JPH08245635A - ２−イソセフェム誘導体の製造法 - Google Patents
２−イソセフェム誘導体の製造法Info
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- JPH08245635A JPH08245635A JP7079491A JP7949195A JPH08245635A JP H08245635 A JPH08245635 A JP H08245635A JP 7079491 A JP7079491 A JP 7079491A JP 7949195 A JP7949195 A JP 7949195A JP H08245635 A JPH08245635 A JP H08245635A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 １工程で３−ハロメチル−２−イソセフェム
誘導体もしくは３−ハロメチル−２−オキサイソセフェ
ム誘導体を合成する新しいセフェム誘導体の製造法を提
供する。 【構成】 一般式（１）で表される２−アゼチジニル−
３，４−ジハロゲノ−２−ブテン酸化合物に含水有機溶
媒中、それ自身が塩基性を示すチオ酢酸誘導体又は、塩
基とチオ酢酸誘導体の混合物を作用させることにより成
る、一般式（２）で表される３−ハロメチル−２−イソ
セフェム誘導体の製造法、及び該２−アゼチジニル−
３，４−ジハロゲノ−２−ブテン酸化合物に含水有機溶
媒中、塩基を作用させることにより成る、一般式（３）
で表される３−ハロメチル−２−オキサイソセフェム誘
導体の製造法。 〔式中Ｒ1は水素原子または（保護された）アミノ基
を；Ｒ2は水素原子又は低級アルコキシ基を；Ｒ3は水素
原子またはカルボン酸保護基を；Ｗは脱離基を；Ｘ，Ｙ
はハロゲン原子を；それぞれ示す。〕
誘導体もしくは３−ハロメチル−２−オキサイソセフェ
ム誘導体を合成する新しいセフェム誘導体の製造法を提
供する。 【構成】 一般式（１）で表される２−アゼチジニル−
３，４−ジハロゲノ−２−ブテン酸化合物に含水有機溶
媒中、それ自身が塩基性を示すチオ酢酸誘導体又は、塩
基とチオ酢酸誘導体の混合物を作用させることにより成
る、一般式（２）で表される３−ハロメチル−２−イソ
セフェム誘導体の製造法、及び該２−アゼチジニル−
３，４−ジハロゲノ−２−ブテン酸化合物に含水有機溶
媒中、塩基を作用させることにより成る、一般式（３）
で表される３−ハロメチル−２−オキサイソセフェム誘
導体の製造法。 〔式中Ｒ1は水素原子または（保護された）アミノ基
を；Ｒ2は水素原子又は低級アルコキシ基を；Ｒ3は水素
原子またはカルボン酸保護基を；Ｗは脱離基を；Ｘ，Ｙ
はハロゲン原子を；それぞれ示す。〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は２−イソセフェム誘導体
および２−オキサイソセフェム誘導体の製造方法に関す
る。さらに詳しくは、本発明は非天然型セファロスポリ
ン抗生物質である２−イソセフェム誘導体および２−オ
キサイソセフェム誘導体の３位メチル基に種々の官能基
を導入するための中間体として有用な３−ハロメチル−
２−イソセフェム誘導体および３−ハロメチル−２−オ
キサイソセフェム誘導体の製造法に関するものである。
および２−オキサイソセフェム誘導体の製造方法に関す
る。さらに詳しくは、本発明は非天然型セファロスポリ
ン抗生物質である２−イソセフェム誘導体および２−オ
キサイソセフェム誘導体の３位メチル基に種々の官能基
を導入するための中間体として有用な３−ハロメチル−
２−イソセフェム誘導体および３−ハロメチル−２−オ
キサイソセフェム誘導体の製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来より２−イソセフェム誘導体および
２−オキサイソセフェム誘導体の抗生作用〔特開昭６３
−２１１２８３号公報、Ｊ．Ｍed．Ｃhem．３１．１１
９０（１９８８）〕は広く知られている。特にその３−
ハロメチル誘導体は、非天然型セファロスポリン抗生物
質である３−アルケニル−２−イソセフェム誘導体およ
び２−オキサイソセフェム誘導体（特開昭６３−２５３
００８号公報、特開平３−３１２８５号公報）の重要中
間体であるが、現在のところ、２、３の製造例が報告さ
れているのみである。
２−オキサイソセフェム誘導体の抗生作用〔特開昭６３
−２１１２８３号公報、Ｊ．Ｍed．Ｃhem．３１．１１
９０（１９８８）〕は広く知られている。特にその３−
ハロメチル誘導体は、非天然型セファロスポリン抗生物
質である３−アルケニル−２−イソセフェム誘導体およ
び２−オキサイソセフェム誘導体（特開昭６３−２５３
００８号公報、特開平３−３１２８５号公報）の重要中
間体であるが、現在のところ、２、３の製造例が報告さ
れているのみである。
【０００３】しかしながら、いずれの製造方法もいくつ
かの問題点を持っているため、新しい製造方法の開発が
望まれていた。次に、各製造方法の問題点を例示する。 （１）〔特公昭６１−３２３１７号公報、Ｃan．Ｊ．Ｃ
hem．Ｖol.５６，１３３５（１９７８）〕記載の製造方
法としては、下記反応式−１に示す如く、２−アゼチジ
ニル−３,４−ジハロゲノ−２−ブテン酸化合物をpＫa
３.５〜５.５ のカルボン酸から誘導された塩基で処理
して３−アシルオキシメチル−２−オキサイソセフェム
誘導体に閉環し、さらに加水分解を行って３−ヒドロキ
シメチル−２−オキサイソセフェム誘導体を合成した
後、ハロゲン化リンで処理し、３−ハロメチル−２−オ
キサイソセフェム誘導体を製造する方法がある。この場
合、低収率であり、数多くの反応工程を必要とし、さら
に厳しい排水規制等、環境面での問題を抱えるリン化合
物を使用する。
かの問題点を持っているため、新しい製造方法の開発が
望まれていた。次に、各製造方法の問題点を例示する。 （１）〔特公昭６１−３２３１７号公報、Ｃan．Ｊ．Ｃ
hem．Ｖol.５６，１３３５（１９７８）〕記載の製造方
法としては、下記反応式−１に示す如く、２−アゼチジ
ニル−３,４−ジハロゲノ−２−ブテン酸化合物をpＫa
３.５〜５.５ のカルボン酸から誘導された塩基で処理
して３−アシルオキシメチル−２−オキサイソセフェム
誘導体に閉環し、さらに加水分解を行って３−ヒドロキ
シメチル−２−オキサイソセフェム誘導体を合成した
後、ハロゲン化リンで処理し、３−ハロメチル−２−オ
キサイソセフェム誘導体を製造する方法がある。この場
合、低収率であり、数多くの反応工程を必要とし、さら
に厳しい排水規制等、環境面での問題を抱えるリン化合
物を使用する。
【０００４】
【化５】（反応式−１）
【０００５】（２）〔特開平３−３１２８５号公報、
Ｊ．Ｍed．Ｃhem．３１．１１９０（１９８８）〕記載
の、４位にヒドロキシメチル基を有するアゼチジノン誘
導体をtert−ブチルジメチルシリル化した後、リチウム
ビス−トリメチルシリルアセトアミドでエノール化し
て、ハロゲン化アセチルクロライドを作用させ、光延反
応により閉環する製造方法では高価な試薬を使用するう
え、極低温を必要とし、しかもステップ数が多いため工
業化は困難である。
Ｊ．Ｍed．Ｃhem．３１．１１９０（１９８８）〕記載
の、４位にヒドロキシメチル基を有するアゼチジノン誘
導体をtert−ブチルジメチルシリル化した後、リチウム
ビス−トリメチルシリルアセトアミドでエノール化し
て、ハロゲン化アセチルクロライドを作用させ、光延反
応により閉環する製造方法では高価な試薬を使用するう
え、極低温を必要とし、しかもステップ数が多いため工
業化は困難である。
【０００６】
【化６】（反応式−２）
【０００７】以上のように、経済性、収率、安全性、作
業環境等の問題をすべて満足させることのできる製造方
法は未だ見い出されていない。
業環境等の問題をすべて満足させることのできる製造方
法は未だ見い出されていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、容易
に得られる一般式（１）で示される２−アゼチジニル−
３,４−ジハロゲノ−２−ブテン酸化合物を原料として
４位のハロゲン原子を有効に利用し、１工程で３−ハロ
メチル−２−イソセフェム誘導体もしくは３−ハロメチ
ル−２−オキサイソセフェム誘導体を合成する新しいセ
フェム誘導体の製造法を提供することにある。
に得られる一般式（１）で示される２−アゼチジニル−
３,４−ジハロゲノ−２−ブテン酸化合物を原料として
４位のハロゲン原子を有効に利用し、１工程で３−ハロ
メチル−２−イソセフェム誘導体もしくは３−ハロメチ
ル−２−オキサイソセフェム誘導体を合成する新しいセ
フェム誘導体の製造法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）
で表される２−アゼチジニル−３,４−ジハロゲノ−２
−ブテン酸化合物に含水有機溶媒中、それ自身が塩基性
を示すチオ酢酸誘導体又は、塩基とチオ酢酸誘導体の混
合物を作用させることにより、一般式（２）で表される
３−ハロメチル−２−イソセフェム誘導体を得ることを
特徴とする２−イソセフェム誘導体の製造法、及び一般
式（１）で表される２−アゼチジニル−３，４−ジハロ
ゲノ−２−ブテン酸化合物に含水有機溶媒中、塩基を作
用させることにより、一般式（３）で表される３−ハロ
メチル−２−オキサイソセフェム誘導体を得ることを特
徴とする２−オキサイソセフェム誘導体の製造法に係
る。
で表される２−アゼチジニル−３,４−ジハロゲノ−２
−ブテン酸化合物に含水有機溶媒中、それ自身が塩基性
を示すチオ酢酸誘導体又は、塩基とチオ酢酸誘導体の混
合物を作用させることにより、一般式（２）で表される
３−ハロメチル−２−イソセフェム誘導体を得ることを
特徴とする２−イソセフェム誘導体の製造法、及び一般
式（１）で表される２−アゼチジニル−３，４−ジハロ
ゲノ−２−ブテン酸化合物に含水有機溶媒中、塩基を作
用させることにより、一般式（３）で表される３−ハロ
メチル−２−オキサイソセフェム誘導体を得ることを特
徴とする２−オキサイソセフェム誘導体の製造法に係
る。
【００１０】
【化７】 〔式中Ｒ1は水素原子、アミノ基または保護されたアミ
ノ基を示す。Ｒ2は水素原子又は低級アルコキシ基を示
す。さらにＲ1とＲ2とがいっしょになって環状のアミノ
保護基となっていても良い。Ｒ3は水素原子またはカル
ボン酸保護基を示す。Ｗは脱離基を示す。またＸ, Ｙは
同一または異なっていてもよく、それぞれハロゲン原子
を示す。〕
ノ基を示す。Ｒ2は水素原子又は低級アルコキシ基を示
す。さらにＲ1とＲ2とがいっしょになって環状のアミノ
保護基となっていても良い。Ｒ3は水素原子またはカル
ボン酸保護基を示す。Ｗは脱離基を示す。またＸ, Ｙは
同一または異なっていてもよく、それぞれハロゲン原子
を示す。〕
【００１１】
【化８】 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは前記に同じ。〕
【００１２】
【化９】 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは前記に同じ。〕
【００１３】すなわち、本発明者らは３−ハロメチル−
２−イソセフェム誘導体および３−ハロメチル−２−オ
キサイソセフェム誘導体の製造方法について、前述の公
知の製造方法の持つ問題点を解決するにあたり、上記の
２−アゼチジニル−３,４−ジハロゲノ−２−ブテン酸
化合物を出発物質とし、ビニル位およびアリル位のハロ
ゲン原子の反応性の差と、使用する塩基のpＫa の適切
な組み合わせにより、上記出発物質を４位のハロゲン原
