(클로로포름중 C=0.85)

원소분석

계산치:C;56.03, H;4.31, N;5.44

실측치:C;56.12, H;4.37, N;5.17

[참조실시예 54]

(3S, 4S)-1-(1-벤질옥시카보닐-2-트리플루오로메탄술포닐옥시-1-프로

펜일)-3-프탈이미도-4-메실옥시메틸아제티딘-2-온

염화에틸렌(40ml)중에 (3S, 4S)-1-(1-벤질옥시카보닐-2-하이드록시-1

-프로펜일)-3-프탈이미도-4-메실옥시메틸아제티딘-2-온(5.15g, 10mmol)을 용해시킨다. 이 용액을 -30℃까지 냉각시킨 다음, 트리플루오로에탄술폰산 무수물을 가한다. 그후 염화메틸렌(20ml)중 트리에틸아민(1.9ml)의 용액을 10분간 조금씩 가한다. 완전히 가한 후, 반응혼합물을 50분 동안 교반시킨다. 그 다음 10% 염산 수용액으로 약하게 산성화시킨 다음 실온으로 환원시킨다. 반응혼합물을 물(100ml)로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨을 가하여 건조시킨 다음 여과한다. 여액을 농축시켜 표제화합물(6.21g)을 백색 분말로 수득한다.

융점 : 51 내지 55℃

[α]23D=-40.18°(클로로포름중 C=1.03)

원소분석

계산치:C;46.44, H;3.27, N;4.33

실측치:C;46.70, H;3.09, N;4.61

[참조실시예 55]

벤질(6S, 7S)-7-프탈이미도-3-아세톡시메틸-△³-O - 2-이소세펨-4-

카복실레이트

염화메틸렌(15ml)중에 (3S, 4S)-1-(1-벤질옥시카보-2-트리플루오로메탄-술포닐옥시-1-프로펜일)-3-프탈이미도-4-메실옥시메틸아제티딘-2-온(1.94g, 3mmol)을 용해시킨다. 그 다음, 빙냉하에, 트리에틸아민(0.42ml)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 35분간 교반시킨다. 여기에 염화메틸렌(15ml)중 브롬(0.15ml) 용액을 5분간 적가한다. 그 다음 이 혼합물을 15분간 교반시킨다. 반응혼합물을 물(30ml)로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨을 가하여 건조시킨 다음 여과한다. 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 디메틸포름아미드(15ml)를 가하여 용해시킨 다음 칼륨 아세테이트(1.18g) 및 물(0.15ml)를 가한다. 이 혼합물을 5분산 교반시킨다. 그 다음, 물(150ml)를 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)로 3회 추출한다. 에틸 아세테이트층을 모으고, 물(100ml)로 3회 세척한 다음 염화나트륨 포화 수용액(100ml)으로 1회 세척한다. 이 용액을 무수 황산나트륨을 가하여 건조시키고 여과한 다음, 여액을 감압하에 농축시킨다. 마지막으로, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:핵산-에틸 아세테이트(7:4)]로 정제하여 표제화합물(0.92g)을 명황색 분말로서 수득한다.

융점 : 80 내지 83℃

[α]23D=+11.4°(클로로포름중 C=2.016)

원소분석

계산치: C;63.02, H;4.23, N;5.88

실측치: C;63.21, H;4.34, N;5.71

[참조실시예 56]

벤질(6S, 7S)-7-프탈이미도-3-포밀옥시메틸-△³-O-2 -이소세펨-4-카복실레이트

참조실시예 55와 유사하게 (3S, 4S)-1-(1-벤질옥시카보닐-2-트리플루오로메탄술포닐옥시-1-프로펜일-1-3-프탈이미도-4-메실옥시메틸아제티딘-2-온(1.94g, 3mmol), 트리에틸아민(0.42ml), 브롬(0.15ml)및 나트륨 포메이트(1.01g)으로부터 목적화합물(0.8g)을 연황섹 분말로서 수득한다.

융점 : 83 내지 85℃

[α]23D=+23°(클로로포름중 C=0.95)

원소분석

계산치: C;62.34, H;3.92, N;6.06

실측치:C;62.29, H;3.78, N;5.92

[참조실시예 57]

벤질(6S, 7S)-7-프탈이미도-3-하이드록시메틸-△³-O -2-이소세펨-4-카복실레이트

아세톤(5ml) 및 물(2ml)의 혼합물중의 벤질(6S, 7S)-7-프탈이미도-3-포밀옥시메틸-△³-O -2-이소세펨-4-카복실레이트(460mg, 1mmol)의 용액에 농축된 염산(0.25ml)을 가하고 이 혼합물을 밤새 교반시킨다. 반응을 완결시킨 후, 침전된 결정을 여과하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 표제화합물(320mg)을 날카로운 침상 결정으로 수득한다.

융점 : 193 내지 194°

[α]23D=+51.5°(클로로포름중 C=1.3)

원소분석

계산치: C;63.59, H;4.18, N;6.45

실측치: C;63.37, H;4.27, N;6.53

[실시예 1]

벤질 7-[2-(2-클로로아세트아미도디아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트

아미도]-3-[(카바모일옥시)메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

빌스마이어시약(540mg, 2.4mmol)을 에틸아세테이트(20ml)에 현탁시키고, 빙냉하에 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산(syn-이성체)(610mg, 2.2mmol)을 가한다. 1시간 동안 반응시켜 균질용액(이하 용액 A로 칭한다)을 수득한다.

한편, 벤질 7-아미노-3-[(카바모일옥시)메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(740mg, 2mmol)을 에틸 아세테이트(20ml)에 가하고, 모노트리메틸실일 아세트아미드(1.6g)을 가한다. 혼합물을 빙-메탄올 용기에서 냉각시킨다. 반응혼합물에 상기의 용액 A를 가하고 2시간 동안 반응시킨다. 그 다음, 물(10ml)을 가하여 반응을 종결시킨다. 혼합물을 5% 탄산수소나트륨으로 세척한 다음 염화나트륨 포화수용액으로 세척한다. 에틸 아세테이트층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과농축시킨다. 잔사에 디에틸 에테르를 가하여 명황색 분말인 표제화합물(780mg)을 수득한다.

융점 : 161℃(변색), 7300℃

NMR(DMSO-d₆+CDCl₃)δ : 3.95(3H, s), 3.68-4.13(2H, m), 4.23(2H, s), 4.70(2H, s), 5.22(2H, s), 5.68(1H, dd), 5.97(2H, bs), 7.30(5H, s), 7.67

(1H, s), 9.25 (1H, d)

[실시예 2]

벤질 7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-(3급-부톡시카보

닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O

-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

벤질 7-아미도-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소

세펨-4-카복실레이트(1.02g, 2.4mmol)을 염화메틸렌(30ml)에 용해시킨 다음, 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-(3급-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산(syn-이성체)(1.10g, 2.9mmol)및 디시클로헥실카보디이미드(DCC)(0.60g,

2.9mmol)을 가한다. 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 그 후, 생성되는 결정성 침전을 여과하고, 여액을 5% 탄산수소나트륨 용액 및 물로 차례로 세척한 다음 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시킨다. 여액을 농축시키고 잔사에 디에틸 에테르를 가하여 목적생성물(0.97g)을 분말로서 수득한다.

NMR(CDCl₃)δ : 1.43(9H, s), 3.60-4.10(2H, m), 4.29(2H, s), 5.28(2H, s), 5.68(1H, dd), 7.33(5H,m), 7.42(1H, s), 8.99(1H, s)

[실시예 3]

벤질 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-

[(카바모일옥시)메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산(syn-이성체)(240mg)을 테트라하이드로푸란(3ml)에 현탁시키고, 5℃에서 포스포러스 옥시클로라이드(0.14ml)를 가한다. 혼합물을 l0분간 교반시킨 다음 모노트리메틸실릴아세트아미드(240ml)를 가한다. 이 혼합물을 10분간 교반시킨 다음 포스포러스옥시클로라이드(0.17ml)를 가한다. 이 혼합물을 10분간 더 교반시키고, 디에틸포름아미드(0.1ml)를 가한다. 동일한 온도에서 1시간 동안 반응시킨다(용액 A라 칭한다)

한편, 벤질 7-아미노-3-[(카바모일옥시)메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(190mg, 0.51mmol)을 에틸아세테이트(20ml)에 가한다음 모노트리메틸실일 아세트아미드(920mg)을 가한다. 반응혼합물에 상기의 용액 A를 가하고 2시간 동안 반응시킨다. 그 다음, 물을 반응혼합물에 가하여 반응물을 종결시킨다. 에틸 아세테이트층을 분리하고 10% 염산 수용액, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 순서대로 세척한다. 에틸 아세테이트층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과 및 농축시킨다. 잔사에 디에틸 에테르를 가하여 연황색 분말 표제화합물(340mg)을 분말로서 수득한다.

융점 : 141℃(변색), >300°

[실시예 4]

벤질 7-[2-(2-트리플루오로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(카바모일옥시)메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

빌스마이어 시약(270mg, 1.2mmol)을 에틸 아세테이트(10ml)에 현탁시키고, 빙냉하에 2-(2-트리플루오로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산(syn-이성체)(350mg, 1mmol)을 가한다. 1시간 동안 반응시킨다(용액 A로 칭한다).

한편, 벤질 7-아미노-3-[(카바모일옥시)-메틸)-△³-O-2-이소세펨-4-

카복실레이트(350mg, 1mmol)을 에틸아세테이트(10ml)에 가하고 이어서 모노트리메틸실일아세트아미드(790gm, 6mmol)을 가한다. 이 혼합물을 빙-메탄올 용기에서 냉각시킨다. 반응혼합물에 상기와 용액 A를 가하고 2시간 동안 반응시킨다. 그 후, 반응혼합물에 물(5ml)를 가하여 반응을 종결시키고, 이 혼합물을 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 다음 염화나트륨 포화수용액으로 세척한다. 잔사에 디에틸 에테르를 가하여 표제화합물(600mg)을 분말로서 수득한다.

NMR(DMSO-d₆+CDCl₃)δ : 3.98(3H, s), 3.70-4.08(2H, m), 4.51-4.74(1H, m), 4.99(2H, s), 5.23(2H, s), 5.72 (1H, dd), 6.08(2H, bs), 7.33(1H, s), 7.37(5H, s), 9.28(1H, d)

[실시예 5]

벤질 7-[2-(2-트리클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아

세트아미도]-3-[(카바모일옥시)메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

빌스마이어 시약(270mg, 1.2mmol), 2-(2-트리클로로아세트아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산(syn-이성체)(340mg, 1.2mmol), 벤질 7-아미노-3-[(카바모일옥시)메틸-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(347mg, 1mmol), 모노트리메틸실일아세트아미드(790mg, 6mmol) 및 에틸아세테이트(20ml)를 사용하여, 실시예 4와 유사한 방법으로 표제화합물(670mg)을 생성시킨다.

NMR(CDCl₃+DMSO-d₆)δ:3.99(3H, s), 4.47-4.76(2H, m), 4.99(2H, s), 5.24(2H, s), 5.72(1H, dd), 6.01(2H, bs) , 7.04 - 7.5(5H, m), 7.42 (1H, s)

[실시예 6]

7-[2-(2-트리플루오로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(카바모일옥시)메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

벤질 7-[2-(2-트리플루오로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노

아세트아미도]-3-[(카바모일옥시)메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)(650mg, 1mmol)에 염화메틸렌(60ml)및 니트로메탄(10ml)를 가하여 현탁액을 만들고, 이 현탁액에 니트로메틴(10ml)중의 무수 염화알루미늄(1.73mg,13mmol) 용액을 적가하면, 혼합물의 색이 황색에서 농축된 갈색으로 변한다. 1시간 동안 반응시킨 후, 반응혼합물을 물(50ml)에 붓고 10% 염산수용액(20ml)을 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)로 추출한다. 에틸아세테이트층을 5% 탄산수소나트륨 수용액(총 60ml)로 3회 추출한다. 10% 염산 수용액을 사용하여 추출물을 pH 2로 조절한다. 에틸 아세테이트 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과, 농축시켜 밝은 오렌지색 분말인 표제화합물(300mg)을 수득한다.

융점:>300℃, 162℃에서 변색 및 분해되기 시작함.

NMR(DMSO-d₆+CDCl₃)δ:3.98(3H, s), 4.33-4.73(2H, m), 4.97(2H, s), 5.35-5.55(1H, dd), 5.70(1H, dd), 6.24(2H, bs), 7.51(1H, s), 9.33(1H, d)

[실시예 7]

7-[2-(2-트리클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(카바모일옥시)메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

벤질 7-[2-(2-트리클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아

세트아미도-3-[(카바모일옥시)메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)(650mg), 무수 염화알루미늄(1.74g, 13mmol), 염화메틸렌(60ml) 및 니트로메탄(20ml)를 사용하여, 연황색 분말인 표제화합물(500mg)을 실시예6과 유사한 방법으로 수득한다.

융점:>300℃,160℃에서 변색 및 분해되기 시작한다.

NMR(DMSO-d₆+CDCl₃)δ:3.97(3H, s), 3.73-4.17(2H,m), 4.44-4.73(1H,m), 4.97(2H, s), 5.68 (1H, dd), 6.15 (2H, bs), 7.40 (1H, s), 9.32 (1H, d)

[실시예 8]

7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일) -2-메톡시 -이미도아세트아미도]-3-[(카바모일옥시) 메틸] -△³-O-2-이소세펨-4-카복실산 (syn-이성체)

벤질 7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일) -2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(카바모일옥시)메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)(560mg, 0.94mmol), 무수 알루미늄 클로라이드(1.9g, 14.3mmol), 염화메틸렌(80ml) 및 니트로메탄(22ml)를 사용하여 실시예 6과 유사한 방법으로 무색분말인 표제화합물(330mg)을 수득한다.

융점 : >300℃

NMR(DMSO-d₆+CDCl₃)δ : 3.97(3H, s), 3.70-4.15(2H, m), 4.24(2H, s), 5.04(2H, s), 6,69(1H,dd), 6.81(2H, bs), 7.31(1H, s), 9.22 (1H, d)

[실시예 9]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(카바모일옥시)메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

티오우레아(160mg, 2.17mmol) 및 나트륨 아세테이트(l80mg, 2.17mmol)을 물(10ml)에 용해시키고, 7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(카바모일옥시)메틸]-△³-O-2-이소세팸-4-카복실산(syn-이성체)(350mg, 0.72mmol)을 가하여 현탁액을 제조한다. 실온에서 24시간 동안 반응시키고, 반응이 끝날때 비이온성 흡착수지 Diaion HP-20(Mitsνbishi Chemical 제품)(7g)을 가한다. 이 혼합물을 10% 염산수용액 및 5% 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 PH 3.5로 조절한다. 수지를 분리하여 물로 세척하고, 5%, 10%, 15% 및 20% 이소프로필알코올 수용액으로 용출시킨다. 용출액을 모으고 감압하에 농축시켜 담황색 분말인 표제화합물(150mg)을 수득한다.

융점 : 170℃(변색), >300℃

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.85(3H, s), 3.55-4.00(2H, m), 5.02(2H, s), 5,52(1H, dd), 6.58(2H, bs), 6.75(1H, s), 7.16(2H, bs), 9.12 (1H, d)

[실시예 10]

벤질 7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트

아미도]-3-[[(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

빌스마이어 시약(1.20g, 4.3mmol)에 에틸 아세테이트(35ml)를 가하여 현탁액을 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산(syn-이성체)(1.2g, 4.3mmol)을 가한다. 40분간 반응시켜 용액을 제조한다(용액 A).

한편, 에틸 아세테이트(35ml)를 벤질 7-아미노-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(1.46g, 3.6mmol)에 가한 다음 트리메틸실일아세트아이드(2.84g, 21.7mmol)을 가한다. 이 혼합물을 -15℃까지 냉각시킨 다음 상기의 용액 A를 적가한다. 완전히 가한 후, 반응온도를 1시간 이상동안 실온에서 점차로 환원시킨다. 그 다음, 반응혼합물을 물에 붓는다. 에틸 아세테이트층을 취하여 물, 5% 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 탄산수소나트륨으로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마트그래피로 정제하여 무색 분말인 표제화합물(1.37g)을 수득한다.

