JPH04283583A - 2−エキソメチレンペナムオキシド誘導体 - Google Patents
2−エキソメチレンペナムオキシド誘導体Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な2−エキソメチ
レンペナムオキシド誘導体に関する。
レンペナムオキシド誘導体に関する。
【0002】
【従来技術とその課題】本発明の2−エキソメチレンペ
ナムオキシド誘導体は、文献未記載の新規化合物であり
、本発明は後記の通り広範囲な抗菌スペクトルを有する
ペナム系抗生物質を合成するための中間体として好適に
使用され得る上記2−エキソメチレンペナムオキシド誘
導体の提供を目的とする。
ナムオキシド誘導体は、文献未記載の新規化合物であり
、本発明は後記の通り広範囲な抗菌スペクトルを有する
ペナム系抗生物質を合成するための中間体として好適に
使用され得る上記2−エキソメチレンペナムオキシド誘
導体の提供を目的とする。
【0003】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、一般式
(1)
(1)
【0004】
【化2】
【0005】[式中R1 は水素原子、ハロゲン原子、
アミノ基又は保護されたアミノ基を示す。R2 は水素
原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基
、低級アルキル基、水酸基もしくは保護された水酸基を
置換基として有する低級アルキル基、水酸基又は保護さ
れた水酸基を示す。或いはR1 とR2 とが互いに結
合してオキソ基を形成してもよい。R3 は水素原子又
はカルボン酸保護基を示す。nは1又は2を示す。]で
表わされる2−エキソメチレンペナムオキシド誘導体が
提供される。
アミノ基又は保護されたアミノ基を示す。R2 は水素
原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基
、低級アルキル基、水酸基もしくは保護された水酸基を
置換基として有する低級アルキル基、水酸基又は保護さ
れた水酸基を示す。或いはR1 とR2 とが互いに結
合してオキソ基を形成してもよい。R3 は水素原子又
はカルボン酸保護基を示す。nは1又は2を示す。]で
表わされる2−エキソメチレンペナムオキシド誘導体が
提供される。
【0006】本明細書において示される各基は、より具
体的にはそれぞれ次の通りである。
体的にはそれぞれ次の通りである。
【0007】ハロゲン原子としては、例えば弗素原子、
塩素原子、臭素原子、沃素原子等が挙げられる。低級ア
ルキル基としては、例えばメチル、エチル、n−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec
−ブチル、tert−ブチル基等のC1−4 の直鎖又
は分枝鎖状アルキル基が挙げられる。またアリール基と
しては、例えばフェニル、ナフチル基等が挙げられる。
塩素原子、臭素原子、沃素原子等が挙げられる。低級ア
ルキル基としては、例えばメチル、エチル、n−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec
−ブチル、tert−ブチル基等のC1−4 の直鎖又
は分枝鎖状アルキル基が挙げられる。またアリール基と
しては、例えばフェニル、ナフチル基等が挙げられる。
【0008】R1 で示される保護されたアミノ基とし
ては、プロテクティブ グループ イン オーガ
ニック シンセシス(Protective Gro
ups in Organic Synthesis
、Theodora W.Greene 著、以下単
に「文献」という)の第7章(第218〜287頁)に
記載されている各種の基の他、フェノキシアセトアミド
、p−メチルフェノキシアセトアミド、p−メトキシフ
ェノキシアセトアミド、p−クロロフェノキシアセトア
ミド、p−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニルア
セトアミド、p−メチルフェニルアセトアミド、p−メ
トキシフェニルアセトアミド、p−クロロフェニルアセ
トアミド、p−ブロモフェニルアセトアミド、フェニル
モノクロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトアミ
ド、フェニルヒドロキシアセトアミド、チェニルアセト
アミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキソ
フェニルアセトアミド、ベンズアミド、p−メチルベン
ズアミド、p−メトキシベンズアミド、p−クロロベン
ズアミド、p−ブロモベンズアミド、フェニルグリシル
アミドやアミノ基の保護されたフェニルグリシルアミド
、p−ヒドロキシフェニルグリシルアミドやアミノ基及
び水酸基の一方又は両方が保護されたp−ヒドロキシフ
ェニルグリシルアミド等を例示できる。フェニルグリシ
ルアミド及びp−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの
アミノ基の保護基としては、上記文献の第7章(第21
8〜287頁)に記載されている各種基を例示できる。 またp−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水酸基の
保護基としては、上記文献の第2章(第10〜72頁)
に記載されている各種基を例示できる。
ては、プロテクティブ グループ イン オーガ
ニック シンセシス(Protective Gro
ups in Organic Synthesis
、Theodora W.Greene 著、以下単
に「文献」という)の第7章(第218〜287頁)に
記載されている各種の基の他、フェノキシアセトアミド
、p−メチルフェノキシアセトアミド、p−メトキシフ
ェノキシアセトアミド、p−クロロフェノキシアセトア
ミド、p−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニルア
セトアミド、p−メチルフェニルアセトアミド、p−メ
トキシフェニルアセトアミド、p−クロロフェニルアセ
トアミド、p−ブロモフェニルアセトアミド、フェニル
モノクロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトアミ
ド、フェニルヒドロキシアセトアミド、チェニルアセト
アミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキソ
フェニルアセトアミド、ベンズアミド、p−メチルベン
ズアミド、p−メトキシベンズアミド、p−クロロベン
ズアミド、p−ブロモベンズアミド、フェニルグリシル
アミドやアミノ基の保護されたフェニルグリシルアミド
、p−ヒドロキシフェニルグリシルアミドやアミノ基及