子を残したまま、一工程で有用なセフェム系抗生物質中
間体である３−ハロメチル−２−イソセフェム誘導体お
よび３−ハロメチル−２−オキサイソセフェム誘導体へ
と閉環させることができ、しかも、含水有機溶媒中、単
なる塩基、それ自身が塩基性を示すアシルチオレート誘
導体又は、塩基とアシルチオレートの混合物とを使い分
けることにより、３−ハロメチル−２−オキサイソセフ
ェム誘導体だけでなく３−ハロメチル−２−イソセフェ
ム誘導体までも、同一原料より合成することができると
いう全く新しい事実を見い出し、本発明を完成するに至
った。
２−イソセフェム誘導体および３−ハロメチル−２−オ
キサイソセフェム誘導体の製造方法について、前述の公
知の製造方法の持つ問題点を解決するにあたり、上記の
２−アゼチジニル−３,４−ジハロゲノ−２−ブテン酸
化合物を出発物質とし、ビニル位およびアリル位のハロ
ゲン原子の反応性の差と、使用する塩基のpＫa の適切
な組み合わせにより、上記出発物質を４位のハロゲン原
子を残したまま、一工程で有用なセフェム系抗生物質中
間体である３−ハロメチル−２−イソセフェム誘導体お
よび３−ハロメチル−２−オキサイソセフェム誘導体へ
と閉環させることができ、しかも、含水有機溶媒中、単
なる塩基、それ自身が塩基性を示すアシルチオレート誘
導体又は、塩基とアシルチオレートの混合物とを使い分
けることにより、３−ハロメチル−２−オキサイソセフ
ェム誘導体だけでなく３−ハロメチル−２−イソセフェ
ム誘導体までも、同一原料より合成することができると
いう全く新しい事実を見い出し、本発明を完成するに至
った。
【００１４】本明細書において示される各基は、より具
体的にはそれぞれ次の通りである。Ｒ1で示される保護
されたアミノ基としては、プロテクティブグループイン
オーガニックシンセシス（Ｐrotective Ｇroups in Ｏr
ganic Ｓynthesis, Ｔheodora Ｗ．Ｇreene著、１９８
１年、以下単に「文献」という）の第７章（第２１８〜
２８７頁）に記載されている各種の基の他、フェノキシ
アセトアミド、ｐ−メチルフェノキシアセトアミド、ｐ
−メトキシフェノキシアセトアミド、ｐ−クロロフェノ
キシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノキシアセトアミ
ド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチルフェニルアセト
アミド、ｐ−メトキシフェニルアセトアミド、ｐ−クロ
ロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモフェニルアセトア
ミド、フェニルモノクロロアセトアミド、フェニルジク
ロロアセトアミド、フェニルヒドロキシアセトアミド、
チエニルアセトアミド、フェニルアセトキシアセトアミ
ド、α−オキソフェニルアセトアミド、ベンズアミド、
ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、
ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フ
ェニルグリシルアミドやアミノ基の保護されたフェニル
グリシルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミ
ドやアミノ基及び水酸基の一方又は両方が保護されたｐ
−ヒドロキシフェニルグリシルアミド等のアミド類、フ
タルイミド、ニトロフタルイミド等のイミド類を例示で
きる。フェニルグリシルアミド及びｐ−ヒドロキシフェ
ニルグリシルアミドのアミノ基の保護基としては、上記
文献の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている
各種基を例示できる。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグ
リシルアミドの水酸基の保護基としては、上記文献の第
２章（第１０〜７２頁）に記載されている各種基を例示
できる。さらに式（Ａ）で示される基も例示できる。
体的にはそれぞれ次の通りである。Ｒ1で示される保護
されたアミノ基としては、プロテクティブグループイン
オーガニックシンセシス（Ｐrotective Ｇroups in Ｏr
ganic Ｓynthesis, Ｔheodora Ｗ．Ｇreene著、１９８
１年、以下単に「文献」という）の第７章（第２１８〜
２８７頁）に記載されている各種の基の他、フェノキシ
アセトアミド、ｐ−メチルフェノキシアセトアミド、ｐ
−メトキシフェノキシアセトアミド、ｐ−クロロフェノ
キシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノキシアセトアミ
ド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチルフェニルアセト
アミド、ｐ−メトキシフェニルアセトアミド、ｐ−クロ
ロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモフェニルアセトア
ミド、フェニルモノクロロアセトアミド、フェニルジク
ロロアセトアミド、フェニルヒドロキシアセトアミド、
チエニルアセトアミド、フェニルアセトキシアセトアミ
ド、α−オキソフェニルアセトアミド、ベンズアミド、
ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、
ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フ
ェニルグリシルアミドやアミノ基の保護されたフェニル
グリシルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミ
ドやアミノ基及び水酸基の一方又は両方が保護されたｐ
−ヒドロキシフェニルグリシルアミド等のアミド類、フ
タルイミド、ニトロフタルイミド等のイミド類を例示で
きる。フェニルグリシルアミド及びｐ−ヒドロキシフェ
ニルグリシルアミドのアミノ基の保護基としては、上記
文献の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている
各種基を例示できる。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグ
リシルアミドの水酸基の保護基としては、上記文献の第
２章（第１０〜７２頁）に記載されている各種基を例示
できる。さらに式（Ａ）で示される基も例示できる。
【００１５】
【化１０】 〔ここでＲiおよびＲjは同一又は異なっていてもよく、
それぞれ水素原子、または脂肪族もしくは芳香族炭化水
素基、または複素環式炭化水素基を示し、或いはＲiと
Ｒjはそれらがお互いに結合していてもよい環状基を示
す。〕
それぞれ水素原子、または脂肪族もしくは芳香族炭化水
素基、または複素環式炭化水素基を示し、或いはＲiと
Ｒjはそれらがお互いに結合していてもよい環状基を示
す。〕
【００１６】Ｒ2で示される低級アルコキシ基として
は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブ
トキシ、tert−ブトキシなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜
Ｃ4のアルコキシ基を例示できる。上記Ｒ1とＲ2とがい
っしょになって環状のアミノ保護基となっていても良
く、その具体例として例えばフタルイミド、ニトロフタ
ルイミド等のイミド類が挙げられる。
は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブ
トキシ、tert−ブトキシなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜
Ｃ4のアルコキシ基を例示できる。上記Ｒ1とＲ2とがい
っしょになって環状のアミノ保護基となっていても良
く、その具体例として例えばフタルイミド、ニトロフタ
ルイミド等のイミド類が挙げられる。
【００１７】Ｒ3で示されるカルボン酸の保護基として
は、上記文献の第５章（第１５２〜１９２頁）に示され
ている各種基の他、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキ
シベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチ
ル基、トリクロロメチル基、tert−ブチル基等を例示で
きる。Ｗで示される脱離基としては、例えばハロゲン原
子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、フルオロス
ルホニルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分岐鎖状ア
ルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオ
キシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）、
置換基を有してもよいアリ−ルスルホニルオキシ基（例
えばベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニル
オキシ基等）が挙げられるが、ハロゲン原子、メタンス
ルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ基およびトルエンスルホニルオキシ基より選んだ基が
最も好ましい。尚、これらの脱離基は、１〜５個、好ま
しくは１〜３個の置換基を有していてもよく、該置換基
としては例えば直鎖もしくは分岐鎖状の炭化水素基、フ
ッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子等を挙げることがで
きる。
は、上記文献の第５章（第１５２〜１９２頁）に示され
ている各種基の他、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキ
シベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチ
ル基、トリクロロメチル基、tert−ブチル基等を例示で
きる。Ｗで示される脱離基としては、例えばハロゲン原
子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、フルオロス
ルホニルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分岐鎖状ア
ルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオ
キシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）、
置換基を有してもよいアリ−ルスルホニルオキシ基（例
えばベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニル
オキシ基等）が挙げられるが、ハロゲン原子、メタンス
ルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ基およびトルエンスルホニルオキシ基より選んだ基が
最も好ましい。尚、これらの脱離基は、１〜５個、好ま
しくは１〜３個の置換基を有していてもよく、該置換基
としては例えば直鎖もしくは分岐鎖状の炭化水素基、フ
ッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子等を挙げることがで