융점 : 142℃ (분해)

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.80-4.20(2H, m), 3.90(3H, s), 4.37(2H, s),

5.21(2H, s), 5.75(1H, dd), 7.36(5H, m), 7.44 (1H, s), 9.30 (1H, d), 9.47 (1H, s)

[실시예 11]

7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일) -2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸)-△³-O -2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

벤질 7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일) -2-메톡시이미노아세트

아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸)-△³-O -2-이소세펨-4-카복

실레이트(syn-이성체)(660mg, 1mmol)에 염화메틸렌(80ml) 및 니트로메탄(20ml)를 가하여 현탁시키고, 니트로메틴(20ml)중의 무수 염화알루미늄 용액(1.33mg, 10mmol)을 적가한다. 완전히 가한후, 4시간 동안 반응시키다. 반응혼합물을 빙-수에 붓고, 적량의 10% 염산 수용액을 가한후, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 에틸 아세테이트층을 수집하여 염화나트륨포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 디에틸에테르로 세척하여 밝은 오렌지색 분말인 표제화합물(380mg)을 수득한다.

융점 : 174℃ (분색, >300℃

NMR(DMSO-d₆)δ: 3.53-4.12(2H, m), 3.87(3H, s), 4.34(2H,s),

5.71(1H, dd), 7.43(1H, s), 9.26(1H, d), 9.47(1H, s), 12.48(1H, bs)

[실시예 12]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일) -2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸)-△³-O -2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

티오우레아(150mg, 2mmol) 및 나트륨 아세테이트(160mg, 2mmol)을 물(6.6mg)에 용해시키고, 7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미

노아세트아미도]3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸)-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)(380mg, 0.66mmol)을 가하여 현탁시킨다. 1일간 반응시키고, 여기에 비이온성 흡착수지 Diaion HP-20(7g)을 가한다.10% 염산수용액 및 5% 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여, 이 혼합물의 pH를 3.5로 조절한다. Diaion HP-20을 여과하고 물로 세척한 다음, 5%,10% 및 20% 이소프로필알코올 수용액으로 연속하여 용출시킨다. 용출물을 모아 감압하에 농축시키면 명황색 분말인 표제화합물(160mg)이 수득된다.

융점 : 146℃ (변색),158℃ (분해)

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.60-4.13(2H, m), 3.83(3H, s), 5.67(1H, dd),

6.75(1H, s), 7.13(2H, bs), 9.13(1H, d), 9.49(1H, s).

[실시예 13]

1-아세톡시에틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아

미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-O -2 -이소세펨4-카복실레이트(syn-이성체)

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일) -2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)(200mg, 0.4mmol)을 동일한 양의 탄산수소나트륨 수용액에 용해시키고 이 용액을 친액화하여 나트륨염으로 제조한다. 그 후, 상기의 나트륨염을 디메틸 포름아미드(DMF)(5ml)에 용해시키고, 빙냉하 1-아세톡시브로모에탄을 적가한다. 완전히 가한 후,3시간 동안 반응시킨다. 반응혼합물을 물에 가하고, 에틸 아세테이트를 가한다. 에틸 아세테이트층을 취하여 물,5% 탄산수소나트륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 여과한다. 여액을 감압하에 농축시켜 무색분말인 표제화합물(50mg)을 수득한다.

융점 : 146℃(변색), 1.58℃(분해)

NMR(DMSO-d₆)δ: 1.46(3H, d),2.02 및 2.03(3H, s),3.84(3H, s), 3.90-4.27(2H, m), 6.78(1H, s), 6.75-6.97(1H, m), 9.15(1H, d), 9.50(1H, s)

[실시예 14]

벤질 7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일) -2-알릴옥시이미노아세

트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O -2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

빌스마이어 시약(1.09g, 4.8mmol)에 에틸 아세테이트(40ml)를 가하여 현탁시킨 다음 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-알릴옥시이미노아세트산(syn-이성체)(1.46g, 4.8mmol)을 가한다. 30분 동안 반응시켜 용액화한다(용액 A).

한편, 에틸 아세테이트(40ml)를 벤지 7-아미노-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O -2-이소세펨-4-카복실레이트(1.62g, 4mmol)에 가한 다음, N-트리메틸실일아세트아미드(3.15g, 24mmol)을 가한다. 이 혼합물을 -15℃까지 냉각시킨 다음 상기의 용액 A를 적가한다. 완전히 가한후, 1시간 이상 동안 반응온도를 실온까지 점차로 환원시킨다. 그 다음, 여기에 물을 가하고, 에틸 아세테이트층을 취하여 5% 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과한다. 여액을 감압하에 농축시켜 명황색 분말을 회수하고 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여, 무색 분말인 표제화합물(2.28g)을 수득한다.

융점 : 100℃ 내지 105℃

NMR(CDCl₃)δ: 3.73-4.10(4H,m), 4.26(2H, s), 4.63-4.93(3H, m),

5.28(2H, s), 5.16-5.60(3H,m), 5.74 -6.20(1H, m), 7.33(1H, s), 7.35(5H, m), 8.99(1H, s)

[실시예 15]

7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일) -2-알릴옥시이미노아세트아미도]-3-[(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸)-△³-O-2-이소세펨-4-카복실

산(syn-이성체)

벤질 7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일) 2-알릴옥시이미도아세트아미도]-3-[(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)-티오메틸)-△³-O-2-이소세펨-4-카

복실레이트(syn-이성체)(2.06g, 3.3mmol)에 염화메틸렌(240ml)를 가하여 용액화한 다음 니트로메탄(30ml)를 가하고 니트로메탄(30ml)중의 무수 염화알루미늄(4g, 30mmol) 용액을 적가한다. 완전히 가한후, 2.5시간 동안 반응시킨다. 반응혼합물을 빙-수에 붓고, 적량의 10% 염산 용액을 가한후, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 수성층에 남아있는 오일성 물질을 테트라하이드로푸란-에틸아세테이트 혼합물로 추출한다. 추출물을 모으고, 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 디에틸에테르로 세척하여, 밝은 오렌지색 분말인 표제화합물(1.1g)을 수득한다.

융점 : 170℃(변색), >250℃

NMR(DMSO-d₆)δ: 3.70-4.13(4H, m), 4.37(2H, s), 4.54(2H, s), 4.58-4.85(2H, m), 5.09-5.48(2H, m), 5.73(1H, dd), 5.70 -6.25(1H, m), 7.45 (1H, s), 9.32 (1H, d), 9.52 (1H, s), 12.83 (1H, s)

[실시예 16]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-알릴옥시이미노 아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

티오우레아(250mg, 3mmol) 및 나트륨 아세테이트(230mg, 3mmol)을 물(10ml)에 용해시킨 다음, 7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-알릴옥시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸)-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)(600mg, 1mmol)을 가하여 현탁시킨다. 밤새 반응시키고, 반응혼합물을 여과한다. 여액을 비이온성 흡착수지 Diaion HP-20(12g)을 가하고, 이혼합물의 pH중 10% 염산수용액 및 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 pH 4로 조절한다. Diaion HP-20을 여과하여 물로 세척하고 이어서, 5%, 10%, 15% 및 20% 이소프로필알코올 수용액으로 연속 용출시킨다. 용출액을 모아 감압하에 농축시켜 명황색 분말인 표제화합물(70mg)을 수득한다.

융점 : 160℃(변색), >250℃.

NMR(DMSO-d₆)δ: 3.70-4.10(4H, m), 4.53(2H, s), 5.17-5.50(2H, m), 5.68(1H, dd), 5.70-6.20(1H, m), 6.76 (1H, s), 7.16(2H, bs), 9.17(1H, d), 9.50 (1H, s)

[실시예 17]

7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-5,6-디옥소-1,2,4-트리아진-3-일)티오메틸)-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

벤질-7-아미노-3-[(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-5,6-디옥소-1,2,4-트리아진-3-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(0.90mg, 2mm

ol)을 N,N-디메틸포름아미드(20ml)에 용해시키고, 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-△3(메톡시이미노아세트산(syn-이성체)(610mg, 2.2mmol)을 가하여 용액화한다. 그 후, 염화메틸렌(200ml)를 가하고 디시클로헥실카보디이미드(DCC)(450mg, 2.2mmol)을 가한다. 실온에서 7시간 동안 반응시키고, 반응혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔사에 염화메틸렌(160ml) 및 니트로메탄(20ml)을 가한 다음, 니트로메탄(20ml)중의 무수 염화알루미늄(2.67g,20mmol) 용액을 가한다. 실온에서 1.5일간 반응시킨다. 그 다음, 반응혼합물을 물에 가하고, 테트라하이드로푸란-에틸 아세테이트 혼합물로 3회 추출한다. 추출물을 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 3번 추출한다. 추출물을 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 3번 더 추출한다. 추출물에 10%의 염산 수용액을 가하여 pH2가 되도록한 다음, 이 혼합물을 테트라하이드로푸란-에틸 아세테이트 혼합물로 3회 추출한다. 추출물을 모으고, 염화나트륨 포화수용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과한다. 여액을 감압하에 농축시켜 밝은 오렌지색 분말인 표제화합물(460mg)을 수득한다.

융점 : 167℃(변색), >300℃

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.32(3H, s), 3.35-3.75(2H, m), 3.91(3H, s),

4.66(2H, s), 5.73(1H, dd), 7.47(1H, s), 9.30(1H, d), 12.42 (1H, bs)

[실시예 18]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-5,6-디옥소-1,2,4-티아진-3-일)티오메틸)-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

티오우레아(130mg, 1.5mmol) 및 나트륨 아세테이트(120mg, 1.5mmol)을 물(5ml)에 용해시키고 7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-5,6-디옥소-1,2,4-트리아진-3-일)티오메틸)-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)(310g, 0.5mmol)을 가하여 현탁시킨다. 밤새 반응시키고, 반응혼합물을 여과한다. 여액에 비이온성 흡착수지 Diaion HP-20(6g)을 가하고, 10% 염산 수용액으로 혼합물의 pH를 3으로 조절한다. Diaion HP-20을 여과하여 0 내지 30% 이소프로판을 수용액으로 연속 용출시킨다. 용출물을 친액화하여 밝은 황-척색 분말인 표제화합물(70mg)을 수득한다.

융점 : 190℃(변색), >300℃

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.16(3H,s), 3.85(3H, s), 3.80-4.05(2H,m),

5.70(1H, dd), 6.77(1H, s), 7.16(2H, bs), 9.17(1H, d), 12.43(1H, bs)

[실시예 19]

7-[2-(티아졸-4-일)-2-3급-부톡시카보닐메톡시이미노아세트아미도]-△³-O-2- 이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

벤질 7-아지도-△³-O-2-이소세펨 -4-카복실레이트(1.20g, 4.00mmol)

을 에탄올(150ml) 에 현탁시키고, 염화팔라듐(0.35g, 2.00mmol)을 가한다. 실온 및 3kg/㎠의 수소압하에서 촉매적 환원반응을 수행한다. 1시간 후, 촉매를 여과제거하고, 여액을 농축 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(20ml)에 현탁시킨 다음, 모노 트리메틸실일아세트아미드(3.67g, 28.00mmol)을 가한다. 이 혼합물을 35 내지 40℃에서 30분간 교반시켜 균질 용액을 수득한다(용액 A).

한편, 2-(티아졸-4-일)-2-3급-부톡시카보닐메톡시이미노아세트산(syn-이성체)(1.26g, 4.40mmol)을 에틸 아세테이트(20ml)중의 빌스마이어 시약(1.09g,

4.84mmol) 용액에 가한다음 이 혼합물을 빙냉하에 20분간 교반시켜 균질용액을 수득한다. 이 용액을 상기의 용액 A에 가하고,-10℃에서 3시간 및 실온에서 12시간 반응시킨다. 반응혼합물에 물을 가하고, 유기층을 분리하여, 유기층을 50% 탄산나트륨 수용액으로추출한다. 10% 염산 수용액으로 수성층의 pH를 2로 조절한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 황산 마그네슘을 여과 제저하고, 용매를 중류제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트-헥산 혼합물에서 재결정하여 백색 분말인 표제화합물(0.42g)을 수득한다.

융점 : 178℃ (분해)

NMR(CDCl₃)δ : 1.46(9H,s), 3.8-4.1(2H,m), 4.5-4.8(3H,m),

5.75(1H, dd), 7.42(1H, s), 7.84(1H, d), 8.55(1H, d) , 8.88(1H, d)

[실시예 20]

7-[2-(티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도)-△³-O -2-

이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

7-[2-(티아졸-4-일)-2-3급-부톡시카보닐메톡시이미노아세트아미도]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)(0.68g, 1.50mmol)을 염화메틸렌(100ml)-니트로메탄(20ml) 혼합물에 용해시킨 다음 무수 염화 알루미늄(0.80g,

6.02mmol)을 가한다. 2분간 교반시킨 후, 혼합물을 빙-수에 붓고, 10% 염산 수용액에 가한다. 수성층에 비이온성 흡착 수지 Diaion HP-20(30g)을 가하고, 탄산수소나트륨 포화수용액을 사용하여 이 혼합물을 pH 1.8로 조절한다. 수지를 여과하여 묽은 염산(pH 1.8)로 세척하고 컬럼에 채우고, 물(200ml) 및 30% 이소프로필 알코올을 사용하여 계획된 용출을 수행한다. 용출물을 액체 크로마토그래피로 모니터한다. 목적하는 분획을 모아 약 5ml까지 농축시킨다. 생성되는 결정성 침전을 여과하여 수집하고 냉수 및 에탄올로 세척하여 표제화합물(0.38g)을 수득한다.

융점 : 197 내지 200℃(분해)

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.7-4.1(2H, m), 4.4-4.9(3H, m), 5.78(1H, dd), 7.38(1H, s), 8.02(1H, d), 9.17(1H, d) <9.39(1H, d)

실시예 20과 유사한 방법으로, 하기의 실시예 73,76, 및 102의 화합물이 수득된다.

[실시예 21]

벤즈하이드릴 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-프로파길옥시이미노아세트아미드]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸)-△³-O -2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

벤즈하이드릴 7-아미노-3-[(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)-티오메틸-]- △³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(1.21g, 2.52mmol), 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-프로파길옥싱미노아세트산(syn-이성체)(1.40g, 3.00ml) 및 1-하이드록시벤즈트리아졸(0.41g, 3.00mmol)을 염화메틸렌(100)-디메틸포름아미드(DMF, 10ml)혼합물중에 용해시키고, 빙냉하에 디클로로헥실카보디이미드(DCC) (0.62g, 3.00mmol)를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 15시간 교반시키고 여과한다. 여액을5% 탄산수소나트륨 수용액, 0.5M 시트르산 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속적으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 그 다음 용매를 증발시켜 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제 : 클로로포름 : 헥산(3:1)]하여 분리, 정제한 다음, 에틸 아세테이트-디에틸에테르 혼합물에서 재결정화하여 표제화합물(1.24g)을 수득한다.

융점 : 186℃ (분해)

NMR(CDCl₃)δ : 2.54(1H, m), 3.96(2H,m), 4.4-4.9(5H,m),

5.51(1H,dd), 6.64(1H,s), 6.8g(1H,s), 7.15-7.6(25H, m), 8.87(1H, s)

[실시예 22]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-프로파길옥시이미노아세트아미드]-3-[(1,3,4-티 아디아졸-2-일) 티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

아니솔(0.2ml) 존재하에 벤즈하이드릴 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-프로파길옥시이미노아세트아도]-3-[ (1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]

-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)(0.20g, 0.22mmol)을 빙냉하에 10분간 트리플루오로아세트산으로 처리한 다음 디에틸 에테르를 가한다. 생성되는 분말을 여과하여 디에틸 에테르로 완전히 세척하고 표제화합물(0.08g)을 수득한다.

융점 L 127℃(착색), 내지 141℃(분해)

NMR(DMSO-d6)δ : 3.49(1H, m), 3.7-4.1(2H, m),4.3-4.9(5H, m),

5.69(1H, dd), 6.84(1H, s), 9,27 (1H, d), 9.52 (1H, s)

[실시예 23]

벤즈하이드릴 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(1-트리틸피라졸-3-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

벤즈하이드릴 7-아미노-3-[(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)-티오메틸-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(1.41g, 2.93mmol), 2-(2-트리틸아미노티아졸-

4-일)-2-(1-트리틸피라졸-3-일)메톡시이미노아세트산(syn-이성체) (1.77g,

2.35mmol) 및 1-히드륵시벤조트리아졸(0.32g, 2.35mmol)을 염화메틸렌(100ml)에 용해시키고, 빙냉하에 디시클로헥실카보디이미드(DCC) (0.48g, 2.35mmol)을 가한다. 혼합물을 2시간 동안 및 실온에서 16시간 동안 교반시키고 여과한다. 여액을 0.5M 시트르산, 5% 탄산수소나트륨수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 그 다음 용매를 증발제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제 : 클로로포름-헥산(2:1)]하여 분리 및 정제하고, 에틸아세테이트-헥산 혼합물에서 침전시켜 연황색 분말인 표제화합물(1.21g)을 수득한다.