きる。
【００１８】本発明の出発原料であるで示される、２−
アゼチジニル−３,４−ジハロゲノ−２−ブテン酸化合
物は、例えば下記に示す方法で製造することができる。
すなわち一般式（４）で表されるアレニルβ−ラクタム
化合物のアレニル基に、適当な溶媒中ハロゲン化銅（I
I）および金属ハロゲン化物を作用させることにより、
一般式（１）で表される２−アゼチジニル−３,４−ジ
ハロゲノ−２−ブテン酸化合物に変換することができ
る。
アゼチジニル−３,４−ジハロゲノ−２−ブテン酸化合
物は、例えば下記に示す方法で製造することができる。
すなわち一般式（４）で表されるアレニルβ−ラクタム
化合物のアレニル基に、適当な溶媒中ハロゲン化銅（I
I）および金属ハロゲン化物を作用させることにより、
一般式（１）で表される２−アゼチジニル−３,４−ジ
ハロゲノ−２−ブテン酸化合物に変換することができ
る。
【００１９】
【化１１】 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＷは前記と同じ。）
【００２０】具体的にはハロゲン化銅（II）の種類とし
ては、例えば塩化銅（II）、臭化銅（II）およびヨウ化
銅（II）が例示できる。また、金属ハロゲン化物として
は種々の金属塩の使用が可能であるが、望ましくはアル
カリ金属、及びアルカリ土類金属のハロゲン塩が好まし
い。例えば塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウ
ム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウ
ム、塩化バリウム、臭化バリウム、ヨウ化バリウム、塩
化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、ヨウ化ストロ
ンチウム等が例示できる。ハロゲン化銅（II）の使用量
は、通常一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム
化合物に対して１〜１０当量でよいが、必要ならば更に
一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物が
なくなるまで追加するのがよい。また、金属ハロゲン化
物の使用量としては、通常一般式（１）で表されるアレ
ニルβ−ラクタム化合物に対して１〜１０当量でよい
が、必要ならば更に一般式（１）で表されるアレニルβ
−ラクタム化合物がなくなるまで追加するのがよい。金
属ハロゲン化物の使用割合は金属ハロゲン化物の価数及
び種類により変化するがハロゲン化銅（II）に対してモ
ル比で０.３〜２０倍、通常０.３〜３倍量用いるのが好
ましい。
ては、例えば塩化銅（II）、臭化銅（II）およびヨウ化
銅（II）が例示できる。また、金属ハロゲン化物として
は種々の金属塩の使用が可能であるが、望ましくはアル
カリ金属、及びアルカリ土類金属のハロゲン塩が好まし
い。例えば塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウ
ム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウ
ム、塩化バリウム、臭化バリウム、ヨウ化バリウム、塩
化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、ヨウ化ストロ
ンチウム等が例示できる。ハロゲン化銅（II）の使用量
は、通常一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム
化合物に対して１〜１０当量でよいが、必要ならば更に
一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物が
なくなるまで追加するのがよい。また、金属ハロゲン化
物の使用量としては、通常一般式（１）で表されるアレ
ニルβ−ラクタム化合物に対して１〜１０当量でよい
が、必要ならば更に一般式（１）で表されるアレニルβ
−ラクタム化合物がなくなるまで追加するのがよい。金
属ハロゲン化物の使用割合は金属ハロゲン化物の価数及
び種類により変化するがハロゲン化銅（II）に対してモ
ル比で０.３〜２０倍、通常０.３〜３倍量用いるのが好
ましい。
【００２１】この反応は適当な溶媒中で行なわれる。使
用できる溶媒としては、例えば蟻酸メチル、蟻酸エチ
ル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、
プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキル
エステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプ
ロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテ
ル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、
ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチ
ルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等の
エーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキ
ソラン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレ
ロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは非
置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタ
ン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等
のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、
シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の
シクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙
げることができる。これらは１種単独で又は２種以上混
合して使用される。これらの溶媒は、一般式（１）の化
合物１kg当たり、通常１０〜２００リットル程度、好ま
しくは２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。
用できる溶媒としては、例えば蟻酸メチル、蟻酸エチ
ル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、
プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキル
エステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプ
ロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテ
ル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、
ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチ
ルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等の
エーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキ
ソラン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレ
ロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは非
置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタ
ン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等
のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、
シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の
シクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙
げることができる。これらは１種単独で又は２種以上混
合して使用される。これらの溶媒は、一般式（１）の化
合物１kg当たり、通常１０〜２００リットル程度、好ま
しくは２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。
【００２２】上記反応の反応温度は、通常−７８℃〜６
０℃程度、好ましくは−２０℃〜３０℃程度であり、ま
た必要により密封容器中、または不活性ガス例えば窒素
ガス中で行なうこともできる。得られる一般式（１）で
表される２−アゼチジニル−３,４−ジハロゲノ−２−
ブテン酸化合物は通常の精製操作により単離することも
できるが、そのまま次の反応にもちいることもできる。
０℃程度、好ましくは−２０℃〜３０℃程度であり、ま
た必要により密封容器中、または不活性ガス例えば窒素
ガス中で行なうこともできる。得られる一般式（１）で
表される２−アゼチジニル−３,４−ジハロゲノ−２−
ブテン酸化合物は通常の精製操作により単離することも
できるが、そのまま次の反応にもちいることもできる。
【００２３】こうして得られる一般式（１）で表される
２−アゼチジニル−３,４−ジハロゲノ−２−ブテン酸
化合物は含水有機溶媒中、それ自身が塩基性を示すチオ
酢酸誘導体又は、塩基とチオ酢酸誘導体の混合物か、ま
たは塩基を作用させることにより閉環し、一般式（２）
で表される３−ハロゲノメチル−２−イソセフェム誘導
体、または一般式（３）で表される３−ハロゲノメチル
−２−オキサイソセフェム誘導体へと変換することがで
きる。
２−アゼチジニル−３,４−ジハロゲノ−２−ブテン酸
化合物は含水有機溶媒中、それ自身が塩基性を示すチオ
酢酸誘導体又は、塩基とチオ酢酸誘導体の混合物か、ま
たは塩基を作用させることにより閉環し、一般式（２）
で表される３−ハロゲノメチル−２−イソセフェム誘導
体、または一般式（３）で表される３−ハロゲノメチル
−２−オキサイソセフェム誘導体へと変換することがで
きる。
【００２４】本発明においてそれ自身が塩基性を示すチ
オ酢酸誘導体としては、例えばチオ酢酸カリウム、チオ
酢酸ナトリウム、チオ酢酸アンモニウム等のpＫa が３.
５〜５.５のカルボン酸から誘導された塩基性アシルチ
オレート誘導体が挙げられる。また、塩基とともに用い
られるアシルチオレート誘導体としては、例えばチオ酢
酸、チオ酪酸、チオ吉草酸等のpＫa が３.５〜５.５の
メルカプトカルボン酸誘導体が挙げられる。これらそれ
自身が塩基性を示すチオ酢酸誘導体および塩基とともに
用いられるチオ酢酸誘導体の使用量としては通常一般式
（１）で表される２−アゼチジニル−３,４−ジハロゲ
ノ−２−ブテン酸化合物に対して１〜１０当量でよい
が、より好ましくは１〜２当量である。これらの塩基お
よび塩基とともに用いられるチオ酢酸誘導体は１種単独
あるいは２種以上の混合で用いられる。
オ酢酸誘導体としては、例えばチオ酢酸カリウム、チオ
酢酸ナトリウム、チオ酢酸アンモニウム等のpＫa が３.