융점 : 135 내지 138℃

NMR(CDCl₃)δ:3.5-3.9(2H,m), 4.1-4.35(2H,m), 4.65-4.9(2H,m),

5.41(2H,s), 6.16(1H,d), 6 .61 (1H, s) , 6 .88 (1H, s) , 6 .9 - 7 .6 (41H, m) , 8 .87(1H, s)

[실시예 24]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(피라졸-3-일) 메톡시이미노아세트아미도]-3- [(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복

실산 이염산염(syn-이성체)

아니솔(0.25ml)의 존재하에 벤즈하이드릴 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(1-트리틸피라졸-3-일)메톡시이미노아세트아미도]-3- [(1,3,4-티아

디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복셀레이트(syn-이성체)(0.25g, 0.21mmol)을 빙냉하에 10분간 트리플루오로아세트산(2.5ml)로 처리한다. 이 반응혼합물에 에틸 아세테이트(0.51ml,2.06mmol)중의 염화수소 4N 용액을 가한 다음, 디에틸 에테를 가한다. 생성되는 분말을 여과하여 수집하고 아세톤으로 완전히 세척하여 표제화합물(0.10g)을 수득한다.

융점 : 140℃(착색), >300℃

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.86(2H, m), 4.2-4.7(3H, m), 5.20(2H, s),

5.71(1H, dd), 6.41(1H, d), 6.97(1H, s), 7.65(1H, d), 9.49(1H, d), 9.54 (1H, s)

[실시예 25]

벤질 7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시

이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

염화메틸렌(l5ml) 및 디메틸포름아미드(3ml)의 혼합물중 벤질 7-아미노-3- [(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(0.86g, 2.1mmol) 및 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노아세트산(syn-이성체) (0.85g, 2.6mmol)의 용액을 빙냉하에 교반시킨다. 이 용액에 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) (0.53g, 2.6mmol)을 한번에 가하고 밤새 반응시킨다. 침전을 여과하고, 여액을 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과하여 황산마그네슘을 제거한 후, 여액을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제: 헥산-에틸 아세테이트(1:1)]로 정제하여 표제화합물(0.84g)을 수득한다.

NMR(CDCl₃)δ : 1.51-1.88(8H,m), 3.91-4.15(2H, m), 4.22(2H, s),

4.54(1H, d), 4.66(1H, d), 4.39-4.83(1H, m), 5.26(2H, s), 5.46 (1H, dd), 7.37 (1H, s), 7.38(5H, bs), 7.64 (1H, d), 9.00(1H, s)

[실시예 26]

7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

니트로메탄(10ml)-염화메틸렌(80ml) 혼합물중의 벤질 7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노아세트아미도-3-([1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³3-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체) (0.83g, 1.2mmol)의 용액에, 니트로메탄(10ml)중의 무수 염화알루미늄(1.59)의 용액을 실온에서 적가하고, 밤새 반응시킨다. 이 혼합물을 빙수에 붓고, 10% 염산 수용액을 가한후, 에틸 아세테이트-테트라하이드로푸란 혼합물로 추출한다. 염화나트륨 포화수용액으로 유기층을 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 여과한다. 여액을 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 결정화하여 명황색 분말인 표제화합물(0.63g)을 수득한다.

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.50-1.82(8H, m), 4.37(2H, s), 4.54(2H, s),

3.93-4.72(4H, m), 5.70(1H, dd), 7.44(1H, s), 9.27(1H, d), 9.56(1H, s), 12.84 (1H, s)

[실시예 27]

벤질 7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-에톡시아미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체).

빙냉하에, 벤질 7-아미노-3- [(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(1.40g, 3.47mmol), 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-에톡시-이미노아세트산(syn-이성체) (1.24g, 4.25mmol), N,N-디메틸포름아미드(6ml) 및 염화메틸렌(60ml)로 구성되는 용액에 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) (0.89g, 4.31mmol)을 한번에 가한 다음 밤새 반응시킨다. 그 다음, 이 혼합물을 실시예 25와 유사하게 처리하여 표제화합물(0.96g)을 수득한다.

NMR(CDCl₃)δ : 1.25(3H, t), 4.05(2H, s), 3.84-4.51(5H, m), 4.45(1H, d), 4.71(1H, d), 5.27(2H,s), 5.44(1H, dd), 7.25-7.45(7H, m), 9.00(1H, s)

[실시예 28]

7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3- [(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸]-△³-O - 2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체 )

니트로메탄(10ml)-염화메틸렌(80ml) 혼합물중의 벤질 7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체) (0.96g,1.42mmol)의 용액에, 니트로메탄중의 무수 염화알루미늄(1.70g)의 용액을 실온에서 적가한 다음 밤새 반응시킨다. 그 다음, 이 혼합물을 실시예 26과 유사하게 처리하여 황색 고체인 표제화합물(0.74g)을 수득한다.

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.25(3H, t), 3.83-4.64(5H, m), 4.12(2H, s),

4.53(2H, s), 5.63(1H, dd), 7.46(1H, s), 8.95(1H, d), 9.56(1H, s)

[실시예 29]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3- [(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸]-△³-O - 2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체 )

7- [2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트이

미도]-3- [(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복

실산(syn-이성체) (0.40g, 0.68mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(DMA) (6ml)에용해시키고, 실온에서, 티오우레아(0.13g, 1.71mmol)을 가한다음 밤새 반응시킨다. 이 혼합물을 빙수에 붓고, 불용성 물질을 여과한다. 불용성 물질을 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한다. 수성층을 pH 4로 조절하고 비이온성 흡착수지 Diaion HP-20에 흡착시킨다. 흡착제 수지를 물로세척하고 물-이소프로필 알코올(9:1) 혼합물로 용출시킨다. 용출물을 친액화하여 밝은 분홍색 분말인 표제 화합물(20mg) 을 수득한다.

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.20(3H, t), 3.84-4.60(3H, m), 4.10(2H, g),

4.54(2H, s), 5.69(1H, dd), 6.78(1H, s), 7.31(2H, bs), 9.16(1H, d), 9.57 (1H, s)

[실시예 30]

벤즈하이드릴 7- [2-(2-포름아미도티아졸-4-일) -2-에톡시이미노아세트아미도] -3- [(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O - 2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

벤즈하이드릴 7-아미노-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트 91.55g, 3.23mmol), 1-하이드록시벤즈트리아졸(HOBi) (0.15g,1.12mmol) 및 염화메틸렌(100ml)로 구성되는 요액에, 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-에록시이미도아세트산(syn-이성체) (0.80g, 3.29mmol) 및

N, N-디에틸포름아미드(DMF) (2ml)를 가하고, 이 혼합물을 빙냉하에 교반시킨다. 이 혼합물에 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) (0.68g, 3.30mmol)을 한번에 가하고 밤새 반응시킨다. 침전을 여과하고, 여액을 물, 탄산수소나트륨 수용액, 묽은 염산, 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 차례대로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과하여 황산마그네슘을 제거하고, 여액을 농축시킨 다음 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제: 에탄올-클로로포름(2:98)]로 분리 및 정제하여 명황색 무정형 분말인 표제화합물(1.87g)을 수득한다.

NMR(CDCl₃)δ : 1.25(3H,t), 3.97-4.08(2H,m), 4.17(2H,g), 4.52-4.73(3H, m), 5.63(1H, dd), 6.91(1H, s), 7.27-7.66(12H, m), 8.50 (1H, s), 8.97(1H, s)

[실시예 31]

7- [2-(2-포름아미도티아졸-4-일) -2-에톡시이미노아세트아미도] -3- [(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O - 2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

벤즈하이드릴 7- [2-(2-포름아미도티아졸-4-일) -2-에톡시이미노아세트아미도] -3- [(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O - 2-이소세펨-4-

카복실레이트(syn-이성체) (0.70mg, 0.99mmol)을 아니솔(0.70ml)에 현탁시키고, 빙냉하, 트리플루오로아세트산(TFA) (7.0ml)을 가한다. 10분간 반응시킨후, 디에틸 에테르(25ml)를 가하여 결정화하고 여과하여 결정을 수집하고 디에틸 에테르로 세척한 다음 감압하에 건조시켜 명황색-백색 분말인 표제화합물(0.46g)을 수득한다.

융점 : 135 내지 137℃(분해)

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.22(3H, t), 3.85-4.03(2H, m), 4.15(2H, g),

4.48-4.72(1H, m), 4.54(2H, s), 5.75(1H, dd), 7.45(1H, s), 8.51(1H, s), 9.30 (1H, d), 9.56(1H, s), 12.55(1H, s)

[실시예 32]

벤즈하이드릴 7-[2-(2-포름아미드티아졸-4-일) -2-(2-클로로에톡시)이미노아세트아미도]-3- [(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소

세펨-4-카복실레이트(Syn-이성체)

벤즈하이드릴 7-아미노-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(1.18g, 2.46mmol), 1-하이드록시벤조티아졸(HOBT) (0.15g, 1.12mmol), 2-(2-포름아미도티아졸-4-일) -2-(2-클로로에톡시)이미노-아세트산(Syn-이성체)(0.69g, 2.48mmol), 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) (0.52g, 2.52mmol), 디메틸포름아미드(DMF) (2ml) 및 메틸렌클로라이드(75ml)를 사용하는 이외에는 실시예 30과 유사한 방법으로 명황색 무정형 분말인 표제화합물(1.33g)을 수득한다.

NMR(CDCl₃)δ : 3.68(2H,t), 3.83-4.16(2H, m), 4.36(2H, t), 4.32-4.71(3H, m), 5.56(1H, dd), 6.89(1H, s), 7.29-7.68(12H, m), 8.53(1H, s), 8.97(1H, s),10.71(1H, bs).

[실시예 33]

7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일) -2-(2-클로로에톡시)이미노아세트아미도]-3- [(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산(Syn-이성체)

벤즈하이드릴 7-[2-(2-포름아미드티아졸-4-일) -2-(2-클로로에톡시)이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(Syn-이성체) (0.50mg, 0.68mmol), 아니솔(0.50ml) 및 트리플루오로아세트산(5.0ml)를 사용하는 이외에는 실시예 31과 유사한 방법으로 명황색-백색 분말인 표제화합물(0.35g)을 수득한다.

NMR(DMSO-d₆)δ : 3,72-4.10(2H, m), 3.82(2H, t), 4.38(2H, t),

4.50-4.71(1H, m), 4.54(2H, s),5.74 (1H, dd), 7.51(1H, s), 4.54(2H, s), 5.74(1H, dd), 7.51(1H, s), 8.52 (1H, s), 9.35(1H, d), 9.56(1H, s), 12.56 (1H, s).

[실시예 34]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-클로로에톡시)이미노아세트아미도]-3- [(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산(Syn-이성체)

빙냉하에, 진한 염산(0.30ml) 및 메탄올(1ml)의 혼합물을 7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(2-클로로에톡시)이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-O-2-이소세펨-4-카복실산(Syn-이성체), (0.33g, 0.57

mmol), 메탄올(4ml) 및 테트라하이드로푸란(1ml)로 구성되는 용액에 적가한 다음, 2시간동안 반응시킨다. 그다음, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사에 5% 탄산수소나트륨 수용액(30ml)를 가하여 용해시킨다. 이 용액을 에틸아세테이트(50ml)로 세척한다. 수성층을 취하여, 불용성 물질을 여과시키고, 10%의 염산수용액으로 pH를 3으로 조절하여 침전시킨다. 여과하여 침전을 수집한 다음 물로 세척하고 감압하에 건조시켜 명황색 분말인 표제화합물(0.20g)을 수득한다.

융점 : 125℃(변색), >150℃(분해

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.71-4.13(2H,m), 3.79(2H, t), 4.30(2H,t), 4.45-4.65(1H, m), 4.54(2H, s), 5.71(1H, dd), 6.83(1H, s), 7.31(2H, bs), 9.25(1H, d), 9.56(1H, s).

[실시예 35]

벤즈하이드릴 7- [2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-사이클로프로필메틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트 (Syn-이성체)

벤즈하이드릴 7-아미노-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(1.44g, 3mmol) 및 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-사이클로-프로필메틸옥시이미노아세트산(Syn-이성체) (1.60g, 3.3mmol)을 염화메틸렌(90ml)에 용해시킨다. 빙냉하에 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) (680mg, 3.3mmol)을 용액에 가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 여액을 농축시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 메틸렌 클로라이드)로 잔사를 분리 및 정제하여 명황색 분말인 표제화합물(1.95g)을 수득한다.

융점 : 124 내지 127℃

NMR(CDCl₃)δ : 0.14-0.69(4H,m), 0.90-1.32(1H, m), 3.94-4.13(4H, m), 4.36-4.92(1H, m), 4.52 (1H, d), 4.69 (1H, d), 5.49 (1H, dd), 6.68(1H, s) , 6.90 (1H, s) , 7.28(15H, s), 7.14 -7.61(10H, m) , 8.88(1H, s).

[실시예 36]

7- [2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로프로필-메틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(Syn-이성체)

벤즈하이드릴 7- [2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-사이클로프로필메틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트 (Syn-이성체) (550mg, 0.6mmol)에 아니솔(0.55ml)을 가하고, 빙냉하에, 트리플루오로아세트산(5.5ml)를 가한다. 이 혼합물을 10분간 교반시킨 다음, 디에틸 에테르(40ml)를 가하여 결정을 수득하고 여과 수집하여 담황색분말인 표제화합물(210mg) 을 수득한다.

융점 : 125 내지 142℃(분해) : 125℃에서 변색되기 시작함.

NMR(DMSO-d6)δ : 0.14-0.69(4H, m), 0.85-1.36(1H, m), 3.71-4.26(2H, m), 3.92(2H, d), 4.33-4.75(1H, m), 4.54(2H, s), 5.78(1H, dd), 6.81(1H, s), 9.25(1H, d), 9.51(1H, s).

[실시예 37]

벤즈하이드릴 7- [2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(2-부텐일)옥시이미노]아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트 (Syn-이성체)

벤즈하이드릴 7-아미노-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(1.44g, 3mmol) 및 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(2-부텐일)-옥시이미노]아세트산(Syn-이성체) (1.60g, 3.3mmol)을 염화에틸렌(90ml)에 용해시킨다. 디사이클로헥실 카보디이미드(DCC) (680mg,3.3mm

ol)을 빙내하에 상기 용액에 가한 다음 밤새 실온에서 반응시킨다. 혼합물을 여과하고, 강압하에 여액을 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 메틸렌 클로라이드)로 분리 및 정재하여 명황색 분말인 표제 화합물(1.86g)을 수득한다.

융점 : 118 내지 124℃

NMR(CDCl₃)δ : 1.60-1.75(3H, m), 3.70-4.06(2H, m), 4.49-4.79(3H, m), 4.53(1H, d), 4.72(1H,d), 5.50(1H, dd), 5.58-5.78(2H, m), 6.63(1H, s), 6.88(1H, s), 7.26(15H, s), 7.16 -7.58(10H, m), 8.85(1H, s).

[실시예 38]

7- [2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(2-부텐일)옥시이미노]아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산트리플루오로아세테이스 (Syn-이성체)

벤즈하이드릴 7- [2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(2-부텐일)옥시이미노]아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트 (Syn-이성체) (550mg, 0.6mmol)에 아니솔(0.55ml)를 가하고, 빙냉하에, 트리플루오로아세트산(5.5ml)를 가한다. 이 혼합물을 10분간 교반시킨 다음 디에틸 에테르(40ml)를 가하여 결정을 수득하고, 여과 수집하여 담황색 분말인 표제 화합물(230mg)을 수득한다.

융점 : 123 내지 127℃(분해), 123℃에서 변색되기 시작함.

NMR(DMSO-d6)δ : 1.44-1.89(3H,m), 3.63-4.17(1H,m), 4.54(2H,s), 4.47-5.00(3HJn), 5.43-5.93(2H, m), 5.69(1H, dd), 6.81(1H, s), 9.19(1H, d), 9.51(1H, s).

[실시예 39]

벤즈하이드릴 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(3-부텐일)옥시이미노]아세트아미도]-3-[ (1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트 (Syn -이성체)

벤즈하이드릴 7-아미노-3-[ (1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트 (970mg, 2mmol) 및 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(3-부텐일)-옥시이미노]아세트산(Syn-이성체) (1.16g, 2.4mmol)을 염화메틸렌(60ml)에 용해시킨다. 빙냉하에 이 용액을 디사이클로헤실카보디이미드(DCC) (500mg, 2.4mmol)을 가하고 실온에서 밤새 반응시킨다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제: 메틸렌클로라이드-에틸 아세테이트(20:1)]로 분리 및 정제하여 명황색분말인 표제 화합물(1.32g)을 수득한다.

융점 : 117 내지 124℃

NMR(CDCl₃)δ:2.45(2H, q), 4.33(2H, t), 4.49(1H, d), 4.69(1H, d), 4.92-5.22(2H, m), 5.45(1H,dd), 5.53-6.03(1H, m), 6.69(1H, s), 6.88(1H, s), 7.27(15H, s), 7.02-7.62(10H, m), 8.58(1H, s).

[실시예 40]

7- [2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(2-부텐일)옥시이미노]아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(Syn-이성체)

벤즈하이드릴 7- [2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(2-부텐일)옥시이미노]아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(Syn-이성체) (550mg, 0.6mmol)에 아니솔(0.55ml)를 가하고, 빙냉하에, 트리플루오로아세트산(5.5ml)를 가한다. 이 혼합물을 10분간 교반시키고 다음 디에틸에테르(40ml)를 가하여 결정을 수득한 다음 여과 수집하여 담황색 분말인 표제 화합물(220mg)을 수득한다.

융점 : 118 내지 130℃(분해)

118℃에서 탈색되기 시작함.

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.25-2.69(2H, m), 3.51-4.14(2H, m), 4.13(2H, t), 4.33-4,75(1H, m), 4.54(2H, s), 4.92-5.27(2H, m), 5.66-6.10(1H, m), 5.70(1H, dd), 6.85(1H, s), 9.27(1H, d), 9.56(1H, s).

[실시예 41]

벤즈하이드릴 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-시아노메딜옥시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트 (Syn -이성체)

벤즈하이드릴 7-아미노-3-[ (1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(1.16mg, 2.4mmol)을 염화메틸렌(100ml)에 용해시킨다. 이 용액에 2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일) -2-시아노에틸옥시이미노아세트산 (Syn-이성체) (1.31g, 2.8mmol)을 가하여 현탁시키고 디메틸렌 포름아이드(10ml)를 가하여 균질용액을 수득한다. 빙냉하에, 이 혼합물을 디사이클로헥실-카보디이미드(DCC) (0.57g,2.7mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 혼합물을 여과하고, 여액을 염화나트륨 포화수용액으로 4회 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 황산 마그네슘을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제: 염화메틸렌-에틸 아세테이트(10:1]로 분리 및 정제하여 명황색분말인 표제 화합물(1.25g)을 수득한다.

융점 : 134 내지 135℃

NMR(CDCl₃)δ : 3.86-4.02(2H, m), 4.35-4.80(1H, m), 4.55(2H, s), 4.89(2H, S), 5.47(1H, dd), 6.77(1H, s), 6.89(1H, s), 6.95-7.59(10H, m), 7.30(15H, s), 8.88(1H, s).

[실시예 42]

7- [2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시아노메틸옥시이미노-아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(Syn-이성체)

벤즈하이드릴 7- [2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-시아노메틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레트(Syn-이성체) (600mg,0.64mmol)에 아니솔(0.6ml)를 빙냉하에 트리플루오로아세트산(6ml)을 가한다. 혼합물을 10분간 교반시키고 디에틸-에테르(40ml)를 가하여 결정화한 다음 여과 수집하여 담황색 분말인 표제 화합물(250mg)을 수득한다.

융점 : 145℃ (분해)

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.57-4.20(1H, m), 4.32-4.84(1H, m), 4.56(2H, s), 5.05(2H, s), 5.75(1H,dd), 6.95(1H, s), 9.44(1H, d), 9.56(1H, s).

[실시예 43]

벤즈하이드릴 7- [2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-알릴옥시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(Syn-이성체)

벤즈하이드릴 7-아미노-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△3-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(1g, 2.15mmol) 및 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-알릴옥시이미노아세트산(Syn-이성체) (1.1g, 2.35mmol)을 염화메틸렌(100ml)-디메틸포름아미드(10ml) 혼합물에 용해시킨다. 빙냉하에 이 혼합물에 디사이클로헥실카보디이드(DCC) (0.48g, 2.33mmol)을 가하고 동일온도에서 밤새 반응시킨다. 그다음,혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제: 염화메틸렌-에틸 아세테이트(10:1)]로 분리 및 정제하여 명황색 분말인 표제 화합물(1.24g)을 수득한다.

융점 : 125 내지 128℃

NMR(CDCl₃)δ : 3.96(2H, m), 4.50-4.80(5H, m), 5.l0-5.50(2H, m), 6.63(1H, s), 6.86(1H, s), 6.80-6.90(2H, m), 7.10-7.40(25H, m), 8.85(1H, s).

[실시예 44]

벤즈하이드릴 7- [2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메틸티오메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(Syn-이성체)

벤즈하이드릴 7-아미노-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(1.4g, 3mmol) 및 2-(2-포름아미도-티아졸-4-일)-2-메틸오메톡시이미노아세트산(Syn-이성체) (800mg, 3.3mmol)을 염화메틸렌(100ml)-디메틸포름아미드(10ml) 혼합물에 용해시키고 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) (680mg, 3.3mmol)을 가한다. 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 그다음, 불용성 물질을 여과시키고, 여액을 1% 염산 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척한다. 염화 메틸렌 층을 무수황산 마그네슘에서 건조시킨 다음 여과한다. 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제: 염화 메틸렌-에틸아세테이트(5:4)]로 분리 및 정제하여 엷은 분홍색 분말인 표제 화합물(860mg)을 수득한다.

융점 : 172 내지 176℃(분해)

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.20(3H, s), 3.90-4.20(2H, m), 4.40-4,80(3H, m), 5.28(2H, s), 5.78(1H,dd), 6.85(1H, s), 7.10-7.70(10H, m), 7.51(1H, s), 8.50 (1H, s), 9.40(1H, d), 9.48 (1H, s), 12.58 (1H,s).

[실시예 45]

7- [2-(2-포름아미노티아졸-4-일)-2-메틸티오-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산(Syn-이성체)

벤즈하이드릴 7-[2-(2-포름아미노티아졸-4-일)-2-메틸티오메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(Syn-이성체) (700mg, 0.98mmol)에 아니솔(0.7ml)를 가하고, 빙냉하에, 트리플루오로아세트산(7ml)를 가한다. 혼합물을 동일한 온도에 10분간 교반시킨다. 그다음, 반응 혼합물에 디에틸에테르(40ml)를 가하고, 침전을 여과하여 수집한 다음, 디에틸에테르로 세척하고 건조하여 담황색분말인 표제 화합물(520mg)을 수득하다.

융점 : 132℃(번식이 시작됨),145 내지 147℃(분해)

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.20(3H,s), 3.80-4.20(2H,m), 4.50-4.80(3H,m), 5.29(2H, s), 5.78(1H,dd), 7.50(1H, s), 8.51(1H, s), 9.38(1H, d), 9.52(1H, s), 12.52 (1H, s) .

[실시예 46]

7- [2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메틸티오메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산(Syn-이성체)

7- [2-(2-포름아미노티아졸-4-일)-2-메틸티오메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(Syn-이성체) (400mg, 0.73mmol)을 메탄올(4ml)-테트라하이드르푸란(3ml) 혼합물에 용해시킨 다음 농축된 염산(0.25ml)를 가한다. 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔사에 5% 탄산수소나트륨 수용액(30ml)을 가하여 용해시킨다. 이 용액을 에틸 아세테이트(50ml)로 세척하고, 수성층을 취한다. 불용성물질을 여과 제거하고, 10% 염산수용액으로 여액의 pH를 3으로 조절한다. 여과하여 침전을 수집하고 물로 세척한 다음, 감압하에 건조시켜 담황색 분말인 표제 화합물(270mg)을 수득한다.

융점 : >300℃(130℃, 탈색)

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.20(3H, s), 3.60-4.10(2H, m), 4.40-4.70(3H, m),5.20(2H, s), 5.74(1H,dd), 6.82(1H, s), 7.30(2H,bs), 9.25(1H, d), 9.51(1H, s).

[실시예 47]

벤즈하이드릴 7- [2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(Syn-이성체)

실시예 21과 유사한 방법으로, 상응하는 출발 화합물로부터 연황백색 분말인 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 122 내지 124℃

NMR(CDCl₃)δ : 3.34-4.25(3H,m), 4.43(1H,d), (J=15Hz), 4.71(1H,

d,J=15Hz), 5.25(2H,s), 5.45(1H,dd,J=7Hz,4Hz), 6.47(1H,d,J=7Hz), 6.68

(1H,s), 6.89(1H, s), 7.30(30H,bs), 8.91(1H, s).

[실시예 48]

벤즈하이드릴 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-(2-플루오로에톡시)이미노아세트아미드]-3-[ (1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△-0-2 -이소세펨-4-카복실레이트(Syn-이성체)

실시예 25와 유사한 방법으로, 상응하는 출발 화합물로부터 연황백색 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 113 내지 115℃

NMR(CDCl₃)δ : 3.88-4.95(9H, m), 5.52(1H, dd, J=7Hz,4Hz),

6.68(1H, s), 6.90(1H, s), 7.30(16H,bs), 8.91(1H, s).

[실시예 49]

7- [2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-플루오로에톡시)-이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로-아세테이트(Syn-이성체)

실시예 31과 유사한 방법으로, 상응하는 출발 화합물로부터 연황백색 분말인 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 128℃(점차변색)

148℃(변색)

NMR(DMSO-d₆)δ : 4.53(2H, s), 3.88-4.94(7H,m), 5.71(1H, dd,

J=9Hz,4Hz), 6.84(1H, s), 7.24-7.41(2H, m), 9.28(1H, d, J=9Hz), 9.56(1H, s).

[실시예 50]

7- [2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-벤질옥시이미노-아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(Syn-이성체)

실시예 3l과 유사한 방법으로, 상응하는 출발 화합물로부터 연황백색 분말인 표제 화합물 제조한다.

융점 : 137℃(점차 변색)

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.71-4.55(3H, m), 4.53(2H, bs), 5.14(2H, s),

5.69(1H, dd, J=9Hz, 4Hz), 6.82(1H, s), 7.33(7H,bs), 7.27(1H, d, J=9Hz),

9.57(1H, s).

[실시예 51]

벤즈하이드릴 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) -2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(Syn-이성체)

벤즈하이드릴 7-아미노-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)-티오메틸-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(0.96g, 2mmol) 를 염화메틸렌(60ml)중에 용해시킨 다음, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산(Syn-이성체)

(0.98g, 2.2mmol)을 가한다. 디사이클로헥실카보디이미드(0.45g, 2.2mmol)를 빙냉하에 혼합물을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 전환시킨다. 반응을 수행한 다음, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔사에 소량의 염화메틸렌을 가하고 혼합물을 여과한다. 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 분리하고 정제하여 연황색 분말인 표제 화합물(0.68g)을 수득한다.

융점 : 127 내지 130℃

NMR(CDCl₃)δ : 3.67-4.00(2H, m), 4.07(2H, s), 4.20(1H,d, J=14Hz), 4.37(1H,d, J=14Hz), 4.66(1H,d,J=7Hz), 5.48(1H,q,J=6Hz,4Hz), 6.89(1H,s), 6.90(1H,s), 7.33 및 7.24-7.65(25H,m+s), 8.49(1H, s).

[실시예 52]

벤즈하이드릴 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-시아노메틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(Syn -이성체)

실시예 51과 유사한 방법으로 상응하는 출발 화합물을 사용하여 황색 분말인 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 133 내지 137℃

NMR(CDCl₃)δ : 3.69-4.05(2H, m), 4.18(1H, d, J=13Hz), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.53-4.66(1H, m), 4.85(2H, s), 5.51(1H, q, J = 5Hz,3Hz), 6.76(1H, s), 6.87(1H, s), 7.28(15H, s), 7.21-7.60(10H, s), 8.44(1H, s).

[실시예 53]

벤즈하이드릴 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-사이클로프로필메틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(Syn-이성체)

실시예 51과 유사한 방법으로, 상응하는 출발 화합물로부터 황색분말인 표제 화합물을 제조한다.

NMR(CDCl₃)δ : 0.11-0.70(4H, m), 0.90-1.32(1H, m), 3.87-4.20(4H, m), 4.29(2H, s), 4.65-4.81(1H, m), 5.52(1H, q, J=4Hz,3Hz), 7.25-7.65(2.5H, m), 8.49(1H, s).

[실시예 54]

7- [2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산트리플루오로아세테이트(Syn-이성체)

벤즈하이드릴 7- [2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(Syn-이성체) (540mg)에 아니솔(0.54ml)를 가하고, 빙냉하에, 트리플루오로아세트산(5.4ml)을 혼합물에 가하고 반응을 10분간 실시한다. 디에틸에테르를 반응 혼합물에 가하여 결정을 수득하며, 여과 수집하여 연갈색분말인 표제 화합물(230mg)을 수득한다.

융점 : 117 내지 121℃(분해)

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.87(3H, s), 3.69-4.13(2H, m), 4.30-4.50(1H, m), 4.58(1H, bs), 5.72(1H, q,J=8Hz,4Hz), 6.83(1H, s), 7.30(2H, bs), 8.88(1H, s), 9.23(1H, d, J=8Hz).

[실시예 55]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-4-시아노메틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(Syn-이성체)

실시예 55와 유사한 방법으로, 상응하는 출발 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.

NMR(CDCl₃)δ : 3.75-4.15(2H, m), 4.29(1H, d, J=14Hz), 4.49(1H, d, J=14Hz), 4.55-4.79(1H, m), 5.06(2H, s), 5.75(1H, q, J=8Hz,4Hz), 6.95(1H, s), 7.31(2H, bs), 8.87(1H, s), 9.39(1H, d, J=8Hz).

[실시예 56]

벤즈하이드릴 7- [2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로-프로필메틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(Syn-이성체)

벤즈하이드릴 7- [2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-사이클로프로필메틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(Syn-이성체) (540mg)을 아세트산(15ml)중에 용해시킨 다음, 몰(2ml)을 가한다. 반응을 40℃에서 3시간 동안 수행한후, 반응 혼합물에 물을 가하고 에틸아세테이트를 가한다. 에틸 아세테이트층을 취하여 물로 2회 세척하고, 5%탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세척한 다음, 포화 염화나트륨수용액으로 2회 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조하여, 여과한다. 여액을 감압하에서 농축시키고 잔사에 디에틸에테르를 가하여 결정을 수득하고, 여과 수집하여 연황색 분말인 표제 화합물(260mg)을 수득한다.

융점 : 135 내지 137℃

NMR(CDCl₃)δ : 0.15-0.70(4H,m), 0.96-1.31(1H,m), 3.80-4.08(2H,m), 4.08(2H,d,J=8Hz), 4.28(2H,s), 4.58-4.86(1H, m), 5.59(1H, q, J = 6Hz,4Hz), 7.11(1H, d, J = 6Hz), 7.18 -7.57(10H, m), 8.42(1H, s).

[실시예 57]

7- [2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로프로필메틸옥시-이미노아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산(Syn-이성체)

벤즈하이드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로프로필메틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(Syn-이성체) (260mg)에 아니솔(0.52ml)를 가하고, 빙냉하에서 혼합물에 트리플루오로 아세트산(2.6ml)를 가한후,10분간 반응을수행한다. 디에틸에테르를 반응혼합물에 가하여 결정을 수득하고, 여과 수집하여 5% 탄산수소나트륨 수용액중에서 용해시킨다. 불용성 잔사를 여과시키고, 여액에 비이온성 흡수성 수지, 다이아이온 HP-20(Diaion HP-20; 70g)을 가하고, 혼합물의 pH를 10% 염산 수용액을 사용하여 3.25로 조절한다. 수지를 컬럼내에 충진시키고 50% 이소프로필알콜 수용액에 물로 용출시킨다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에서 농축시킨 다음 친액화화여 표제 화합물(80mg)을 수득한다.

융점 : 140℃ (변색)

NMR(DMSO-d₆)δ : 0.l5-0.67(4H, m), 0.92-1.26(1H, m), 3.63-4.08(2H, m), 3.92(2H, s), 4.25(1H, d, J =14Hz), 4.53(1H, d, J =14Hz), 4.52 -4.69(1H, m), 5.67(1H, q, J = 8Hz,4Hz), 6.75(1H, s), 7.17(2H, bs), 8.85(1H, s),

9.18(1H, d, J=8Hz).