５〜５.５のカルボン酸から誘導された塩基性アシルチ
オレート誘導体が挙げられる。また、塩基とともに用い
られるアシルチオレート誘導体としては、例えばチオ酢
酸、チオ酪酸、チオ吉草酸等のpＫa が３.５〜５.５の
メルカプトカルボン酸誘導体が挙げられる。これらそれ
自身が塩基性を示すチオ酢酸誘導体および塩基とともに
用いられるチオ酢酸誘導体の使用量としては通常一般式
（１）で表される２−アゼチジニル−３,４−ジハロゲ
ノ−２−ブテン酸化合物に対して１〜１０当量でよい
が、より好ましくは１〜２当量である。これらの塩基お
よび塩基とともに用いられるチオ酢酸誘導体は１種単独
あるいは２種以上の混合で用いられる。
【００２５】本反応に使用される塩基としては、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水
酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカ
リ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム、炭酸バリウム
等のアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、炭酸水素カ
ルシウム、炭酸水素バリウム等のアルカリ土類金属重炭
酸塩、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、酢酸アンモニウム等のpＫa が３.５〜５.５のカル
ボン酸から誘導された塩基、トリメチルアミン、ジメチ
ルエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソルロピルエ
チルアミン等のＮ,Ｎ,Ｎ−トリ低級アルキルアミン類、
Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン等のＮ−
低級アルキルアザシクロアルカン類、Ｎ−ベンジル−
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジエチ
ルアミン等のＮ−フェニル低級アルキル−Ｎ,Ｎ−ジ低
級アルキルアミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等のＮ,
Ｎ−ジアルキル芳香族アミンまたはピリジン等の含窒素
芳香族アミン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシ
クロノネン等の二環式アミン及びそれらの混合物が挙げ
られる。これら塩基の使用量としては通常一般式（１）
で表される２−アゼチジニル−３,４−ジハロゲノ−２
−ブテン酸化合物に対して０.１〜１０当量でよいが、
より好ましくは１〜２当量である。尚、これらの塩基は
１種単独あるいは２種以上の混合で用いられる。
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水
酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカ
リ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム、炭酸バリウム
等のアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、炭酸水素カ
ルシウム、炭酸水素バリウム等のアルカリ土類金属重炭
酸塩、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、酢酸アンモニウム等のpＫa が３.５〜５.５のカル
ボン酸から誘導された塩基、トリメチルアミン、ジメチ
ルエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソルロピルエ
チルアミン等のＮ,Ｎ,Ｎ−トリ低級アルキルアミン類、
Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン等のＮ−
低級アルキルアザシクロアルカン類、Ｎ−ベンジル−
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジエチ
ルアミン等のＮ−フェニル低級アルキル−Ｎ,Ｎ−ジ低
級アルキルアミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等のＮ,
Ｎ−ジアルキル芳香族アミンまたはピリジン等の含窒素
芳香族アミン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシ
クロノネン等の二環式アミン及びそれらの混合物が挙げ
られる。これら塩基の使用量としては通常一般式（１）
で表される２−アゼチジニル−３,４−ジハロゲノ−２
−ブテン酸化合物に対して０.１〜１０当量でよいが、
より好ましくは１〜２当量である。尚、これらの塩基は
１種単独あるいは２種以上の混合で用いられる。
【００２６】本反応に使用可能な溶媒としては、例えば
蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、
酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、
プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カル
ボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエ
チルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケト
ン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケト
ン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エ
チルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、
ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジオキソラン等の環状エーテル類、ア
セトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イ
ソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソ
ール等の置換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ジク
ロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロ
ロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、
四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペン
タン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水
素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタ
ン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメ
チルスルホキシド等を挙げることができるが、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が好ま
しい。これらの溶媒は必ず水との混合溶媒または水との
２層系で使用され、この際水の使用量としては一般式
（１）で表される２−アゼチジニル−３,４−ジハロゲ
ノ−２−ブテン酸化合物に対して１〜１００当量でよい
が、より好ましくは１〜２当量である。これらの溶媒
は、一般式（１）の化合物１kg当たり、通常１０〜２０
０リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度
使用されるのがよい。反応温度は重要でなく室温が便利
である。本反応は、必要により密封容器中、または不活
性ガス例えば窒素ガス中で行なうこともできる。得られ
る一般式（２）で表される３−ハロメチル−２−イソセ
フェム誘導体および一般式（３）で表される３−ハロメ
チル−２−オキサイソセフェム誘導体は通常の単離操作
により容易に単離することができる。
蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、
酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、
プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カル
ボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエ
チルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケト
ン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケト
ン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エ
チルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、
ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジオキソラン等の環状エーテル類、ア
セトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イ
ソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソ
ール等の置換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ジク
ロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロ
ロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、
四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペン
タン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水
素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタ
ン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメ
チルスルホキシド等を挙げることができるが、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が好ま
しい。これらの溶媒は必ず水との混合溶媒または水との
２層系で使用され、この際水の使用量としては一般式
（１）で表される２−アゼチジニル−３,４−ジハロゲ
ノ−２−ブテン酸化合物に対して１〜１００当量でよい
が、より好ましくは１〜２当量である。これらの溶媒
は、一般式（１）の化合物１kg当たり、通常１０〜２０
０リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度
使用されるのがよい。反応温度は重要でなく室温が便利
である。本反応は、必要により密封容器中、または不活
性ガス例えば窒素ガス中で行なうこともできる。得られ
る一般式（２）で表される３−ハロメチル−２−イソセ
フェム誘導体および一般式（３）で表される３−ハロメ
チル−２−オキサイソセフェム誘導体は通常の単離操作
により容易に単離することができる。
【００２７】
【実施例】次に参考例および実施例を挙げて、本発明の
２−アゼチジニル−３,４−ジハロゲノ−２−ブテン酸
化合物を原料として４位のハロゲン原子を有効に利用
し、一段階で３−ハロメチル−２−イソセフェム誘導体
もしくは３−ハロメチル−２−オキサイソセフェム誘導
体を合成する新しいセフェム誘導体の製造法について、
より具体的に説明するが、本発明はそれらの参考例や実
施例のみに限定されるものではない。尚、ＰhはＣ6Ｈ5
−を示す。
２−アゼチジニル−３,４−ジハロゲノ−２−ブテン酸
化合物を原料として４位のハロゲン原子を有効に利用
し、一段階で３−ハロメチル−２−イソセフェム誘導体
もしくは３−ハロメチル−２−オキサイソセフェム誘導
体を合成する新しいセフェム誘導体の製造法について、
より具体的に説明するが、本発明はそれらの参考例や実
施例のみに限定されるものではない。尚、ＰhはＣ6Ｈ5
−を示す。
【００２８】参考例１ 式（４ａ）（Ｒ1＝フタルイミド，Ｒ2＝Ｈ，Ｗ＝ＣＨ2
ＯＳＯ2ＣＨ3，Ｒ3＝ＣＨＰh2）の化合物５５９mg（Ｍ
Ｗ ５５８.６，１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド ６mlに溶解し、塩化銅（II）５００mg（ＭＷ
９９.０，５.０mmol）及び塩化カルシウム５００mg
（ＭＷ １１０.９９，４.５mmol）を加え室温下１時間
撹拌する。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチル
により抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行
なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得
られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製分離する
と化合物（１ａ）（Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ）（５５８mg，Ｙ．８
７％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.７９（ｓ，３Ｈ），
４.３１〜４.６５（ｍ，３Ｈ），４.５５（ｄ，Ｊ＝１
２Ｈz，１Ｈ），４.８８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，１Ｈ），
５.６０（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ），７.０２（ｓ，１
Ｈ），７.２１〜７.５３（ｍ，１０Ｈ），７.７８〜７.
９５（ｍ，４Ｈ）
ＯＳＯ2ＣＨ3，Ｒ3＝ＣＨＰh2）の化合物５５９mg（Ｍ
Ｗ ５５８.６，１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド ６mlに溶解し、塩化銅（II）５００mg（ＭＷ
９９.０，５.０mmol）及び塩化カルシウム５００mg
（ＭＷ １１０.９９，４.５mmol）を加え室温下１時間
撹拌する。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチル
により抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行
なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得
られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製分離する
と化合物（１ａ）（Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ）（５５８mg，Ｙ．８
７％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.７９（ｓ，３Ｈ），
４.３１〜４.６５（ｍ，３Ｈ），４.５５（ｄ，Ｊ＝１
２Ｈz，１Ｈ），４.８８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，１Ｈ），
５.６０（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ），７.０２（ｓ，１
Ｈ），７.２１〜７.５３（ｍ，１０Ｈ），７.７８〜７.
９５（ｍ，４Ｈ）
【００２９】参考例２ 式（４ａ）（Ｒ1＝フタルイミド，Ｒ2＝Ｈ，Ｗ＝ＣＨ2
ＯＳＯ2ＣＨ3，Ｒ3＝ＣＨＰh2）の化合物５５９mg（Ｍ
Ｗ ５５８.６，１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド６mlに溶解し、臭化銅（II）５００mg（ＭＷ
１４３.１５，３.５mmol）及び塩化カルシウム５００mg
（ＭＷ １１０.９９，４.５mmol）を加え室温下１時間
撹拌する。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチル
により抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行
なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得
られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシ
リカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物
（１ｂ）（Ｘ＝Ｃl，Ｙ＝Ｂr）（５３６mg，Ｙ.７８
％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.７８（ｓ，１.５
Ｈ），２.８０（ｓ，１.５Ｈ)，４.１３〜４.７２
（ｍ，３.５Ｈ），４.５８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５
Ｈ），４.８８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５Ｈ），５.０９
（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５Ｈ），５.６０（ｄ，Ｊ＝６
Ｈz，１Ｈ），７.０５（ｓ，０.５Ｈ），７.０６（ｓ，
０.５Ｈ），７.２３〜７.４９（ｍ，１０Ｈ），７.８５
〜７.９８（ｍ，４Ｈ）
ＯＳＯ2ＣＨ3，Ｒ3＝ＣＨＰh2）の化合物５５９mg（Ｍ
Ｗ ５５８.６，１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド６mlに溶解し、臭化銅（II）５００mg（ＭＷ
１４３.１５，３.５mmol）及び塩化カルシウム５００mg
（ＭＷ １１０.９９，４.５mmol）を加え室温下１時間
撹拌する。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチル
により抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行
なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得
られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシ
リカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物
（１ｂ）（Ｘ＝Ｃl，Ｙ＝Ｂr）（５３６mg，Ｙ.７８
％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.７８（ｓ，１.５
Ｈ），２.８０（ｓ，１.５Ｈ)，４.１３〜４.７２
（ｍ，３.５Ｈ），４.５８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５
Ｈ），４.８８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５Ｈ），５.０９
（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５Ｈ），５.６０（ｄ，Ｊ＝６
Ｈz，１Ｈ），７.０５（ｓ，０.５Ｈ），７.０６（ｓ，
０.５Ｈ），７.２３〜７.４９（ｍ，１０Ｈ），７.８５
〜７.９８（ｍ，４Ｈ）
【００３０】参考例３ 式（４ａ）（Ｒ1＝フタルイミド，Ｒ2＝Ｈ，Ｗ＝ＣＨ2
ＯＳＯ2ＣＨ3，Ｒ3＝ＣＨＰh2）の化合物５５９mg（Ｍ
Ｗ ５５８.６，１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド６mlに溶解し、塩化銅（II）５００mg（ＭＷ
９９.０，５.０mmol）及び臭化カルシウム５００mg（Ｍ
Ｗ １９９.９，２.５mmol）を加え室温下１時間撹拌す
る。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにより
抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった
後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた
抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製分離すると化合
物（１ｃ）（Ｘ＝Ｂr，Ｙ＝Ｃl）（５５０mg，Ｙ．８１
％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.７９（ｓ，１.５
Ｈ），２.８１（ｓ，１.５Ｈ），４.１５〜４.７３
（ｍ，３.５Ｈ），４.５９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５
Ｈ），４.９０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５Ｈ），５.０８
（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５Ｈ），５.６２（ｄ，Ｊ＝６
Ｈz，１Ｈ），７.０７（ｓ，０.５Ｈ），７.０９（ｓ，
０.５Ｈ），７.２５〜７.５０（ｍ，１０Ｈ），７.８８
〜７.９９（ｍ，４Ｈ）
ＯＳＯ2ＣＨ3，Ｒ3＝ＣＨＰh2）の化合物５５９mg（Ｍ
Ｗ ５５８.６，１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド６mlに溶解し、塩化銅（II）５００mg（ＭＷ
９９.０，５.０mmol）及び臭化カルシウム５００mg（Ｍ
Ｗ １９９.９，２.５mmol）を加え室温下１時間撹拌す
る。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにより
抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった
後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた
抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製分離すると化合
物（１ｃ）（Ｘ＝Ｂr，Ｙ＝Ｃl）（５５０mg，Ｙ．８１
％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.７９（ｓ，１.５
Ｈ），２.８１（ｓ，１.５Ｈ），４.１５〜４.７３
（ｍ，３.５Ｈ），４.５９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５
Ｈ），４.９０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５Ｈ），５.０８
（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５Ｈ），５.６２（ｄ，Ｊ＝６
Ｈz，１Ｈ），７.０７（ｓ，０.５Ｈ），７.０９（ｓ，
０.５Ｈ），７.２５〜７.５０（ｍ，１０Ｈ），７.８８
〜７.９９（ｍ，４Ｈ）
【００３１】参考例４ 式（４ａ）（Ｒ1＝フタルイミド，Ｒ2＝Ｈ，Ｗ＝ＣＨ2
ＯＳＯ2ＣＨ3，Ｒ3＝ＣＨＰh2）の化合物５５９mg（Ｍ
Ｗ ５５８.６，１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド６mlに溶解し、塩化銅（II）５００mg（ＭＷ
９９.０，５.０mmol）及び塩化カルシウム５００mg（Ｍ
Ｗ １１０.９９，４.５mmol）を加え室温下１時間撹拌
する。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルによ
り抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なっ
た後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られ
た抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製分離すると化
合物（１ｄ）（Ｘ＝Ｙ＝Ｂr）（６３４mg，Ｙ.８５％）
が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.７９（ｓ，３Ｈ），
４.３１〜４.６５（ｍ，３Ｈ），４.５５（ｄ，Ｊ＝１
２Ｈz，１Ｈ），４.８８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，１Ｈ），
５.６０（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ），７.０２（ｓ，１
Ｈ），７.２１〜７.５３（ｍ，１０Ｈ），７.７８〜７.