[실시예 58]

벤즈하이드릴 (6S,7S)-7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4 -티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-0 -2 -이소세펨-4-카복실레이트(Syn-이성체)

벤즈하이드릴 (6S,7S)-7-아지도-3-[(1,3,4 -티아디아졸-2-일)티오메틸]-△3 -0 -2 -이소세펨-4-카복실레이트(800mg, 1.62mmol) 및 트리에틸아민(197mg, 1.94mmol)을 염화메틸렌(64ml)중에 용해시킨다. 빙냉하에서, 황화수소가스를 용액에 2시간동안 도입시킨 다음, 혼합물을 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 농축시키고, 잔사를 염화메틸렌(90ml)중에 용해시킨 다음, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산(Syn-이성체) (1.08g, 2.43mmol)을 가한다. 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) (501mg, 2.43mmol)를 빙냉하에서 혼합물에 가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피[용출제: 에틸아세테이트-n-헥산(2:1)]에 의해 분리하고 정제하여 연황색 분말인 표제 화합물(780mg)을 수득한다.

융점 : 110 내지 112℃

[α]D20-4.5°(C=5.28,클로로포름중에서)

NMR(CDCl₃)δ : 3.80-4.0(2H, m), 4.00(3H, s), 4.56(1H, d), 5.40-5.54(3H, m), 6.55(1H, s), 6.87(1H, s), 7.23(15H, s), 7.08-7.57(10H, m),8.83(1H, s).

[실시예 59]

벤즈하이드릴 (6S,7S)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(Syn-이성체)

벤즈하이드릴 (6S,7S)-7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(Syn-이성체) (100mg, 0.11mmol)를 아세트산(3ml)-물(0.41ml) 혼합물중에 용해시키고, 혼합물을 40℃에서 3시간 가온하여 물(40ml)에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물 및 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 농축시키고, 생성된 결정을 디에틸에테르로 세척하여 연황색분말인 표제 화합물(34mg)을 수득한다.

융점 : 108 내지 109℃

[α]D20-16.7°(C=0.84, 클로로포름중에서)

NMR(CDCl₃)δ : 3.90-4.13(2H,m), 3.91(3H, s), 4.47-4.52(1H, d), 5.58(1H, dd), 5.63-5.83(2H,m), 6.70(1H, s),6.97(1H, s), 7.13-7.57(10H, m), 8.12(1H, d), 8.85(1H, s).

[실시예 60]

(6S,7S)-7-[2-(2- 아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]

-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(Syn-이성체)

벤즈하이드릴(6S,7S)-7- [2-(2-아미노티아졸-4-일) -2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(Syn-이성체) (34mg, 0.05mmol) 및 아나솔(0.02ml)을 염화메틸렌(1ml)중에 용해시키고, 빙냉하에서 이 혼합물에 트리플루오로아세트산(0.2ml)을 가한 다음 10분간 교반한다. 이 반응 혼합물에 디에틸에테르를 가하여 결정을 수득하고, 디에틸에테르로 완전히 세척하여 백색결정인 표제 화합물(22mg)을 수득한다.

융점 : 145 내지 147℃(분해)

[α]D20-14.1°(C=0.71, 메탄올중에서)

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.83(3H,s), 3.83-4.06(2H,m), 4.45-4.60(1H,m), 5.61(1H,dd), 5.63-5.77(2H, m), 6.77(1H, s), 9.15(1H, d), 9.48(1H, s).

[실시예 61]

벤즈하이드릴 (6S,7S)-7- [2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) -2-사아노메톡시이미노아세트아미도-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(Syn-이성체)

빙냉하에서, 황화수소가스를 벤즈하이드릴(6S,7S)-7-아지도-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일) -티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(0.8,

1.58mmol), 트리에틸아민(0.34ml, 2.44mmol) 및 염화메틸렌(100ml)의 혼합물중에 도입시킨다. 박층 크로마토그라피로 출발 화합물의 반점이 소멸된 것을 확인하고, 1시간후 반응 혼합물을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 염화메틸렌(100ml)중에 용해시킨후, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-시아노메톡시이미노아세트산(Syn-이성체) (1.04g, 2.23mmol)를 가한다. 혼합물을 빙냉하에서 교반하고, 디사이클로헥실 카보디이미드(DCC) (0.46g, 2.23mmol)를 가한 다음, 밤새 반응시킨다. 침전물을 여과하고, 여액을 물, 묽은 염산, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨수용액으로 차례로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용출재: 클로로포름)로 분리 정제하여 연황색분말인 표제 화합물(0.85g)을 수득한다.

융점 : 125 내지 127℃

[α]D22-17.0°(C=1, 클로로포름중에서)

NMR(CDCl₃)δ : 3.86-4.02(2H, m), 4.35-4.80(1H, m), 4.55(2H, s), 4.89(2H, s), 5.47(1H, dd), 6.77(1H, s), 6.89(1H, s), 6.95-7.59(10H, m), 7.30(15H, s), 8.88(1H, s).

[실시예 62]

(6S,7S)-7-[2- (2- 아미노티아졸-4-일)-2-시아노-메톡시이미노아세트아미도] -3 -[(1,3,4- 티아디아졸-2-일) 티오에틸]-△³-0- 2-이소세펨-4-카복실산 트리-플루오로아세테이스(Syn-이성체)

벤즈하이드릴 (6S,7S)-7-[2- (2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-시아노메톡시이미노아세트아미도] -3 -[(1,3,4- 티아디아졸-2-일)- 티오메틸]-△³-0- 2-이소세펨-4-카복실레이트(Syn-이성체) (0.40g, 0.43mmol) 및 아니슬(0.4ml)에 감압하에서 트리플루오로아세트산(5ml)을 가하고, 반응을 10분간 수행한다. 이어서, 디에틸에테르를 반응혼합물에 가하고 생성된 결정을 여과 수집하여, 디에틸에테르로 세척하고 감압하에서 건조시켜 연황색 분말인 표제 화합물(0.2g)을 수득한다.

융점 : 113℃에서 변색시작

[α]D22=+111°(C=1, 메탄올중에서)

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.57-4.20(2H, m), 4.32-4.84(1H, m), 4.56(2H, s), 5.05(2H, s), 5.75(1H,dd), 6.95(1H, s), 9.44(1H, d), 9.56(1H, s) .

[실시예 63]

벤즈하이드릴 (6S,7S)-7-[2- (2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-시아클로프로필메틸옥시이미노아세트아미도] -3 -[(1,2,3- 티아디아졸-5-일) 티오메틸]-△³-0- 2-이소세펨-4-카복실산레이트(Syn-이성체)

벤즈하이드릴 (6S,7S)-7-아지도-3 -[(1,2,3- 티아니아졸-5-일) 티오메틸]-△³-0- 2-이소세펨-4-카복실레이트(1.07g, 2.17mmol)를 사용하여, 실시예 61과 동일한 방법을 수행하여 벤즈하이들리 (6S,7S)-7-아미노-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오에틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(1.04g, 2.16mmol)를 수득한다. 이 생성물 및 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-사이클로프로필메틸옥시이미노아세트산(Syn-이성체) (1.26g, 2.59mmol)을 사용하여 실시예 51의 방법을 사용하여 표제 화합물(0.819)을 수득한다.

융점 : 107 내지 110℃

[α]D20-12°(C=1, 클로로포름중에서)

NMR(CDCl₃)δ : 0.11-0.7(4H,m), 0.9-1.32(1H,m), 3.87-4.20(4H,m),

4.29(2H, s), 4.65-4.81(1H, m), 5.52(1H, q, J=4Hz,3Hz), 6.72(1H, s), 6.92(1H, s), 7.25-7.65(15H, m), 8.49(1H, s).

[실시예 64]

벤즈하이드릴 (6S,7S)-7- [2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로프로필메틸옥시이미노아세트아미도]-3-[ (1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-△³-0 -2-이소세펨 -4-카복실레이 트(syn-이성체)

벤즈하이드릴 (6S,7S)-7- [2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-사이클로프로필메틸옥시이미노-아세트아미도]-3-[ (1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-△3-0 -2-이소세펨 -4-카복실레이트(syn-이성체) (710mg)를 사용하고, 실시예 56과 동일한 방법으로 수행하여 담황색분말인 표제 화합물(350mg)을 수득한다.

융점 : 137.5 내지 139℃

[α]D20-22.4°(C=1, 클로로포름중에서)

NMR(CDCl₃)δ : 0.l5-0.70(4H, m), 0.96-1.31(1H, m), 3.80(2H, m), 4.08(2H, d), 4.28(2H, s, 4.58-4.86(1H, m), 5.59(1H, q), 7.11(1H, d), 7.16-7.57(10H, m)), 8.42(1H, s).

[실시예 65]

(6S,7S)-7-[2-(2-미이노티아졸-4-일)-2-사이클로프로필-메틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

벤즈하이드릴 (6S,7S)-7-[2-(2-미이노티아졸-4-일)-2-사이클로프로필메틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체) (340mg)를 사용하고, 실시예 57과 동일한 방법을 수행하여 연분홍색 분말인 표제 화합물(120mg)을 수득한다.

융점 : 118℃(착색)

[α]D20-14.7°(C=0.1,메탄올중에서)

NMR(DCMO-d₆)δ : 0.15-0.6가4H,m), 0.92-1.26(1H, m), 3.63-4.08(2H,m), 3.92(2H, s), 4.25(1H, d, J =14Hz), 4.53(1H, d, J =14Hz), 4.52-4.69(1H, m), 5.67(1H, q, J = 4Hz,8Hz), 6,75(1H, s), 7.17(2H, bs), 8.85(1H, s), 9.18(1H, d, J=8Hz).

[실시예 66]

벤즈하이드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(피리딘-4-일티오메틸)-△³-0 -2 -이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

염화메틸렌(50ml) 중에 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산(syn-이성체) (1.81g, 4.07mmol) 및 1-하이드록시-벤즈트리아졸(0.55g, 4.07mmol)을 용해시키고, 빙냉하에서 디사이클로헥실 카브디이미드(DCC) (0.84g, 4.07mmol)를 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 이 혼합물에 염화메틸렌(30ml)중의 벤즈하이드릴 7-아미노-3-(피리딘-4-일티오메틸)-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(1.93g, 4.07mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피[용출제: 클로로포름-n-헥산=5:1(V/V)]로 정제한 다음, 추가로 메틸렌 클로라이드-n-헥산 혼합물로 재침전시켜 백색분말인 표제 화합물(2.15g)을 수득한다.

융점 : 138 내지 139℃

NMR(CDCl₃)δ : 3.8-4.15(2H, m), 3.97(3H, s), 4.27(2H, dd),

4.60(1H,dd), 5.45(1H,dd), 6.56(1H, s), 6.88(1H, s), 6.9-7.6(27H, m), 8.23(2H, d).

[실시예 67]

벤즈하이드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(피리딘-4-일티오메틸)-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

아세트산(6ml)과 물(1ml)의 혼합물 중에 벤즈하이드릴 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(피리딘-4-일티오메틸)-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체) (0.20g, 0.22mmol)를 용해시키고, 용액을 40℃로 가온한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 건고농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시킨다. 용액을 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 다음, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 최종적으로, 용매를 증류시켜 표제 화합물(0.09g)을 수득한다.

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.83(3H, s), 3.8-4.1(2H, m), 4.1-4.5(2H, m),

4.5-4.8(1H, m), 5.78(1H,dd), 6.77(1H, s), 6.82(1H, s), 7.0-7.7(12H, m), 8.26(2H, d), 9.12(1H, d).

[실시예 68]

벤즈하이드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸-4-피리디니오)-티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트 요오다이드염(syn-이성체)

메탄올(2ml)중에 벤즈하이드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(피리딘-4-일티오메틸)-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트 (syn-이성체) (0.90g)을 용해시킨 후, 요오도메탄(2ml)을 가한다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응혼합물에 디에틸에테르를 가하고 수득된 생성물을 여과 수집하여 담황색분말인 표제 화합물(0.10g)을 수득한다.

융점 : 166 내지 175℃

NMR(DMSO-d₆)δ : 3,8-4.3[8H,m : 3.84(s) 및 4.15(s)이 포함된다],

4.4-4.8(3H,m), 5.90(1H,dd), 6.80(1H, s), 6.81(1H, s), 7.1-7.7(10H, m), 7.88(2H, d), 8.57(2H, d), 9.15(1H, d).

[실시예 69]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(1-메틸-4-피리디니오)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로

아세테이트(syn-이성체)

벤즈하이드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트

아미도]-3-[(1-메틸-4-피리디노)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트 요오다이드염(syn-이성체) (0.10g)을 빙냉하 아니솔(0.1ml) 존재하에 트리플루오로아세트산(1ml)으로 8분간 처리한다. 이어서 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 가하고, 생성된 분말을 여과 수집하여 표제 화합물(0.06g)을 수득한다.

융점 : 124℃

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.8-4.1(5H,m), 4,5(3H,s), 4.4-4.8(3H,m),

5.66(1H, dd), 6.75(1H, s), 7.95(2H, d), 8.60(2H, d), 9.11(1H, d) .

[실시예 70]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-카복시메틸-4-피리디니오)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

상응하는 출발물질을 사용하여 실시예 69와 동일한 방법으로 상응하는 트리플루오로아세테이트를 수득한다. 이 화합물을 탄산수소나트륨 수용액중에 용해시키고, 비이온성 흡수제 수지 다이아이온 HP-20을 가하여 목적 화합물을 흡수한다. 이 시스템의 PH를 4 내지 5로 조절하고, 수지를 여과제거한다. 수지를 컬럼에 충진시키고, 5 내지 20% 이소프로필 알콜 수용액으로 희석시킨다. 희석액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 71]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시아노메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(1-메틸-4-피리디니오)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

실시예 69와 유사한 방법으로 상응하는 출발 화합뭍로부터 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 134 내지 141℃(분해)

[실시예 72]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시아노메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(1-카복시메틸-4-피리디니오)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

실시예 70과 유사한 방법으로 상응하는 출발 화합물로부터 표제 화합물을 수득한다.

융점:168℃

[실시예 73]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시-2-프로폭시이미노)아세트아미도]-3-[(1-메틸-4-피리디니오)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

실시예 70과 유사한 방법으로 상응하는 출발 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 152℃

[실시예 74]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(피리딘-4-일티오메틸)-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

실시예 69과 유사한 방법으로 상응하는 출발 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 138℃

[실시예 75]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시아노메톡시아세트아미도]-3-(피리딘-4-일티오메틸)-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

실시예 69과 유사한 방법으로 상응하는 출발 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 148 내지 152℃(분해)

[실시예 76]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시-2-프로폭시이미노)아세트아미도]-3-(피리딘-4-일티오메틸)-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

실시예 70과 유사한 방법으로 상응하는 출발 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 162℃

[실시예 77]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로프로필메틸옥시이미노아세트아미도]-3-(피리딘-4-일티오메틸)-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

실시예 69과 유사한 방법으로 상응하는 출발 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 146 내지 154℃(분해)

[실시예 78]

벤질 7-[2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-트리아졸-2-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

염화메틸렌 30ml중에 벤질 7-아미노-3-[(1,3,4-트리아졸-2-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(270mg, 0.72mmol)을 가한다. 이어서, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) (160mg,0.8mmol)를 용액에 가하고, 동일 온도에서 하룻밤 반응을 수행한다. 반응혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피[용출제: n-헥산에틸아세테이트(1:9)]로 정제하여 표제 화합물(230mg)을 수득한다.

융점 : 198 내지 205℃(분해)

NMR(CDCl₃)δ : 3.94(3H, s), 3.7-4.1(2H, m), 4.21(1H, d), 4.43(1H, d), 4.5-4.73(1H, m), 5.23(2H, s), 5.25(2H, s), 5.70(1H, dd), 7.25(1H, s), 7.37(10H, s), 8.11(1H, s), 9.18(1H, d).

[실시예 79]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-트리아졸-2-일)티오메틸)-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

메틸렌클로라이드(6ml)중에 벤질 7-[2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노-아세트아미도]-3-[ (1,3,4-트리아졸-2-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체) (210mg, 0.3mmol)를 현탁시키고, 니트로메탄(3ml)중의 염화 알미늄(240mg, 1.8mmol) 용액을 가한다. 반응을 실온에서 4시간 동안 수행한 다음, 10% 염산(1ml)을 가하고, 유기층을 분리하고 수성층을 염화메틸렌(20ml)로 추출한다. 수성층의 pH를 포화 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 8로 조절한다. 불용성 물질을 셀라이트를 사용하여 여과한 다음, 여액에 비이온성 흡수제 수지 다이아이온 HP-20(20g)을 가한후, 10% 염산으로 pH를 3.5로 조절하며 수지를 물(200ml)로 세척한다. 이어서, 0 내지 30% 이소프로필알콜 수용액을 사용하여 용출시키고, 용출물을 친액화하여 표제 화합물(60mg)을 수득한다.