９５（ｍ，４Ｈ）
ＯＳＯ2ＣＨ3，Ｒ3＝ＣＨＰh2）の化合物５５９mg（Ｍ
Ｗ ５５８.６，１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド６mlに溶解し、塩化銅（II）５００mg（ＭＷ
９９.０，５.０mmol）及び塩化カルシウム５００mg（Ｍ
Ｗ １１０.９９，４.５mmol）を加え室温下１時間撹拌
する。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルによ
り抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なっ
た後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られ
た抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製分離すると化
合物（１ｄ）（Ｘ＝Ｙ＝Ｂr）（６３４mg，Ｙ.８５％）
が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.７９（ｓ，３Ｈ），
４.３１〜４.６５（ｍ，３Ｈ），４.５５（ｄ，Ｊ＝１
２Ｈz，１Ｈ），４.８８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，１Ｈ），
５.６０（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ），７.０２（ｓ，１
Ｈ），７.２１〜７.５３（ｍ，１０Ｈ），７.７８〜７.
９５（ｍ，４Ｈ）
【００３２】参考例５ 式（４ｂ）（Ｒ1＝４−ニトロフタルイミド，Ｒ2＝Ｈ，
Ｗ＝ＣＨ2ＯＳＯ2ＣＨ3，Ｒ3＝ＣＨＰh2）の化合物６０
３mg（ＭＷ ６０３.６，１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド６mlに溶解し、塩化銅（II）５００mg
（ＭＷ ９９.０，５.０mmol）及び塩化カルシウム５０
０mg（ＭＷ １１０.９９，４.５mmol）を加え室温下１
時間撹拌する。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エ
チルにより抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回
を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なっ
た。得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製分
離すると化合物（１ｅ）（Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）（３７７mg，
Ｙ．５５％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.７８（ｓ，１.５
Ｈ），２.８０（ｓ，１.５Ｈ），４.２２〜４.７４
（ｍ，４Ｈ），４.８４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５
Ｈ），５.０５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５Ｈ），５.６１
（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ），７.０３（ｓ，０.５Ｈ），
７.０６（ｓ，０.５Ｈ），７.２１〜７.５５（ｍ，１０
Ｈ），８.１０（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ），８.６３
（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ），８.７０（ｂｓ，１Ｈ）
Ｗ＝ＣＨ2ＯＳＯ2ＣＨ3，Ｒ3＝ＣＨＰh2）の化合物６０
３mg（ＭＷ ６０３.６，１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド６mlに溶解し、塩化銅（II）５００mg
（ＭＷ ９９.０，５.０mmol）及び塩化カルシウム５０
０mg（ＭＷ １１０.９９，４.５mmol）を加え室温下１
時間撹拌する。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エ
チルにより抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回
を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なっ
た。得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製分
離すると化合物（１ｅ）（Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）（３７７mg，
Ｙ．５５％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.７８（ｓ，１.５
Ｈ），２.８０（ｓ，１.５Ｈ），４.２２〜４.７４
（ｍ，４Ｈ），４.８４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５
Ｈ），５.０５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５Ｈ），５.６１
（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ），７.０３（ｓ，０.５Ｈ），
７.０６（ｓ，０.５Ｈ），７.２１〜７.５５（ｍ，１０
Ｈ），８.１０（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ），８.６３
（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ），８.７０（ｂｓ，１Ｈ）
【００３３】参考例６ 式（４ｂ）（Ｒ1＝フタルイミド，Ｒ2＝Ｈ，Ｗ＝Ｃl，
Ｒ3＝ＣＨＰh2）の化合物５１３mg（ＭＷ ５１２.５，
１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド６mlに溶
解し、塩化銅（II）５００mg（ＭＷ ９９.０，５.０mm
ol）及び塩化カルシウム５００mg（ＭＷ １１０.９
９，４.５mmol）を加え室温下１時間撹拌する。反応液
を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにより抽出を行な
い、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった後、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減
圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムク
ロマトにより精製分離すると化合物（１ｆ）（Ｘ＝Ｃ
l，Ｙ＝Ｂr）（４７８mg，Ｙ．８２％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.５２〜４.５０（ｍ，
３.４Ｈ），４.６２３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.６Ｈ），
４.８０９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.６Ｈ），５.０７５
（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.４Ｈ），５.５２４（ｄ，Ｊ＝
６Ｈz，０.４Ｈ），５.５５３（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，０.６
Ｈ），７.０３（ｓ，０.５Ｈ），７.０５（ｓ，０.５
Ｈ），７.２１〜７.４９（ｍ，１０Ｈ），７.７５〜９.
９７（ｍ，４Ｈ）
Ｒ3＝ＣＨＰh2）の化合物５１３mg（ＭＷ ５１２.５，
１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド６mlに溶
解し、塩化銅（II）５００mg（ＭＷ ９９.０，５.０mm
ol）及び塩化カルシウム５００mg（ＭＷ １１０.９
９，４.５mmol）を加え室温下１時間撹拌する。反応液
を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにより抽出を行な
い、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった後、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減
圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムク
ロマトにより精製分離すると化合物（１ｆ）（Ｘ＝Ｃ
l，Ｙ＝Ｂr）（４７８mg，Ｙ．８２％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.５２〜４.５０（ｍ，
３.４Ｈ），４.６２３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.６Ｈ），
４.８０９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.６Ｈ），５.０７５
（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.４Ｈ），５.５２４（ｄ，Ｊ＝
６Ｈz，０.４Ｈ），５.５５３（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，０.６
Ｈ），７.０３（ｓ，０.５Ｈ），７.０５（ｓ，０.５
Ｈ），７.２１〜７.４９（ｍ，１０Ｈ），７.７５〜９.
９７（ｍ，４Ｈ）
【００３４】実施例１ 式（１ａ）（Ｒ1＝フタルイミド，Ｒ2＝Ｈ，Ｗ＝ＣＨ2
ＯＳＯ2ＣＨ3，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）の化合物
２g（ＭＷ ６４３，３.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２０mlと水０.４mlの混合溶媒に溶解し、
氷冷する。ここへギ酸ナトリウム４５０mg（ＭＷ ６
８.０１，２.２eq.）を投入し氷冷下１時間撹拌の後、
さらに氷浴をはずしさらに３時間撹拌する。液体クロマ
トグラフィー（ＬＣ）で原料の消失を確認した後、反応
液を５０mlの酢酸エチル中にあけ、飽和食塩水５０mlで
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーを行い、これをイソプロピル
アルコールで結晶化させて、目的とする化合物（３ａ）
（Ｘ＝Ｃl）（１.６g、純度７６.３％、収率９１％）が
得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.９２〜４.０１（ｍ，
１Ｈ），４.２１〜４.５８（ｍ，２Ｈ），４.６５８
（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３６Ｈz，４.５Ｈz），７.２０〜
７.４９（ｍ，１０Ｈ），７.７６〜７.９４（ｍ，４
Ｈ）
ＯＳＯ2ＣＨ3，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）の化合物
２g（ＭＷ ６４３，３.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２０mlと水０.４mlの混合溶媒に溶解し、
氷冷する。ここへギ酸ナトリウム４５０mg（ＭＷ ６
８.０１，２.２eq.）を投入し氷冷下１時間撹拌の後、
さらに氷浴をはずしさらに３時間撹拌する。液体クロマ
トグラフィー（ＬＣ）で原料の消失を確認した後、反応
液を５０mlの酢酸エチル中にあけ、飽和食塩水５０mlで
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーを行い、これをイソプロピル
アルコールで結晶化させて、目的とする化合物（３ａ）
（Ｘ＝Ｃl）（１.６g、純度７６.３％、収率９１％）が
得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.９２〜４.０１（ｍ，
１Ｈ），４.２１〜４.５８（ｍ，２Ｈ），４.６５８
（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３６Ｈz，４.５Ｈz），７.２０〜
７.４９（ｍ，１０Ｈ），７.７６〜７.９４（ｍ，４
Ｈ）
【００３５】実施例２ 式（１ａ）（Ｒ1＝フタルイミド，Ｒ2＝Ｈ，Ｗ＝ＣＨ2
ＯＳＯ2ＣＨ3，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）の化合物
２g（ＭＷ ６４３，３.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド ２０mlと水０.４mlの混合溶媒に溶解し、
氷冷する。ここへチオ酢酸カリウム７５４mg（ＭＷ １
１４.２２，２.２eq.）を投入し氷冷下１時間撹拌の
後、さらに氷浴をはずしさらに３時間撹拌する。ＬＣで
原料の消失を確認した後、反応液を５０mlの酢酸エチル
中にあけ、飽和食塩水５０mlで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを行い、これをジエチルエーテルで結晶化させて、目
的とする化合物（２ａ）（Ｘ＝Ｃl）（１.５１g、純度
８６.３％、収率９６％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.８５３（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１２Ｈz，３Ｈz），３.５４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１２Ｈz，１０Ｈz），４.０１〜４.０９（ｍ，１Ｈ），
４.３６５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３６Ｈz，１２Ｈz），５.