융점 : 158℃(변색), >300℃

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.84(3H,s), 3.6-4.02(1H,m), 4.40-4.63(1H, m),

4.21(1H, d), 4.40(1H,d), 5.64(1H, dd), 6.78(1H, s), 7.16(1H, bs), 8.32(1H, bs), 9.09(1H, d).

[실시예 80]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸-1,3,4-트리아졸-2-일)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

실시예 79와 유사한 방법으로 상응하는 출발 화합물로부터 표제 화합물을 수득한다.

융점 : 155℃(변색), >300℃

[실시예 81]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(4-메틸-1,3,4-트리아졸-2-일)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

실시예 79와 유사한 방법으로 상응하는 출발 화합물로부터 표제 화합물을 수득한다.

융점 : 152℃(변색), >300℃

[실시예 82]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

실시예 79와 유사한 방법으로 상응하는 출발 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 190℃ (탄화)

[실시예 83]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-메틸-5-카복시메틸티아졸-2-일)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

실시예 79와 유사한 방법으로 상응하는 출발 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 160℃(변색), >300℃

[실시예 84]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-카복시메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

실시예 79와 유사한 방법으로 상응하는 출발 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 170℃ (탄화)

[실시예 85]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[[1-(2-하이드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

실시예 79와 유사한 방법으로 상응하는 출발 화합물로부터 표제 화합물을 수득한다.

융점 : 158℃(변색), >300℃

[실시예 86]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

실시예 79와 유사한 방법으로 상응하는 출발 화합물로부터 표제 화합물을 수득한다.

융점 : 155℃ (탄화)

[실시예 87]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

실시예 79와 유사한 방법으로 상응하는 출발 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 156℃(변색), >300℃

[실시예 88]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세트아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일]티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

실시예 79와 유사한 방법으로 상응하는 출발 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 140℃ (변색)

[실시예 89]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[[1-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]-1테트리졸-5-일]티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

실시예 79와 유사한 방법으로 상응하는 출발 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 111℃ (분해)

[실시예 90]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세트아미도]-3-[(1,2,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

실시예 79와 유사한 방법으로 상응하는 출발 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 125℃(변색),170℃ (탄화)

[실시예 91]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(4-티아졸일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

실시예 79와 유사한 방법으로 상응하는 출발 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 147℃ (분해)

[실시예 92]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세트아미도]-3-[[1-(2-하이드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

실시예 69와 유사한 방법으로 상응하는 출발 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 130℃ (분해)

[실시예 93]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

실시예 79와 유사한 방법으로 상응하는 출발 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 136℃ (변색)

[실시예 94]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세트아미도]-3-[(피리딘-4-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산디-트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

실시예 69와 유사한 방법으로 상응하는 출발 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 158 내지 162℃(분해)

[실시예 95]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세트아미도]-3-[(1-카복시메틸-4-피리디니오)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

실시예 70과 유사한 방법으로 상응하는 출발 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 167℃ (변색)

[실시예 96]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로프로필메틸옥시-이미노아세트아미도]-3-[(1-카복시메틸-4-피리디니오)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산 디-트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

실시예 69와 유사한 방법으로 표제 화합물을 상응하는 출발 화합물로부터 제조한다.

융점 : 144℃ (변색)

[실시예 97]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(1-메틸-6,7-디하이드로-4-(5H-1-피리디니오)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산 디-트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

실시예 69와 유사한 방법으로 표제 화합물을 상응하는 출발 화합물로부터 제조한다.

융점 : 138℃ (변색)

[실시예 98]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(6,7-디히이드로-4-5H-1-피리딘-4-일)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산 디-트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

실시예 69와 유사한 방법으로 표제 화합물을 상응하는 출발 화합물로부터 제조한다.

융점 : 156 내지 162℃(변색)

[실시예 99]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(1-카복시메틸-6,7-디하이드로-4-(5H-1-피리디니오)]-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산 디-트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

실시예 69와 유사한 방법으로 표제 화합물을 상응하는 출발 화합물로부터 제조한다.

융점 : 168℃ (변색)

[실시예 100]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시아노메틸옥시이미노-아세트아미도]-3-[(6,7-디히이드로-5H-1-피리딘-4-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산 디-트리-플루오로아세테이트(syn-이성체)

실시예 69와 유사한 방법으로 표제 화합물을 상응하는 출발 화합물로부터 제조한다.

융점 : 151℃ (변색)

[실시예 101]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시아노메틸옥시이미노-아세트아미도]-3-[(1-카복시메틸-6,7-디하이드로-4-(5H-1-피리디니오)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산 디-트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

실시예 69와 유사한 방법으로 표제 화합물을 상응하는 출발 화합물로부터 제조한다.

융점 : 178℃ (변색)

[실시예 102]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시-2-프로폭시이미노)-아세트아미도]-3-[[1-메틸-6,7-디히이드로-4-(5H-1-피리디니오)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

상응하는 출발 화합물로부터 실시예 69와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 183℃(변색)

[실시예 103]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시아클로펜틸옥시이미노-아세트아미도]-3-[[1-메틸-6,7-디하이드로-4-(5H-1-피리디니오)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산 디 트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

상응하는 출발 화합물로부터 실시예 69와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 122℃ (변색)

[실시예 104]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시아노클로펜틸옥시이미노-아세트아미도]-3-[[1-메틸-4-피리디니오)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산 디-트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

상응하는 출발 화합물로부터 실시예 69와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 139℃(변색)

[실시예 105]

(6S,7S)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-O-2-이소페펨-4-카복실산(syn-이성체)

상응하는 출발화합물로부터 실시예 60와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.

[α]D20=-11.0°(C=0.73, 메탄올중)

융점 : 150℃ (변색)

[실시예 106]

(6S,7S)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

상응하는 출발화합물로부터 실시예 60와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.

융점 : 126℃ (변색)

[α]D25=-33.7°(C=0.42, 메탄올중)

[실시예 107]

(6S,7S)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)-티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

상응하는 출발 화합물로부터 60과 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.

융점 : 128℃ (변색)

[α]D25=-11.1°(C=0.63, 메탄올중)

[실시예 108]

(6S,7S)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[[1-메틸-6,7-디하이드로-4(5H-1-피리디니오]티오메틸]-△³-O-2-이소VP펨-4-카복실산 디-트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

상응하는 출발 화합물로부터 실시예 60과 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.

융점 : 138℃ (변색)

[α]D25=-3.0°(C=1.02, 메탄올중)

[실시예 109

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시아클로펜틸옥시-이미노아세트아미도]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

상응하는 출발 화합물로부터 실시예 79와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.

융점 : 140℃ (변색)

[실시예 110]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시아클로펜틸옥시이미노-아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

상응하는 출발 화합물로부터 실시예 79와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.

융점 : 160℃ (변색)

[실시예 111]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시-이미노아세트아미도]-3-[(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소페펨-4-카복실산(syn-이성체)

상응하는 출발화합물로부터 실시예 79와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.

융점 : 174℃(변색)

[실시예 112]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시아클로펜틸옥시-이미노아세트아미도]-3-[[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산 디-트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

상응하는 출발화합물로부터 실시예 69와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.

융점 : 120℃(변색)

[실시예 113]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시아클로펜틸옥시이미노아세트아미도]-3-[[1-(2-피페리디노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산 디-트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

상응하는 출발화합물로부터 실시예 69와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.

융점 : 122℃ (변색)

[실시예 114]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시아클로펜틸옥시이미노-아세트아미도]-3-[[1-[(2-(1-피롤리디닐)에틸]-1H-테트라졸-5-일]티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산 디-트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

상응하는 출발화합물로부터 실시예 69와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.

융점 : 118℃ (변색)

[실시예 115]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시아클로펜틸옥시-이미노아세트아미도]-3-[(5-카바모일-1,3-4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산 -트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

상응하는 출발화합물로부터 실시예 69와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.

융점 : 140℃ (변색)

[실시예 116]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(테트라하이드로피란-4-일)옥시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

상응하는 출발화합물로부터 실시예 69와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.

융점:140℃ (변색)

[실시예 117]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시아클로펜틸옥시-이미노아세트아미도]-3-[(5-카복시메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

상응하는 출발화합물로부터 실시예 69와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.

융점:150℃ (변색)

[실시예 118]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시-이미노아세트아미도]-3-[(5-카복시메틸-4-메틸티아졸-2-일)-티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

상응하는 출발화합물로부터 실시예 69와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.

융점 : 138℃ (변색)

[실시예 119]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시-이미노아세트아미도]-3-[(5-하이드록시메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

상응하는 출발화합물로부터 실시예 69와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.

융점 : 130℃ (변색)

[실시예 120]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-이소프로폭시이미노아세트아미도]-[1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

상응하는 출발화합물로부터 실시예 69와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.

융점 : 123℃ (변색)

[실시예 121]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시아클로펜틸옥시-이미노아세트아미도]-3-[(5-시아노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

상응하는 출발화합물로부터 실시예 69와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.

융점 : 137℃ (변색)

[실시예 122]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시-이미노아세트아미도]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

상응하는 출발화합물로부터 실시예 70과 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.

융점 : 172℃ (변색)

[실시예 123]

벤지하이드릴-7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(피리딘-4-일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

염화 에틸렌(100ml)중에 벤즈히드릴 7-아지도-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(1.71g, 3.37밀리몰)를 용해시킨 후, 이어서 트리에틸아민(0.7ml,5.06밀리몰)을 가한다. 그후, 빙냉하에서 용액에 황화수소를 10분 동안 도입시킨다. 반응을 실온에서 30분 동안 진행시킨후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 약 20ml로 농축시킨다(이 용액을 용액 A라 칭한다).

별도로,2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(피리딘-4-일메톡시이미노)-아세트산(syn 이성체)(1.76g,3.37밀리몰) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(0.45g,3.37밀리몰)을 염화메틸렌(100ml) 및 디메딜포름아미드(DMF)(10ml)의 혼합물에 용해시키고, 여기에 빙냉하에서 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)(0.69g,3.37밀리몰)을 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반한다. 이 혼합물에 상기에서 제조된 용액 A를 가하고, 전체 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시킨다. 최종적으로,잔유물을 실러카겔 칼럼 크로마토그래피[용출제:클로로포름-메탄올(80:1)]하여 정제하여 연황색 무정형분말로 표제화합물(1.10g)을 수득한다.

융점 : 138 내지 139℃

NMR(CDCl₃)δ : 3.7∼4.2(2H, m), 4.3∼4.7(3H, m), 5.25(2H,s),

5.50(1H, dd), 6.62(1H, s), 6.83(1H, s), 7.1∼7.5(2H, m),8.42(2H, d),8.78(1H, s).

[실시예 124]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(피리딘-4-일메톡시이미노)아세트아미노]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

벤즈히드릴 7-[2-(2-트리틀아미노티아졸-4-일)-2-(피리딘-4-일메톡시이미노)아세트아미노]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)(0.77g, 0.78밀리몰)를 40℃에서 2시간 동안 아세트산(30ml)과 물(20ml)의 혼합물로 처리한다. 반응 혼합물을 농축건조시키고 잔유물에 디에틸에테르를 가하여, 생성된 분말상 침전을 여과하여 모아 연황색 분말로 테트리틸 화합물(0.51g)을 수득한다. 이 분말(0.25g)을 아니솔의 존재하에서 트리플루오로-아세트산(3ml)으로 처리한다. 반응을 빙냉하에서 10분 동안 진행시킨 후, 반응혼합물에 디에틸에테르를 가하고 생성된 분말을 여과하여 모아 표제화합물(0.26g)을 수득한다.

융점 : 119℃(변색),136 내지 142℃(분해).

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.6∼4.2(2H,m), 4.3∼4.8(3H,m), 5.38(2H, s),

5.73(1H,dd),6.79(1H,s),7.1∼7.5(2H, m),7.71(2H, d),8.69(2H, d),9.33(1H, d),9.44(1H, s).

[실시예 125]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메틸-4-피리디니오메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산 디-트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

메탄올(3ml)과 에틸 요오다이드(3ml)의 혼합물에 벤즈히드릴 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) -2-(피리딘-4-일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)(0.30g,0.31밀리몰)를 용해시키고, 이용액을 실온에서 15시간동안 정치시킨다. 그후, 반응혼합물을 농축건조시키고, 잔유물을 40℃에서 2시간동안 아세트산(12ml)과 물(8ml)의 혼합물로 처리한다. 반응 혼합물을 농축건조시키고 아니솔(0.5ml)의 존재하에서 트리플루오로아세트산(5ml)으로 처리한다. 반응을 빙냉하에서 10분동안 진행시킨 후, 반응 혼합물에 디에틸에테르를 가한다. 생성된 연황색 분말을 여과하여 모아 표제화합물(0.26g)을 수득한다.

융점 : 106℃(변색),138 내지 142℃(발포하면서 분해)

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.8∼4.1(2H, m), 4.30(3H, s), 4.4∼4.7(3H,m),

5.47(2H, s), 5.75(1H, dd), 6.81(1H, s), 7.92(2H, d), 8.84(2H, d), 9.37(1H, d), 9.44(1H, s) .

[실시예 126]

벤질 7-[2-(2-트리틸아미노티아놀-4-일) -2-(피리딘-3-일메톡시이미노)아세트아미도] -3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

상응하는 출발화합물로부터 실시예 123과 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.

융점 : 128 내지 130℃

[실시예 127]

벤질 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일) -2-(피리딘-3-일메톡시이미노)아세트아미도] -3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-

복실레이트(syn-이성체)

벤질 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) -2-(피리딘-3-일메톡시이미노)아세트아미도] -3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)(0.67g, 0.8밀리몰)를 40℃에서 2시간 동안 아세트산(30ml)과 물(20ml)의 혼합물로 처리한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔유물에 디에틸에테르를 가하여, 생성된 분말상 침전을 여과하여 모아 연황색 분말로 표제화합물(0.41g)을 수득한다.

융점 : 136 내지 139℃

NMR(CDCl₃)δ : 2.05(3H, s),3.6∼4.1(2H, m), 4.3∼4.75(3H, m),

5.20(2H,s), 5.30(2H,bs), 5.64(1H, dd), 6.80(1H, s), 7.48(5H, s), 7.38(2H, d), 8.53(2H, d), 9.15(1H, s).

실시예 127과 유사한 방법으로(필요한 경우, 수득된 화합물을 목적하는 그의 염으로 전환시키고), 상응하는 출발화합물로부터 전술한 실시예 3,13,49,50,57,60,65 및 68 내지 122의 화합물 및 후술하는 실시예 144,151 및 154 내지 161의 화합물을 제조한다.

[실시예 128]

벤질-7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-(피리딘-3-일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

상응하는 출발화합물로부터 실시예 123과 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.

융점 : 147 내지 149℃

[실시예 129]

7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일) -2-(피리딘-3-일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

벤질-7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일) -2-(피리딘-3-일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)(0.7g, 0.95밀리몰)에 염화 메틸렌(60ml) 및 니트로메탄(10ml)을 가하여 현탁액을 형성시킨다. 이 현탁액에, 니트로메탄(10ml)중의 무수 염화알루미늄(1.73g,13밀리몰) 용액을 적가한다. 이때 반응혼합물의 색이 황색에서 혹갈색으로 변한다. 1시간 반응 후 반응혼합물을 물(50ml)에 붓고 에틸아세테이트(100ml)로 세척한다. 수성층을 탄산수소나트륨 포화수용액을 사용하여 pH 5로 조절하고 에틸아세테이트(10ml)로 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 여과, 농축시켜 표제 화합물(0.2g)을 수득한다.

융점 : 153℃ (변색)

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.65∼4.13(2H, m), 4.32∼4.75(5H, m), 5.30(2H, s), 5.63(1H, dd), 7.38(1H,s), 7.55(2H, d), 8.48(2H, d), 8.53(1H, s) .

실시예 129와 유사한 방법으로, 전술한 실시예 9,12,16,18,19,20,29,34 및 46의 화합물과 후술할 실시예 130 및 152의 화합물을 상응하는 출발물질로 부터 제조한다.

[실시예 130]

7-[2-(2-트리플루오로아세트아미도티아졸-4-일) -2-(피리딘-3-일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-5,6-디옥소-1,2,4-트리아진-3-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

실시예 123과 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 142℃ (변색)

[실시예 131]

1-아세톡시에틸-7-[2-(2-트리플루오로아세트아미도티아졸-4-일)-2-(피리딘-3- 일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-5,6-디옥소-1,2,4-트리아진-3-일)-티오메틸-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체) (0.36g,0.5밀리몰)을 동물 비율로 수성 탄산수소나트륨에 용해시킨 후 동결건조시켜 나트륨염을 생성시킨다. 이 나트륨염을 디에틸포름아미드(DMF) (6ml)에용해시킨 후, 빙냉시키면서 1-아세톡시브로모에탄(0.1g,0.6밀리몰)을 적가한다. 반응을 3시간 수행한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(50ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 5% 수성 탄산수소나트륨 및 수성 염화나트륨으로 차례로 세척한 후 무수 황산나트륨상에서 건조시켜 여과한다. 여액을 감압하에서 농축시켜 표제화합물(0.13g)을 수득한다.

융점 : 129℃(변색)

146℃(분해)

NMR(CDCl₃)δ : 1.30(3H, d), 2.18(3H, s), 3.36(3H, s), 3.6∼4.1(2H, m), 4.3∼4.7(3H,m), 5.03(1H, q), 5.30(2H, s), 5.68(1H, dd), 6.91(1H, s), 7.1∼7.8(2H, m), 8.4∼8.6(2H, m).

[실시예 132]

벤즈하이드릴-7-[2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸-4-일) -2-(피리딘-3-일-메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1-벤즈하이드릴옥시카보닐메틸-4-피리디니오)-티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트 클로라이드(syn-이성체)

실시예 123과 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점 : 113℃(분해)

[실시예 133]

7-[2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-(피리딘-3-일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1-카복시메틸-4-피리디니오)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

아니솔(0.8ml)의 존재하에, 벤즈하이드릴 7-[2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-(피리딘-3-일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1-벤즈하이드릴옥시카보닐메틸-4-피리디니오)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트 클로라이드(syn-이성체(0.89g)을 트리플루오로아세트산(8ml)와 빙앵하에 10분간반응시킨다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르를 가하고 생성된 분말을 여과로 모아 표제화합물(0.23g)을 수득한다.

융점 : 125℃ (변색)

[실시예 134]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일) -2-(피리딘-3-일메톡시-이미노)아세트아미도] -3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산-디-트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

실시예 124와 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점 : 112℃(변색) 129 내지 135℃(분해)

[실시예 135]

7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(피리딘-4-일메톡시이미노) 아세트아미도]-3-[(1-메틸-4-피리디니오)-티오메틸-△³-0-2-이소세펨 -4-카복실산 디 -트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

실시예 129와 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점:121 내지 129℃(분해)

[실시예 136]

벤즈하이드릴-7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(피리딘-3-일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1-메틸-4-피리디니오)-티오에틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트 요오다이드(Syn-이성체)

실시예 123과 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점 : 128 내지 132℃(분해)

[실시예 137]

벤질-7-[2-(2-티아졸-4-일)-2-(피리딘-3-일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(피리딘-4-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

실시예 123과 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점 : 136 내지 141℃

[실시예 138]

1-아세톡시에딜 7-[2-(2-트리클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-(피리딘-2-일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(카바모일옥시)메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

실시예 131과 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점 : 112℃ (변색)

실시예 131과 유사한 방법으로, 실시예 1 내지 5, 10, 14, 21, 23, 25, 27, 30, 32, 35, 37, 39, 41, 43, 44, 47, 48, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 61, 63, 64, 66 내지 68, 78, 123, 126 내지 128, 136 및 137의 화합물과 후술할 실시예 139, 142, 146, 149, 151 및 153의 화합물을 상응하는 출발화합물로부터 제조한다.

[실시예 139]

벤질 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(피리딘-3-일-메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1-메틸-1,3,4-트리아졸-2-일)-티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

실시예 127과 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점 : 127 내지 130℃(분해)

[실시예 140]

7-[2-트리플루오로아세트아미도티아졸-4-일)-2-(피리딘-2-일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

실시예 129와 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점 : 146℃ (변색).

[실시예 141]

7- [2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-(피리딘-3-일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(4-메틸-5-카복시-메틸티아졸-2-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트 (syn-이성체)

실시예 133과 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점 : 154℃ (변색)

[실시예 142]

벤즈하이드릴 7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-(피리딘-4-일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1,2,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4 -카복실레이트 (syn-이성체)

실시예 123과 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점 : 152℃ (변색)

[실시예 143]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(피리딘-4-일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산 디-트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

실시예 124과 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점 : 126℃(변색) 145 내지 148℃(분해)

[실시예 144]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(피리딘-3-일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]-1H-테트라졸-5-일]-티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

실시예 129와 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점 : 117℃ (변색)

[실시예 145]

7-[2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-(피리딘-2-일-메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1-메틸-6,7-디하이드로-4-5H-1-피리디니오)]

-티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산 디트리플루오로아세테이트(syn-

이성체)

실시예 133과 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점 : 121℃ (변색)

[실시예 146]

벤질 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(피리딘-4-일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(6,7-디하이드로-5H-1-피리딘-4-일)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

실시예 123과 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점 : 132 내지 135℃

[실시예 147]

7-[2-(2-포름아미노티아졸-4-일)-2-(피리딘-4-일-메톡사이민)아세트아미도]-3-[(1-카복시메틸-6,7-디하이드로-4-(5H-1-피리디니오)티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산 디-트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

실시예 133과 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점 : 133℃ (변색)

[실시예 148]

7-[2-(2-트리플루오로아세트아미도티아졸-4-일)-2-(피리딘-3-일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

실시예 129와 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점 : 147℃ (변색)

[실시예 149]

벤질 7-[2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(피리딘-3-일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(5-아미노 -1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-0 -2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

실시예 123과 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점 : 124 내지 129℃(분해)

실시예 123과 유사한 방법으로 필요에 따라 수득된 화합물을 그의 목적한 염으로 전환시킴)으로, 실시예6 내지 9,11 내지 13, 15, 16, 18, 22, 24, 26, 28, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 42, 45, 46, 49, 54 내지 57, 59, 60, 62, 64, 65, 67 내지 77, 79 내지 122, 124, 125, 127, 129, 131, 138 내지 141, 143 내지145, 147, 148, 151 및 154 내지 161의 화합물을 상응하는 출발화합물로부터 제조한다.

[실시예 150]

벤질 7- [2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일) -2-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(카바모일옥시)메틸-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

디클로로메탄(20ml), 벤질 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(카바모일옥시)메틸-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)(0.53g, 1밀리몰) 및 트리에틸아민(0.15g,1.4밀리몰)을 가하고, 빙냉시키면서, 디클로로메탄(3ml)중의 모노클로로아세트산 무수물(0.20g,1.2밀리몰) 용액을 적가한다. 적가한 후, 혼합물을 동일온도에서 30분간 교반한 후 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 유기층을 분리시킨다. 유기층을 5% 염산수용액, 5% 수성 탄산수소나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 차례로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과한다, 여액을 농축시켜 연황색 분말상의 표제화합물(0.43g)을 수득한다.

융점 : 161℃(변색), >300℃

실시예 150과 유사한 방법으로, 실시예 1, 2, 4 내지 8, 10, 11, 14, 15, 17, 21, 23, 25 내지 28, 30 내지 33, 35, 37, 39, 41, 43 내지 45, 47, 48, 51 내지 53, 58, 61, 63, 66, 78, 123, 126, 128 내지 133, 135, 136, 138, 140 내지 142, 145 내지 149 및 153의 화합물을 상응하는 출발화합물로부터 제조한다.

[실시예 151]

벤질 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시-이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

(A) 염화 메틸렌(10ml) 및 디메틸포름아미드(2ml)의 혼합물 중의 벤질 7-아미노-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-O-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)(0.43g, 1.05밀리몰) 및 3-옥소-4-브로모-2-사이클로펜틸옥시이미노부티르산(0.36g, 1.3밀리몰) 용액을 빙냉하여 교반한다. 이 용액에 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)(0.27g,1.3밀리몰)을 한번에 가하고 밤새 반응시킨다. 침전물을 여과하고 여액을 뭍로 세척한 후 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:n-헥산-에틸아세테이트(1:1)]로써 분리 및 정제하여 벤질 7-(3-옥소-4-브로모-2-사이클로펜틸옥시이미노부티르아미도)-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)(0.38g)을 수득한다.

NMR(CDCl₃)δ : 1.5∼2.1(8H,m), 3.6∼4.2(2H,m), 4.45(2H,s),

4.50(1H,m), 4.61(2H,dd), 5.25(2H,s), 5.75(1H, dd), 6.60(1H, s), 7.35(5H, m), 3.2(1H, d), 9.43(1H, s)

(B) 벤질 7-(3-옥소-4-브로모-2-사이클로펜틸옥시이미노부티르아미도)-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)(6.64g, 10 밀리몰), 티오우레아(0.76g, 10밀리몰), 및 나트륨 아세테이트(0.82g,10 밀리몰)에 메탄올(10ml) 및 물(10ml)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 가온한다. 반응혼합물을 냉각시키고 포화 수성 탄산수소나트륨을 사용하여 pH 6.2로 조절한 후 생성된 조 결정을 여과하여 모으고 디이소프로필에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용출제:n-헥산-에틸아세테이트(1:1)]로써 분리 및 정제하여 표제화합물(1.3g)을 수득한다.

MR(CDCl₃)δ : 1.53∼2.08(8H,m),3.60∼4.21(2H, m), 4.65(1H,m),

5.05(2H,dd), 5.28(2H,s), 5.56(2H, bs), 5.73(1H, dd), 6.62(1H, s), 7.40(5H, m), 8.23(1H, d), 9.45(1H, s)

실시예 151과 유사한 방법(필요에 따라, 수득된 화합물을 그의 목적한 염으로 전환시킴)으로, 전술한 실시예 1 내지 149의 화합물과 후술할 실시예 153 내지 161의 화합물을 상응하는 출발화합물로부터 제조한다.

[실시예 153]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

0.2M 인산칼륨 완충액(10ml)에 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)(4.4g, 10밀리몰)을 용해시킨 후 2-메르캅토-1,3,4-티아디아졸(1.8g, 15밀리몰)을 가한다. 혼합물을, 포화 수성 탄산수소나트륨을 적가하여 pH 6.5로 조절한다. 이 혼합물을 65℃로 가온하면 pH가 증가한다. 10% 염산 수용액을 사용하여 혼합물의 pH를 6.6 내지 6.7로 조절하면서 상기 온도에서 6시간 동안 계속 진행시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 10% 염산수용액을 사용하여 pH 4로 조절한 후 생성된 침전물을 여과하여 모은다. 침전물을 7% 탄산 수소나트륨수용액에 용해시키고 여기에 비이온성 흡착수지 Diaion HP-20(100g)을 가한다. 혼합물을 10% 염산 수용액을 사용하여 pH 3.5로 조절한다. Diaion HP-20을 여과하여 모으고 물로 세척한 후 5%,10% 및 20% 이소프로필 알콜수용액으로 용출시킨다. 목적 생성물이 함유된 용출물을 감압하에서 농축시켜 표제화합물(1.29)을 수득한다.

융점 : 146℃(착색), 158℃(분해)

NMR(DMS0-d₆)δ : 3.60∼4.13(2H, m), 3.83(3H, s), 5.67(1H, dd),

6.75(1H, s), 7.13(2H, bs), 9.13(1H, d), 9.49(1H, s)

실시예 152와 유사한 방법(필요에 따라 수득된 화합물을 그의 목적한 염으로 전환시킴)으로, 실시예 2,10,11,13 내지 18,21 내지 121,123 내지 149,151 및 153 내지 161의 화합물을 상응하는 출발화합물로부터 제조한다.

[실시예 153]

벤질 7-[2-(2-3급-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-트리아졸-2-일)-티오메틸-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

실시예 1과 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점 : 165 내지 172℃(분해)

NMR(CDCl₃)δ : 1.48(9H, s), 3.95(3H, s), 3.7∼4.1(2H, m), 4.21(1H,

d), 4.43(1H, d), 4.5∼4.8(1H,m), 5.25(2H, s), 5.70 (1H, dd), 7.27 (1H, s), 7.35(5H, m), 8.10(1H, s), 9.16(1H, d)

[실시예 154]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(1-카바모일메틸-4-피리디니오)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

실시예 70과 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점 : 188℃ (변색)

[실시예 155]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이노메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(1-카바모일메틸-4-피리디니오)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

실시예 70과 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점 : 175℃ (변색)

[실시예 156]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-시아노메틸-4-피리디니오)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

실시예 70과 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점 : 164℃ (변색)

[실시예 157]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시아노메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(1-시아노메틸-4-피리디니오)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

실시예 70과 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점 : 171℃ (변색)

[실시예 158]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-(2-하이드록시에틸)-4-피리디니오)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

실시예 70과 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점 : 185℃(분해)

[실시예 159]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸티오메틸-4-피리디니오)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

실시예 70과 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점 : 126℃ (변색)

[실시예 160]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-설포메틸-4-피리디니오)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

실시예 70과 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점 : 136℃ (변색)

[실시예 161]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(5-카복시메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실상(syn-이성체)

실시예 70과 유사한 방법으로, 상응하는 출발화합물로부터 표제화합물을 제조한다.

융점 : 155℃ (변색)

[약학적 실시예 1]

주사용 증류수에, 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(카바모일옥시메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체) 및 글루코즈를 용해시키고 용액을 5ml 앰플에 충진시킨다. 질소로 처리한 후, 121℃에서 15분간 오토클레이브시켜 멸균시킴으로써 상기 조성의 비경구용 생성물을 제조한다.

[약학적 실시예 2]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체),Avicel, 옥수수전분 및 마그네슘 스테아레이트를 함께 분쇄하고 R 10mm펀치(당-제피정제)를 사용하여 타정한다. 생성된 정제를, TC-5, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 피마자유 및 에탄올로 이루어진 필름 피복조성물로 피복하여 상기 조성의 필름-제피 정제를 제조한다.

[약학적 실시예 3]

백색 밀랍을 가온하여 용융시킨 후, 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일) -2-알릴옥시시이미노아세트아미도]-3 -[ (1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-△³-0-2-이소세펨-4 -카복실산(syn-이성체), 정제된 라놀린 및 백색 석유를 첨가한다. 혼합물을, 액상이 형성될 때까지, 가온한 후, 고형화될 때까지 교반하여 상기 조성의 연고를 제조한다.

[항균활성 시험]

여러가지 세균에 대한 상기 화합물의 시험관내 활성을 평가하기 위해, 한천판 희석법[참조 : Chemotherapy,22,1126-1128(1974)]으로 최소억제농도(MIC)치를 측정한다.