７９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.０Ｈz），６.９０８（Ｓ，
１Ｈ），７.２０〜７.６０（ｍ，１０Ｈ），７.７５〜
７.９５（ｍ，４Ｈ）
ＯＳＯ2ＣＨ3，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）の化合物
２g（ＭＷ ６４３，３.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド ２０mlと水０.４mlの混合溶媒に溶解し、
氷冷する。ここへチオ酢酸カリウム７５４mg（ＭＷ １
１４.２２，２.２eq.）を投入し氷冷下１時間撹拌の
後、さらに氷浴をはずしさらに３時間撹拌する。ＬＣで
原料の消失を確認した後、反応液を５０mlの酢酸エチル
中にあけ、飽和食塩水５０mlで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを行い、これをジエチルエーテルで結晶化させて、目
的とする化合物（２ａ）（Ｘ＝Ｃl）（１.５１g、純度
８６.３％、収率９６％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.８５３（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１２Ｈz，３Ｈz），３.５４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１２Ｈz，１０Ｈz），４.０１〜４.０９（ｍ，１Ｈ），
４.３６５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３６Ｈz，１２Ｈz），５.
７９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.０Ｈz），６.９０８（Ｓ，
１Ｈ），７.２０〜７.６０（ｍ，１０Ｈ），７.７５〜
７.９５（ｍ，４Ｈ）
【００３６】実施例３ 式（１ａ）（Ｒ1＝フタルイミド，Ｒ2＝Ｈ，Ｗ＝ＣＨ2
ＯＳＯ2ＣＨ3，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）の化合物
２g（ＭＷ ６４３，３.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２０mlと水０.４mlの混合溶媒に溶解し、
氷冷する。ここへ酢酸ナトリウム５４０mg（ＭＷ ８
２.０３，２.２eq.）を投入し氷冷下１時間撹拌の後、
さらに氷浴をはずしさらに３時間撹拌する。ＬＣで原料
の消失を確認した後、反応液を５０mlの酢酸エチル中に
あけ、飽和食塩水５０mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを
行い、これをイソプロピルアルコールで結晶化させて、
目的とする化合物（３ａ）（Ｘ＝Ｃl）（１.４４g、純
度８０.６％、収率８７％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.９２〜４.０１（ｍ，
１Ｈ），４.２１〜４.５８（ｍ，２Ｈ），４.６５８
（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３６Ｈz，４.５Ｈz），７.２０〜
７.４９（ｍ，１０Ｈ），７.７６〜７.９４（ｍ，４
Ｈ）
ＯＳＯ2ＣＨ3，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）の化合物
２g（ＭＷ ６４３，３.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２０mlと水０.４mlの混合溶媒に溶解し、
氷冷する。ここへ酢酸ナトリウム５４０mg（ＭＷ ８
２.０３，２.２eq.）を投入し氷冷下１時間撹拌の後、
さらに氷浴をはずしさらに３時間撹拌する。ＬＣで原料
の消失を確認した後、反応液を５０mlの酢酸エチル中に
あけ、飽和食塩水５０mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを
行い、これをイソプロピルアルコールで結晶化させて、
目的とする化合物（３ａ）（Ｘ＝Ｃl）（１.４４g、純
度８０.６％、収率８７％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.９２〜４.０１（ｍ，
１Ｈ），４.２１〜４.５８（ｍ，２Ｈ），４.６５８
（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３６Ｈz，４.５Ｈz），７.２０〜
７.４９（ｍ，１０Ｈ），７.７６〜７.９４（ｍ，４
Ｈ）
【００３７】実施例４ 式（１ｄ）（Ｒ1＝フタルイミド，Ｒ2＝Ｈ，Ｗ＝ＣＨ2
ＯＳＯ2ＣＨ3，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｘ＝Ｙ＝Ｂr）の化合物
２.２g（ＭＷ ７３４，３.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド ２０mlと水０.４mlの混合溶媒に溶解
し、氷冷する。ここへ重炭酸ナトリウム５４０mg（ＭＷ
８４.０１，２.２eq.）を投入し氷冷下１時間撹拌の
後、さらに氷浴をはずしさらに３時間撹拌する。ＬＣで
原料の消失を確認した後、反応液を５０mlの酢酸エチル
中にあけ、飽和食塩水５０mlで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを行い、これをイソプロピルアルコールで結晶化させ
て、目的とする化合物（３ｂ）（Ｘ＝Ｂr）（１.４４
g、純度８０.６％、収率８７％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.９０〜４.０８（ｍ，
１Ｈ），４.２０〜４.５５（ｍ，２Ｈ），４.３９５
（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４５Ｈz，４.８Ｈz），５.９４２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈz），６.９５１（Ｓ，１
Ｈ），７.２０〜７.６２（ｍ，１０Ｈ），７.７６〜７.
９５（ｍ，４Ｈ）
ＯＳＯ2ＣＨ3，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｘ＝Ｙ＝Ｂr）の化合物
２.２g（ＭＷ ７３４，３.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド ２０mlと水０.４mlの混合溶媒に溶解
し、氷冷する。ここへ重炭酸ナトリウム５４０mg（ＭＷ
８４.０１，２.２eq.）を投入し氷冷下１時間撹拌の
後、さらに氷浴をはずしさらに３時間撹拌する。ＬＣで
原料の消失を確認した後、反応液を５０mlの酢酸エチル
中にあけ、飽和食塩水５０mlで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを行い、これをイソプロピルアルコールで結晶化させ
て、目的とする化合物（３ｂ）（Ｘ＝Ｂr）（１.４４
g、純度８０.６％、収率８７％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.９０〜４.０８（ｍ，
１Ｈ），４.２０〜４.５５（ｍ，２Ｈ），４.３９５
（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４５Ｈz，４.８Ｈz），５.９４２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈz），６.９５１（Ｓ，１
Ｈ），７.２０〜７.６２（ｍ，１０Ｈ），７.７６〜７.
９５（ｍ，４Ｈ）
【００３８】実施例５ 式（１ａ）（Ｒ1＝４−ニトロフタルイミド，Ｒ2＝Ｈ，
Ｗ＝ＣＨ2ＯＳＯ2ＣＨ3，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｘ＝Ｙ＝Ｃ
l）の化合物２.１g（ＭＷ ６８８，３.００mmol）を
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlと水０.４mlの混合
溶媒に溶解し、氷冷する。ここへギ酸ナトリウム４５０
mg（ＭＷ ６８.０１，２.２eq.）を投入し氷冷下１時
間撹拌の後、さらに氷浴をはずしさらに３時間撹拌す
る。ＬＣで原料の消失を確認した後、反応液を５０mlの
酢酸エチル中にあけ、飽和食塩水５０mlで洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーを行い、これをイソプロピルアルコールで
結晶化させて、目的とする化合物（３ｃ）（Ｒ1＝４−
ニトロフタルイミド，Ｘ＝Ｃl）（１.７２g、純度７７.
８％、収率９５％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.９７〜４.０５（ｍ，
１Ｈ），４.１９〜４.９０（ｍ，２Ｈ），４.６２５
（ｄｄ，Ｊ＝３５.４Ｈz，５.５Ｈz），５.９７５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈz），６.９７０（Ｓ，１
Ｈ），７.２１〜７.６２（ｍ，１０Ｈ），８.１０８
（ｄ，１Ｈ，３.０Ｈz），８.６６８（ｄ，１Ｈ，３.０
Ｈz），８.７１８（Ｓ，１Ｈ）
Ｗ＝ＣＨ2ＯＳＯ2ＣＨ3，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｘ＝Ｙ＝Ｃ
l）の化合物２.１g（ＭＷ ６８８，３.００mmol）を
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlと水０.４mlの混合
溶媒に溶解し、氷冷する。ここへギ酸ナトリウム４５０
mg（ＭＷ ６８.０１，２.２eq.）を投入し氷冷下１時
間撹拌の後、さらに氷浴をはずしさらに３時間撹拌す
る。ＬＣで原料の消失を確認した後、反応液を５０mlの
酢酸エチル中にあけ、飽和食塩水５０mlで洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーを行い、これをイソプロピルアルコールで
結晶化させて、目的とする化合物（３ｃ）（Ｒ1＝４−
ニトロフタルイミド，Ｘ＝Ｃl）（１.７２g、純度７７.
８％、収率９５％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.９７〜４.０５（ｍ，
１Ｈ），４.１９〜４.９０（ｍ，２Ｈ），４.６２５
（ｄｄ，Ｊ＝３５.４Ｈz，５.５Ｈz），５.９７５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈz），６.９７０（Ｓ，１
Ｈ），７.２１〜７.６２（ｍ，１０Ｈ），８.１０８
（ｄ，１Ｈ，３.０Ｈz），８.６６８（ｄ，１Ｈ，３.０
Ｈz），８.７１８（Ｓ，１Ｈ）
【００３９】実施例６ 式（１ｂ）（Ｒ1＝フタルイミド，Ｒ2＝Ｈ，Ｗ＝ＣＨ2
ＯＳＯ2ＣＨ3，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｘ＝Ｃl，Ｙ＝Ｂr）の
化合物２.１g（ＭＷ ６８９，３.００mmol）をＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド２０mlと水０.４mlの混合溶媒に
溶解し、氷冷する。ここへ重炭酸ナトリウム５４０mg
（ＭＷ ８４.０１，２.２eq.）を投入し氷冷下１時間
撹拌の後、さらに氷浴をはずしさらに３時間撹拌する。
ＬＣで原料の消失を確認した後、反応液を５０mlの酢酸
エチル中にあけ、飽和食塩水５０mlで洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを行い、これをイソプロピルアルコールで結晶
化させて、目的とする化合物（３ａ）（Ｘ＝Ｃl）（１.