결과는 표 1과 같다:

각 시험 접종물은 1×10g세포/ml로 조절한다.(O.D., 600mν: 0.07 내지 0.16)

시험화합물

1번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(카바모일옥시)메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

2번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

3번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-알릴옥시이미노-아세트아미도]-3-[1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

4번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-5,6-디옥소-1,2,4-트리아진-3-일)티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

5번 : 7-[2-(2-트리플루오로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(카바모일옥시)메틸]-

3-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

6번 : 7-[2-티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노-아세트아미도]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

7번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-프로파길옥시-이미노-아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

8번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(피라졸-3-일)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

9번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-클로로에톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

10번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로프로필메틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

11번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시아노메틸옥시-이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-

³

12번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메틸-티오메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-

3-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

13번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

14번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(1,2,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]-

3-0-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

15번 : (6S,7S)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

16번 : (6S,7S)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시아노메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

17번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸-4-피리디니오)티오메틸]-

³

18번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(1-카복시메틸-4-피리디니오)티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세트산(syn-이성체)

19번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시아노메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸-4-피리디니오)티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

20번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(피리딘-4-일)티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

21번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(1,3,4-트리아졸-2-일)티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

22번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-

³

23번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(4-메틸-5-카복시메틸티아졸-2-일)티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

24번 : 7-[2-(2아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-

[(1-카복시메틸-1-테트라졸-5-일)티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산

(syn-이성체)

25번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[[1-(2-하이드록시에틸)1H-테트라졸-5-일]티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

26번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

27번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

28번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[[1-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]1H-테트라졸-5-일]티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

29번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트]-3-[([1-메틸-6,7-디하이드로-4-(5H-1-피리디니오)티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산 디-트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

30번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(6,7-디하이드로-5H-1-피리딘-4-일)티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산 디-플루오로아세테이트(syn-이성체)

31번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[[1-카복시메틸-6,7-디하이드로-4-(5H-1-피리디니오)]티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산 디-트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

32번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시아노메틸옥시-이미노아세트아미도]-3-[[1-카복시메틸-6,7-디하이드로-4-(5H-1-피리디니오)]티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산 디-트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

33번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시-2-프로폭시이미노)아세트아미도]-3-[[1-메틸-6,7-디하이드로-4-(5H-1-피리디니오)]티오메틸]-

³

34번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[[1-메틸-6,7-디하이드로-4-(5H-1-피리디니오)]티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산 디-트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

35번 : (6S,7S)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

36번 : (6S,7S)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸-6,7-디하이드로-4-(5H-1-피리디니오)]티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산 디-트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

37번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(피리딘-4-일메톡시이미노)-아세트아미도]-3-[(1,2,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산 디-트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

38번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(1-메틸-4-피리디니오)메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산 디-트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

39번 : 벤질 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(피리딘-3-일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-메틸-1,3,4-트리아졸-2-일)티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

40번 : 7-[2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-(피리딘-2-일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1-메틸-6,7-디하이드로-4-(5H-1-피리디니오)]티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산 디-트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

41번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(5-카바몽일-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

42번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(5-카복시메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

43번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸-옥시이미노아세트아미도]-3-[(5-카복시메틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

44번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로-펜틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(5-하이드록시메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-

³

45번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸-옥시이미노-아세트아미도]-3-[(5-시아노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(syn-이성체)

46번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-카복시메틸-4-피리디니오)티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

47번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시아노메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(1-카바모일메틸-4-피리디니오)티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실레이트(syn-이성체)

48번 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(5-카복시메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-

³-0-2-이소세펨-4-카복실산(syn-이성체)

[표 1]

Claims (6)

1. 일반식(2)의 화합물을 일반식(3)의 화합물 또는 이의 카복시 기에서의 반응성 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(1-a)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, R¹은 수소원자, 아미노기, 저급 알카노일아미노기, 할로겐-치환된 저급 알카노일아미노기,1내지 3개의 페닐기를 갖는 저급 알킬아미노기, 페닐-저급 알콕시카보닐 아미노기 또는 저급 알콕시카보닐아미노기이고:

   R²는 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알카닐기, 사이클로알킬기, 테트라하이드로피라닐기 또는 일반식 -A-R⁴의 기(여기서, A는 저급 알킬렌기이고, R4는 시아노기, 카복시기, 저급 알콕시카보닐기, 할로겐-치환된 저급 알킬기, 저급알킬티오기, 티아졸일기, 이미다졸일기, 사이클로알킬기, 페닐기, 테트라 하이드로푸라닐기, 옥사졸일기,4-저급알킬-2,3-디옥소-1-피페라지닐카보닐기, 트리틸-치환되거나 비치환된 피라졸일기 또는 저급알킬-치환되거나 비치환된 피리딜기이다)이며:

   R³는 수소원자, 메틸기, 저급알카노일옥시메틸기, 카바모일옥시메틸기 또는 저급 알콕시메틸기이거나, 또는 질소 및 황원자로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 불포화 헤테로사이클-티오메틸기(여기서, 헤테로사이클-티오메틸기중 헤테로사이클잔기는 저급알킬, 저급알케닐, 저급 알콕시카보닐, 카복시,1 내지 3개의 페닐기를 갖는 저급 알콕시카보닐-저급알킬, 카복시-저급알킬, 하이드록시-저급알킬, 하이드록시, 옥소, 아미노, 카바모일, 시아노, 저급 알킬-치환된 아미노-저급 알킬, 피페리디닐-저급알킬, 피롤리디닐-저급 알킬, 카바모일-저급알킬 및 시아노-저급 알킬기로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 임의로 함유할 수 있다), 또는 4-저급-알킬-1-피폐라지닐-저급 알킬기이며;

   단, R¹이 아미노기, 저급 알카노일아미노기, 할로겐-치환된 저급 알카노일아미노기,1 내지 3개의 페닐기를 갖는 저급 알킬 아미노기, 페닐-저급 알콕시카보닐아미노기 또는 저급 알콕시 카보닐 아미노기이고 R³가 수소원자, 메틸기 또는 저급 알카노일옥시메틸기인 경우, R²는 사이클로-저급알킬기 또는 테트라하이드로피라닐기이거나 R⁴는 시아노기, 사이클로알킬기, 테트라하이드로푸라닐기 또는 4-저급알킬-2,3-디옥소-1-피페라지닐 카보닐기이며, R⁵는 수소원자 또는 에스테르 잔기이다.
2. 일반식(5)의 화합물을 일반식(6)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(1-a)의 화합물 또는이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, R¹은 수소원자, 아미노기, 저급 알카노일아미노기, 할로겐-치환된 저급 알카노일아미노기,1내지 3개의 페닐기를 갓는 저급 알킬아미노기, 페닐-저급 알콕시카보닐 아미노기 또는 저급 알콕시카보닐아미노기이고:

   R²는 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 사이클로알킬기, 테트라하이드로피라닐기 또는 일반식 -A-R⁴의 기(여기서, A는 저급 알킬렌기이고, R⁴는 시아노기, 카복시기, 저급 알콕시카보닐기, 할로겐-치환된 저급 알킬기, 저급알킬티오기, 티아졸일기, 이미다졸일기, 시아클로알킬기, 페닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 옥사졸일기,4-저급알킬-2,3-디옥소-1-피페라지닐카보닐기, 트리틸-치환되거나 비치환된 피라졸일기 또는 저급알킬-치환되거나 비치환된 피리딜기이다)이며;

   R³는 수소원자, 메틸기, 저급알카노일옥시메틸기, 카바모일옥시에틸기 또는 저급 알콕시메틸기이거나, 또는 질소 및 황원자로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤데로원자를 함유하는 불포화 헤테로사이클-티오메틸기(여기서, 헤테로사이클-티오메틸기중 헤테로사이클잔기는 저급알킬, 저급알케닐, 저급알콕시카보닐, 카복시, 1 내지 3개의 페닐기를 갖는 저급 알콕시카보닐-저급알킬, 카복시-저급알킬, 하이드록시-저급알킬, 하이드록시, 옥소, 아미노, 카바모일, 시아노, 저급 알킬-치환된 아미노-저급 알킬, 피페리디닐-저급알킬, 피롤리디닐-저급 알킬, 카바모일-저급알킬 및 시아노-저급 알킬기로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 임의로 함유할 수 있다), 또는 4-저급-알킬-1-피페라지닐-저급 알킬기이며;

   단, R¹이 아미노기, 저급 알카노일아미노기, 할로겐-치환된 저급 알카노일아미노기,1 내지 3개의 페닐기를 갖는 저급 알킬 아미노기, 페닐-저급 알콕시카보닐아미노기 또는 저급 알콕시 카보닐 아미노기이고 R³가 수소원자, 메틸기 또는 저급 알카노일옥시메틸기인 경우, R²는 사이클로-저급알킬기 또는 테트라하이드로피라닐기이거나 R4는 시아노기, 사이클로알킬기, 테트라하이드로 푸라닐기 또는4-저급알킬-2,3-디옥소-1-피페라지닐 카보닐이며, R⁵는 수소원자 또는 에스테르 잔기이며, X는 할로겐 원자이다.
3. 일반식(1)의 화합물 또는 이의 염을 에스테르화 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(1-b)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, R¹은 수소원자, 아미노기, 저급 알카노일아미노기, 할로겐-치환된 저급 알카노일아미노기, 1내지 3개의 페닐기를 갖는 저급 알킬아미노기, 페닐-저급 알콕시카보닐 아미노기 또는 저급 알콕시카보닐아미노기이고;

   R²는 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 사이클로알킬기, 테트라하이드로피라닐기 또는 일반식 -A-R⁴의 기(여기서, A는 저급 알킬렌기이고, R4는 시아노기, 카복시기, 저급 알콕시카보닐기, 할로겐-치환된 저급 알킬기, 저급알킬티오기, 티아졸일기, 이미다졸일기, 사이클로알킬기, 페닐기, 데트라하이드로푸라닐기, 옥사졸일기,4-저급알킬-2,3-디옥소-1-피페라지닐카보닐기, 트리틸-치환되거나 비치환된 피라졸일기 또는 저급알킬-치환되거나 비치환된 피리딜기이다)이며:

   R³는수소원자, 메틸기, 저급알카노일옥시메틸기, 카바모일옥시메틸기 또는 저급알콕시메틸기이거나, 또는 질소 및 황원자로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 불포화 헤테로사이클-티오메틸기(여기서, 헤테로사이클-티오메틸기중 헤테로사이클잔기는 저급알킬, 저급알케닐, 저급알콕시카보닐, 카복시,1 내지 3개의 페닐기를 갖는 저급 알콕시카보닐-저급알킬, 카복시-저급알킬, 하이드록시-저급알킬, 하이드록시, 옥소, 아미노, 카바모일, 시아노, 저급 알킬-치환된 아미노-저급 알킬, 피페리디닐-저급알킬, 피롤리디닐-저급 알킬, 카바모일-저급알킬 및 시아노-저급 알킬기로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 임의로 함유할 수 있다), 또는 4-저급-알킬-1-피페라지닐-저급 알킬기이며;

   단, R¹이 아미노기, 저급 알카노일아미노기, 할로겐-치환된 저급 알카노일아미노기,1 내지 3개의 페닐기를 갖는 저급 알킬 아미노기, 페닐-저급 알콕시카보닐아미노기 또는 저급 알콕시 카보닐 아미노기이고, R³가 수소원자, 메틸기 또는 저급 알카노일옥시메틸기인 경우, R²는 사이클로-저급알킬기 또는 테트라하이드로피라닐기이거나 R4는 시아노기, 사이클로알킬기, 테트라하이드로 푸라닐기 또는 4-저급알킬-2,3-디옥소-1-피 페라지닐 카보닐기이며, R⁶은 에스테르 잔기이다.
4. 일반식(l-c)의 화합물을 일반식(7)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여,일반식(1-d)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, R²는 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 사이클로알킬기, 테트라하이드로피라닐기 또는 일반식 -A-R⁴의 기(여기서, A는 저급 알킬렌기이고, R⁴는 시아노기, 카복시기, 저급알콕시카보닐기, 할로겐-치환된 저급 알킬기, 저급알킬티오기, 티아졸일기, 이미다졸일기, 사이클로알킬기, 페닐기, 데트라 하이드로푸라닐기, 옥사졸일기,4-저급알킬-2,3-디옥소-1-피페라지닐카보닐기, 트리딜-치환되거나 비치환된 피라졸일기 또는 저급알킬-치환되거나 비치환된 피리딜기이다)이며:

   R³는수소원자, 메틸기, 저급알카노일옥시에틴기, 카바모일옥시메틸기 또는 저급알콕시메틸기이거나, 또는 질소 및 황원자로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 불포화 헤테로사이클-티오메틸기(여기서, 헤테로사이클-티오메틸기중 헤테로 사이클잔기는저급알킬, 저급알케닐, 저급알콕시카보닐, 카복시,1 내지 3개의 페닐기를 갖는 저급 알콕시카보닐-저급알킬, 카복시-저급알킬, 하이드록시-저급알킬, 하이드록시, 옥소, 아미노, 카보모일, 시아느, 저급 알킬-치환된 아미노-저급 알킬, 피페리디닐-저급알킬, 피롤리디닐-저급 알킬, 카바모일-저급알킬 및 시아노-저급 알킬기로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 임의로 함유할 수 있다), 또는 4-저급-알킬-1-피페라지닐-저급 알킬기이며: R⁵는 수소원자 또는 에스테르 잔기이며, R7은 저급 알카노일기, 할로겐-치환된 저급 알카노일기,1 내지 3개의 페닐기를 갖는 저급 알킬기, 페닐-저급 알콕시카보닐기 또는 저급 알콕시카보닐기이며,Y는 할로겐원자 또는 하이드록시기이며, 단, R⁷이 1 내지 3개의 페닐기를 갖는 저급 알킬기인 경우, Y는 할로겐 원자이다.
5. 일반식(8-c)의 화합물을 일반식(9)의 화합물 또는 이의 염과 반응시킴을 특징을 하여, 일반식(1-k)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, R¹은 수소원자, 아미노기, 저급 알카노일아미노기, 할로겐-치환된 저급 알카노일아미노기,1 내지 3개의 페닐기를 갖는 저급 알킬아미노기,페닐-저급 알콕시카보닐 아미노기 또는 저급 알콕시카보닐아미노기이고:

   R²는 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알카닐기, 사이클로알킬기, 테트라하이드로피라닐기 또는 일반식-A-R⁴의 기(여기서, A는 저급 알킬렌기이고, R⁴는 시아노기, 카복시기, 저급 알콕시카보닐기,할로겐-치환된 저급 알킬기, 저급알킬티오기, 티아졸일기, 이미다졸일기, 사이클로알킬기, 페닐기,테트라하이드로푸라닐기, 옥사졸일기,4-저급알킬-2,3-디옥소-1-피페라지닐카보닐기, 트리틸-치환되거나 비치환된 피라졸일기 또는 저급알킬-치환되거나 비치환된 피리딜기이다)이며; R⁵는 수소원자 또는 에스테르 잔기이며; R⁹은 할로겐 원자, 저급 알칸설포닐옥시기 또는 아릴설포닐 옥시기이며,

   R¹⁰은 질소 및 황원자로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 불포화 헤테로사이클기(이때, 헤테로사이클기는 저급 알킬, 저급알케닐, 저급 알콕시 카보닐, 카복시,1 내지 3개의 페닐기를 갖는 저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 카복시-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 하이드록시, 옥소,아이노, 카바모일, 시아노, 저급 알킬-치환원 아미노-저급 알킬, 피페리디닐-저급 알킬, 피롤리디닐-저급 알킬, 카바모일-저급 알킬 및 시아노-저급 알킬기로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 임의로 함유할 수 있다), 또는 4-저급 알킬-1-피페라지닐-저급알킬기이다.
6. 일반식(1-e)의 화합물을 탈보호반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(1-f)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, R^1a및 R^1b는 각각 수소원자, 아미노기, 저급 알카노일 아미노기, 할로겐-치환된 저급 알카노일아미노기,1 내지 3개의 페리기를 갖는 저급 알킬아미노기, 페닐-저급 알콕시카보닐아미노기 또는 저급알콕시카보닐 아미노기이고;

   R^2a및 R^2b는 각각 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 사이클로알킬기, 테트라하이드로 피라닐기 또는 일반식 -A-R⁴의 기(여기서, A는 저급 알킬렌기이고, R⁴는 시아노기, 카복시기, 저급알콕시카보닐기, 할로겐-치환된 저급 알킬기, 저급알킬티오기, 티아졸일기, 이미다졸일기, 사이클로알킬기, 페닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 옥사졸일기,4-저급알킬-2,3-디옥소-1-피페라지닐카보닐기, 트리틸-치환되거나 비치환된 피라졸일기 또는 저급 알킬-치환되거나 비치환된 피리딜기이다)이며;

   R^3a및 R^3b는 각각 수소원자, 메틸기, 저급알카노일옥시 메틸기, 카바모일옥시메틸기 또는 저급 알콕시메틸기이거나, 또는 질소 및 황원자로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 불포화헤테로사이클-티오메틸기(여기서, 헤테로사이클-티오메틸기중 헤테로사이클잔기는 저급알킬, 저급알케닐, 저급 알콕시카보닐, 카복시,1 내지 3개의 페닐기를 갖는 저급 알콕시카보닐-저급알킬, 카복시-저급알킬, 하이드록시-저급알킬, 하이드록시, 옥소, 아미노, 카바모일, 시아노, 저급 알킬-치환된 아미노-저급 알킬, 피페리디닐-저급알킬, 피롤리디닐-저급 알킬, 카바모일-저급알킬 및 시아노-저급 알킬기로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 임의로 함유할 수 있다), 또는 4-저급-알킬-1-피페라지닐-저급 알킬기이며:

   단, R^1a및 R^1b가 각각 아미노기, 저급 알카노일아미노기, 할로겐-치환된 저급 알카노일아미노기,1 내지 3개의 페닐기를 갖는 저급 알킬 아미노기, 페닐-저급 알콕시 카보닐아미노기 또는 저급 알콕시 카보닐 아미노기이고 R^3a및 R^3b는 각각 수소원자, 메틸기 또는 저급 알카노일옥시메틸기인 경우, R^2a및 R^2b는 각각 사이클로-저급알킬기 또는 테트라하이드로피라닐기이거나 R4는 시아노기, 사이클로알킬기, 테트라하이드로 푸라닐기 또는 4-저급알킬-2,3-디옥소-1-피페라지닐 카보닐기이며,

   R^5a및 R^5b는 각각 수소원자 또는 에스테르 잔기이며, 단, R^1a,R^2a,R^3a및 R^5a중 하나 이상은 보호된 아미노기 또는 에스테르 잔기이거나, 또는 에스테르화된 카복시기를 함유하며, R^1b,R^2b,R^3b및 R^5b중 하나 이상은 아미노기 또는 카복시기이거나, 수소원자를 함유한다.