４７g、純度７９.１％、収率８７％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.９２〜４.０１（ｍ，
１Ｈ），４.２１〜４.５８（ｍ，２Ｈ），４.６５８
（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３６Ｈz，４.５Ｈz），７.２０〜
７.４９（ｍ，１０Ｈ），７.７６〜７.９４（ｍ，４
Ｈ）
ＯＳＯ2ＣＨ3，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｘ＝Ｃl，Ｙ＝Ｂr）の
化合物２.１g（ＭＷ ６８９，３.００mmol）をＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド２０mlと水０.４mlの混合溶媒に
溶解し、氷冷する。ここへ重炭酸ナトリウム５４０mg
（ＭＷ ８４.０１，２.２eq.）を投入し氷冷下１時間
撹拌の後、さらに氷浴をはずしさらに３時間撹拌する。
ＬＣで原料の消失を確認した後、反応液を５０mlの酢酸
エチル中にあけ、飽和食塩水５０mlで洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを行い、これをイソプロピルアルコールで結晶
化させて、目的とする化合物（３ａ）（Ｘ＝Ｃl）（１.
４７g、純度７９.１％、収率８７％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.９２〜４.０１（ｍ，
１Ｈ），４.２１〜４.５８（ｍ，２Ｈ），４.６５８
（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３６Ｈz，４.５Ｈz），７.２０〜
７.４９（ｍ，１０Ｈ），７.７６〜７.９４（ｍ，４
Ｈ）
【００４０】実施例７ 式（１ｆ）（Ｒ1＝フタルイミド，Ｒ2＝Ｈ，Ｗ＝Ｃl，
Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）の化合物１.８g（ＭＷ
５８３.８，３.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２０mlと水０.４mlの混合溶媒に溶解し、氷冷す
る。ここへギ酸ナトリウム４５０mg（ＭＷ ６８.０
１，２.２eq.）を投入し氷冷下１時間撹拌の後、さらに
氷浴をはずしさらに３時間撹拌する。ＬＣで原料の消失
を確認した後、反応液を５０mlの酢酸エチル中にあけ、
飽和食塩水５０mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、
これをイソプロピルアルコールで結晶化させて、目的と
する化合物（３ａ）（Ｘ＝Ｃl）（１.４１g、純度７９.
９％、収率８４％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.９２〜４.０１（ｍ，
１Ｈ），４.２１〜４.５８（ｍ，２Ｈ），４.６５８
（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３６Ｈz，４.５Ｈz），７.２０〜
７.４９（ｍ，１０Ｈ），７.７６〜７.９４（ｍ，４
Ｈ）
Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）の化合物１.８g（ＭＷ
５８３.８，３.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２０mlと水０.４mlの混合溶媒に溶解し、氷冷す
る。ここへギ酸ナトリウム４５０mg（ＭＷ ６８.０
１，２.２eq.）を投入し氷冷下１時間撹拌の後、さらに
氷浴をはずしさらに３時間撹拌する。ＬＣで原料の消失
を確認した後、反応液を５０mlの酢酸エチル中にあけ、
飽和食塩水５０mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、
これをイソプロピルアルコールで結晶化させて、目的と
する化合物（３ａ）（Ｘ＝Ｃl）（１.４１g、純度７９.
９％、収率８４％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.９２〜４.０１（ｍ，
１Ｈ），４.２１〜４.５８（ｍ，２Ｈ），４.６５８
（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３６Ｈz，４.５Ｈz），７.２０〜
７.４９（ｍ，１０Ｈ），７.７６〜７.９４（ｍ，４
Ｈ）
【００４１】実施例８ 式（１ｆ）（Ｒ1＝フタルイミド，Ｒ2＝Ｈ，Ｗ＝Ｃl，
Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）の化合物１.８g（ＭＷ
５８３.８，３.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２０mlと水０.４mlとの混合溶媒に溶解し、氷冷す
る。ここへチオ酢酸カリウム７５４mg（ＭＷ １１４.
２２，２.２eq.）を投入し氷冷下１時間撹拌の後、さら
に氷浴をはずしさらに３時間撹拌する。ＬＣで原料の消
失を確認した後、反応液を５０mlの酢酸エチル中にあ
け、飽和食塩水５０mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行
い、これをジエチルエーテルで結晶化させて、目的とす
る化合物（２ａ）（Ｘ＝Ｃl）（１.３８g、純度９０.０
％、収率９２％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.８５３（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１２Ｈz，３Ｈz），３.５４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１２Ｈz，１０Ｈz），４.０１〜４.０９（ｍ，１Ｈ），
４.３６５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３６Ｈz，１２Ｈz），５.
７９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.０Ｈz），６.９０８（Ｓ，
１Ｈ），７.２０〜７.６０（ｍ，１０Ｈ），７.７５〜
７.９５（ｍ，４Ｈ）
Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）の化合物１.８g（ＭＷ
５８３.８，３.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２０mlと水０.４mlとの混合溶媒に溶解し、氷冷す
る。ここへチオ酢酸カリウム７５４mg（ＭＷ １１４.
２２，２.２eq.）を投入し氷冷下１時間撹拌の後、さら
に氷浴をはずしさらに３時間撹拌する。ＬＣで原料の消
失を確認した後、反応液を５０mlの酢酸エチル中にあ
け、飽和食塩水５０mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行
い、これをジエチルエーテルで結晶化させて、目的とす
る化合物（２ａ）（Ｘ＝Ｃl）（１.３８g、純度９０.０
％、収率９２％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.８５３（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１２Ｈz，３Ｈz），３.５４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１２Ｈz，１０Ｈz），４.０１〜４.０９（ｍ，１Ｈ），
４.３６５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３６Ｈz，１２Ｈz），５.
７９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.０Ｈz），６.９０８（Ｓ，
１Ｈ），７.２０〜７.６０（ｍ，１０Ｈ），７.７５〜
７.９５（ｍ，４Ｈ）
【００４２】実施例９ 式（１ｇ）（Ｒ1＝フタルイミド，Ｒ2＝Ｈ，Ｗ＝ＣＨ2
ＯＳＯ2ＣＨ3，Ｒ3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−ＮＯ2，Ｘ＝Ｙ＝Ｃ
l）の化合物２g（ＭＷ ６４３，３.００mmol）をＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド２０mlと水０.４mlの混合溶媒
に溶解し、氷冷する。ここへギ酸ナトリウム４５０mg
（ＭＷ ６８.０１，２.２eq.）を投入し氷冷下１時間
撹拌の後、さらに氷浴をはずしさらに３時間撹拌する。
ＬＣで原料の消失を確認した後、反応液を50mlの酢酸エ
チル中にあけ、飽和食塩水５０mlで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを行い、これをエチルアルコールで結晶化させ
て、目的とする化合物（３ｄ）（Ｘ＝Ｃl）（１.２９
g、純度８８.８％、収率９４％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.９４８（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１１.０Ｈz，５.０Ｈz），４.１９〜４.５８（ｍ，
４Ｈ），５.３７３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２７Ｈz，５.５
Ｈz），５.８９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈz），７.６
８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３.０Ｈz），７.７８〜７.９０
（ｍ，４Ｈ），８.２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３.０Ｈz）
ＯＳＯ2ＣＨ3，Ｒ3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−ＮＯ2，Ｘ＝Ｙ＝Ｃ
l）の化合物２g（ＭＷ ６４３，３.００mmol）をＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド２０mlと水０.４mlの混合溶媒
に溶解し、氷冷する。ここへギ酸ナトリウム４５０mg
（ＭＷ ６８.０１，２.２eq.）を投入し氷冷下１時間
撹拌の後、さらに氷浴をはずしさらに３時間撹拌する。
ＬＣで原料の消失を確認した後、反応液を50mlの酢酸エ
チル中にあけ、飽和食塩水５０mlで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを行い、これをエチルアルコールで結晶化させ
て、目的とする化合物（３ｄ）（Ｘ＝Ｃl）（１.２９
g、純度８８.８％、収率９４％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.９４８（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１１.０Ｈz，５.０Ｈz），４.１９〜４.５８（ｍ，
４Ｈ），５.３７３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２７Ｈz，５.５
Ｈz），５.８９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈz），７.６
８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３.０Ｈz），７.７８〜７.９０
（ｍ，４Ｈ），８.２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３.０Ｈz）
【００４３】応用例１ ベンゾヒドリル（６Ｓ,７Ｓ）−７−フタルイミド−３
−クロロメチル−８−オキソ−４−オキサ−１−アザビ
シクロ［４.２.０］オクト−２−エン−カルボキシレー
ト〔化合物（３ａ）〕７２０mgを採り、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド４mlを入れて完全に溶解させた後、氷浴
を用いて０℃〜５℃に冷却、１００％泡水ヒドラジンの
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液［０.５Ｍ Ｓoln.］
３mlを０℃〜５℃で滴下する。そのまま室温まで昇温さ
せ、液体クロマトグラフィーで原料の消失を確認した
後、エタノール７ml、１Ｎ−ＨＣlaq．３.３mlを入れ室
温で撹拌する（粉末が析出）。２時間後、溶媒をある程
度留去した後、水２０ml、エーテル１０mlを加えて分液
ロートで振り分け、水層を取る。これを氷浴で冷却し粉
末重曹を少しづつ加えながらpＨ＝８〜９に調整する。
この水層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより目的とする ベンゾヒドリル（６Ｓ,７
Ｓ）−７−アミノ−３−クロロメチル−８−オキソ−４
−オキサ−１−アザビシクロ［４.２.０］オクト−２−
エン−カルボキシレート ３６０mg（Ｙ．７０％）を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3＋Ｄ2Ｏ）δ：３.６２〜３.７６
（ｍ，１Ｈ），３.９７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.０Ｈ
z，１２.０Ｈz），４.５８２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３６Ｈ
z，１２Ｈz），４.６８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２.０Ｈ
z，４.０Ｈz），４.８１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.０Ｈ
z），６.８０４（ｓ，１Ｈ），７.２２４〜７.６０１
（ｍ，１０Ｈ）
−クロロメチル−８−オキソ−４−オキサ−１−アザビ
シクロ［４.２.０］オクト−２−エン−カルボキシレー
ト〔化合物（３ａ）〕７２０mgを採り、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド４mlを入れて完全に溶解させた後、氷浴
を用いて０℃〜５℃に冷却、１００％泡水ヒドラジンの
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液［０.５Ｍ Ｓoln.］
３mlを０℃〜５℃で滴下する。そのまま室温まで昇温さ
せ、液体クロマトグラフィーで原料の消失を確認した
後、エタノール７ml、１Ｎ−ＨＣlaq．３.３mlを入れ室
温で撹拌する（粉末が析出）。２時間後、溶媒をある程
度留去した後、水２０ml、エーテル１０mlを加えて分液
ロートで振り分け、水層を取る。これを氷浴で冷却し粉
末重曹を少しづつ加えながらpＨ＝８〜９に調整する。
この水層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより目的とする ベンゾヒドリル（６Ｓ,７
Ｓ）−７−アミノ−３−クロロメチル−８−オキソ−４
−オキサ−１−アザビシクロ［４.２.０］オクト−２−
エン−カルボキシレート ３６０mg（Ｙ．７０％）を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3＋Ｄ2Ｏ）δ：３.６２〜３.７６
（ｍ，１Ｈ），３.９７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.０Ｈ
z，１２.０Ｈz），４.５８２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３６Ｈ
z，１２Ｈz），４.６８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２.０Ｈ
z，４.０Ｈz），４.８１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.０Ｈ
z），６.８０４（ｓ，１Ｈ），７.２２４〜７.６０１
（ｍ，１０Ｈ）
【００４４】応用例２ ａ）ベンゾヒドリル（６Ｓ,７Ｓ）−７−アミノ−３−
クロロメチル−８−オキソ−４−オキサ−１−アザビシ
クロ［４.２.０］オクト−２−エン−カルボキシレート
１.０g、トリエチルアミン ０.４５mlおよび塩化メチ
レン １００mlの混合溶液に、２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−シアノメトキシイミノ
酢酸（シン異性体）１.１gを加え氷冷下撹拌し、これに
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）０.５gを加
えて一晩反応させる。析出物を濾過し、濾液を水洗して
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去してシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより、ベンゾヒドリル
（６Ｓ,７Ｓ）−７−｛２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−シアノメトキシイミノアセト
アミド｝−３−クロロメチル−８−オキソ−４−オキサ
−１−アザビシクロ［４.２.０］オクト−２−エン−カ
ルボキシレート ０.９１gを得る。 ｂ）上記で得られた、２−アミノチアゾール体をそのま
ま塩化メチレン５０mlに溶解し、１,３,４−チアジアゾ
ール−２−チオール ０.７gとトリエチルアミン ０.７m
lを加えて室温で１時間３０分撹拌する。反応液を５％
重曹水で洗浄後、水で２回洗浄する。溶媒を留去した
後、アニソール１.０mlを加え、氷冷下でトリフルオロ
酢酸５mlを滴下し１０分間反応させる。次いでジエチル
エーテルを加えると結晶が析出するので、これを濾過し
てジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させると、目的とす
る活性なβ−ラクタム抗生物質である（６Ｓ,７Ｓ）−
７−（２−アミノチアゾール−４−イル−２−シアノメ
トキシイミノアセトアミド）−３−｛（１,３,４−チア
ジアゾール−２−イル）−チオメチル｝−８−オキソ−
４−オキサ−１−アザビシクロ［４.２.０］オクト−２
−エン−カルボキシレート ０.２gが結晶として得られ
る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：３.５８〜４.２１（ｍ，
２Ｈ），４.３３〜４.８５（ｍ，１Ｈ），４.５６
（ｓ，２Ｈ），５.０６（ｓ，２Ｈ），５.７５（ｄｄ，
１Ｈ），７.００（ｓ，１Ｈ），９.５０（ｓ，１Ｈ），
９.５８（ｓ，１Ｈ）
クロロメチル−８−オキソ−４−オキサ−１−アザビシ
クロ［４.２.０］オクト−２−エン−カルボキシレート
１.０g、トリエチルアミン ０.４５mlおよび塩化メチ
レン １００mlの混合溶液に、２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−シアノメトキシイミノ
酢酸（シン異性体）１.１gを加え氷冷下撹拌し、これに
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）０.５gを加
えて一晩反応させる。析出物を濾過し、濾液を水洗して
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去してシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより、ベンゾヒドリル
（６Ｓ,７Ｓ）−７−｛２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−シアノメトキシイミノアセト
アミド｝−３−クロロメチル−８−オキソ−４−オキサ
−１−アザビシクロ［４.２.０］オクト−２−エン−カ
ルボキシレート ０.９１gを得る。 ｂ）上記で得られた、２−アミノチアゾール体をそのま
ま塩化メチレン５０mlに溶解し、１,３,４−チアジアゾ
ール−２−チオール ０.７gとトリエチルアミン ０.７m
lを加えて室温で１時間３０分撹拌する。反応液を５％
重曹水で洗浄後、水で２回洗浄する。溶媒を留去した
後、アニソール１.０mlを加え、氷冷下でトリフルオロ
酢酸５mlを滴下し１０分間反応させる。次いでジエチル
エーテルを加えると結晶が析出するので、これを濾過し
てジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させると、目的とす
る活性なβ−ラクタム抗生物質である（６Ｓ,７Ｓ）−
７−（２−アミノチアゾール−４−イル−２−シアノメ
トキシイミノアセトアミド）−３−｛（１,３,４−チア
ジアゾール−２−イル）−チオメチル｝−８−オキソ−
４−オキサ−１−アザビシクロ［４.２.０］オクト−２
−エン−カルボキシレート ０.２gが結晶として得られ
る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：３.５８〜４.２１（ｍ，
２Ｈ），４.３３〜４.８５（ｍ，１Ｈ），４.５６
（ｓ，２Ｈ），５.０６（ｓ，２Ｈ），５.７５（ｄｄ，
１Ｈ），７.００（ｓ，１Ｈ），９.５０（ｓ，１Ｈ），
９.５８（ｓ，１Ｈ）
【００４５】
【発明の効果】本発明によれば、一般式（１）で示され
る２−アゼチジニル−３,４−ジハロゲノ−２−ブテン
酸化合物を原料として４位のハロゲン原子を有効に利用
し、１工程で３−ハロメチル−２−イソセフェム誘導体
もしくは３−ハロメチル−２−オキサイソセフェム誘導
体を容易に製造することができる。
る２−アゼチジニル−３,４−ジハロゲノ−２−ブテン
酸化合物を原料として４位のハロゲン原子を有効に利用
し、１工程で３−ハロメチル−２−イソセフェム誘導体
もしくは３−ハロメチル−２−オキサイソセフェム誘導
体を容易に製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 徳丸 祥久 徳島県徳島市川内町加賀須野463 大塚化 学株式会社徳島研究所内
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（１）で表される２−アゼチジニ
ル−３,４−ジハロゲノ−２−ブテン酸化合物に含水有
機溶媒中、それ自身が塩基性を示すチオ酢酸誘導体又
は、塩基とチオ酢酸誘導体の混合物を作用させることに
より、一般式（２）で表される３−ハロメチル−２−イ
ソセフェム誘導体を得ることを特徴とする２−イソセフ
ェム誘導体の製造法。 【化１】 〔式中Ｒ1は水素原子、アミノ基または保護されたアミ
ノ基を示す。Ｒ2は水素原子又は低級アルコキシ基を示
す。さらにＲ1とＲ2とがいっしょになって環状のアミノ
保護基となっていても良い。Ｒ3は水素原子またはカル
ボン酸保護基を示す。Ｗは脱離基を示す。またＸ, Ｙは
同一または異なっていてもよく、それぞれハロゲン原子
を示す。〕 【化２】 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは前記に同じ。〕 - 【請求項２】 一般式（１）で表される２−アゼチジニ
ル−３,４−ジハロゲノ−２−ブテン酸化合物に含水有
機溶媒中、塩基を作用させることにより、一般式（３）
で表される３−ハロメチル−２−オキサイソセフェム誘
導体を得ることを特徴とする、２−オキサイソセフェム
誘導体の製造法。 【化３】 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｗ、Ｘ, Ｙは前記に同じ。〕 【化４】 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは前記に同じ。〕
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7079491A JPH08245635A (ja) | 1995-03-10 | 1995-03-10 | ２−イソセフェム誘導体の製造法 |
| DE69628516T DE69628516T2 (de) | 1995-03-10 | 1996-03-06 | Verfahren zur herstellung von 2-isocephem-derivaten |
| PCT/JP1996/000538 WO1996028453A1 (fr) | 1995-03-10 | 1996-03-06 | Procedes de production de derives de 2-isocepheme |
| EP01130990A EP1201670A3 (en) | 1995-03-10 | 1996-03-06 | Process for preparing 2-oxaisocephem derivatives |
| EP96905005A EP0759437B1 (en) | 1995-03-10 | 1996-03-06 | Processes for the production of 2-isocephem derivatives |
| AT96905005T ATE242252T1 (de) | 1995-03-10 | 1996-03-06 | Verfahren zur herstellung von 2-isocephem- derivaten |
| US08/732,446 US5688942A (en) | 1995-03-10 | 1996-03-06 | Process for preparing 2-isocephem derivatives |
| US08/889,048 US6063918A (en) | 1995-03-10 | 1997-07-07 | Process for preparing 2-isocephem derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7079491A JPH08245635A (ja) | 1995-03-10 | 1995-03-10 | ２−イソセフェム誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08245635A true JPH08245635A (ja) | 1996-09-24 |
Family
ID=13691380
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7079491A Pending JPH08245635A (ja) | 1995-03-10 | 1995-03-10 | ２−イソセフェム誘導体の製造法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
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