び水酸基の一方又は両方が保護されたp−ヒドロキシフ
ェニルグリシルアミド等を例示できる。フェニルグリシ
ルアミド及びp−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの
アミノ基の保護基としては、上記文献の第7章(第21
8〜287頁)に記載されている各種基を例示できる。 またp−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水酸基の
保護基としては、上記文献の第2章(第10〜72頁)
に記載されている各種基を例示できる。
【0009】R2 で示される低級アルコキシ基として
は、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ
プロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec −
ブトキシ、tert−ブトキシ基等のC1−4 の直鎖
又は分枝鎖状アルコキシ基が挙げられる。
は、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ
プロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec −
ブトキシ、tert−ブトキシ基等のC1−4 の直鎖
又は分枝鎖状アルコキシ基が挙げられる。
【0010】R2 で示される低級アシル基としては、
例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル基等のC1−4 の直鎖又は分枝鎖状アシ
ル基が挙げられる。
例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル基等のC1−4 の直鎖又は分枝鎖状アシ
ル基が挙げられる。
【0011】R2 で示される水酸基又は保護された水
酸基を置換基として有する低級アルキル基の保護された
水酸基、及びR2 で示される保護された水酸基の保護
基としては、上記文献の第2章(第10〜72頁)に記
載されている各種基を例示できる。R2 で示される上
記置換低級アルキル基は、水酸基又は上記で示される保
護された水酸基の中から選ばれる同一又は異なる種類の
置換基で、同一又は異なる炭素上に1つ以上置換されて
いてもよい。
酸基を置換基として有する低級アルキル基の保護された
水酸基、及びR2 で示される保護された水酸基の保護
基としては、上記文献の第2章(第10〜72頁)に記
載されている各種基を例示できる。R2 で示される上
記置換低級アルキル基は、水酸基又は上記で示される保
護された水酸基の中から選ばれる同一又は異なる種類の
置換基で、同一又は異なる炭素上に1つ以上置換されて
いてもよい。
【0012】R3 で示されるカルボン酸の保護基とし
ては、上記文献の第5章(第152〜192頁)に記載
されている各種の基の他、ベンジル基、p−メトキシベ
ンジル基、p−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基
、トリクロロエチル基、tert−ブチル基等を例示で
きる。
ては、上記文献の第5章(第152〜192頁)に記載
されている各種の基の他、ベンジル基、p−メトキシベ
ンジル基、p−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基
、トリクロロエチル基、tert−ブチル基等を例示で
きる。
【0013】上記一般式(1)で表わされる2−エキソ
メチレンペナムオキシド誘導体は、例えば下記に示す方
法で製造される。即ち、一般式
メチレンペナムオキシド誘導体は、例えば下記に示す方
法で製造される。即ち、一般式
【0014】
【化3】
【0015】[式中R1 、R2 及びR3 は前記に
同じ。]で表わされる2−エキソメチレンペナム誘導体
を酸化剤を用いて酸化することにより容易に製造される
。
同じ。]で表わされる2−エキソメチレンペナム誘導体
を酸化剤を用いて酸化することにより容易に製造される
。
【0016】この反応は、適当な溶媒中で行なわれる。
斯かる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ter
t−ブタノール等のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エ
チル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エ
チル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル
、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキ
ルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチル
プロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチ
ルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエー
テル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル
、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブ
チルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等
のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環
状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブ
チロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等
のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロル
ベンゼン、アニソール等の置換もしくは未置換の芳香族
炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロル
エタン、トリクロルエタン、ジブロムエタン、プロピレ
ンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化
炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン
等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサ
ン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカ
ン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等
のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることがで
きる。これらは1種単独で又は2種以上混合して使用さ
れる。またこれらの有機溶媒には、必要に応じて水が含
有されていてもよい。斯かる溶媒は、一般式(2)の化
合物1kg当り、通常10〜200l程度、好ましくは
20〜100l程度使用されるのがよい。
プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ter
t−ブタノール等のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エ
チル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エ
チル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル
、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキ
ルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチル
プロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチ
ルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエー
テル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル
、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブ
チルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等
のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環
状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブ
チロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等
のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロル
ベンゼン、アニソール等の置換もしくは未置換の芳香族
炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロル
エタン、トリクロルエタン、ジブロムエタン、プロピレ
ンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化
炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン
等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサ
ン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカ
ン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等
のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることがで
きる。これらは1種単独で又は2種以上混合して使用さ
れる。またこれらの有機溶媒には、必要に応じて水が含
有されていてもよい。斯かる溶媒は、一般式(2)の化
合物1kg当り、通常10〜200l程度、好ましくは
20〜100l程度使用されるのがよい。
【0017】本反応に用いる酸化剤としては、広くスル
フィドの酸化に使用する酸化剤を用いることができる。 具体的には、二酸化マンガン、クロム酸、四酢酸鉛、四
酸化ルテニウム、過マンガン酸カリウム等の無機酸化物
、過ヨウ素酸、過ヨウ素酸ナトリウム等の過ヨウ素酸類
、N−ブロモこはく酸イミド、N−クロロこはく酸イミ
ド等のN−ハロカルボン酸アミド類、次亜塩素酸t−ブ
チル、過酸化水素、過蟻酸、過酢酸、メタクロロ過安息
香酸等の有機過酸類、又は過酸化水素と蟻酸、酢酸等の
低級カルボン酸との組合せ等が例示できる。これら酸化
剤の使用量は、基質や目的物のn=1の場合とn=2の
場合等によって異なるが、通常1〜20倍モル、好まし
くは1〜5倍モル程度使用される。
フィドの酸化に使用する酸化剤を用いることができる。 具体的には、二酸化マンガン、クロム酸、四酢酸鉛、四
酸化ルテニウム、過マンガン酸カリウム等の無機酸化物
、過ヨウ素酸、過ヨウ素酸ナトリウム等の過ヨウ素酸類
、N−ブロモこはく酸イミド、N−クロロこはく酸イミ
ド等のN−ハロカルボン酸アミド類、次亜塩素酸t−ブ
チル、過酸化水素、過蟻酸、過酢酸、メタクロロ過安息
香酸等の有機過酸類、又は過酸化水素と蟻酸、酢酸等の
低級カルボン酸との組合せ等が例示できる。これら酸化
剤の使用量は、基質や目的物のn=1の場合とn=2の
場合等によって異なるが、通常1〜20倍モル、好まし
くは1〜5倍モル程度使用される。
【0018】上記反応の反応温度は、通常−50〜80
℃程度、好ましくは−10〜50℃程度である。
℃程度、好ましくは−10〜50℃程度である。
【0019】上記反応で得られる本発明の化合物は、通
常の単離精製手段、例えば濾過、再結晶、カラムクロマ
トグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー
等により反応混合物から単離、精製され得る。
常の単離精製手段、例えば濾過、再結晶、カラムクロマ
トグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー
等により反応混合物から単離、精製され得る。
【0020】本発明において出発原料として用いられる
上記一般式(2)の化合物は、例えば
上記一般式(2)の化合物は、例えば
【0021】
【化4】
【0022】[式中R1 、R2 及びR3 は前記に
同じ。 Xは基−SO2 R4 又は基−SR4 を示す。ここ
でR4 は置換基を有していてもよいアリール基又は置
換基を有していてもよい含窒素芳香族複素環基を示す。 ]で表わされるアレニルβ−ラクタム化合物を金属還元
剤と反応させることにより容易に合成され得る。
同じ。 Xは基−SO2 R4 又は基−SR4 を示す。ここ
でR4 は置換基を有していてもよいアリール基又は置
換基を有していてもよい含窒素芳香族複素環基を示す。 ]で表わされるアレニルβ−ラクタム化合物を金属還元
剤と反応させることにより容易に合成され得る。
【0023】上記において、R4 で示される置換基を
有していてもよい含窒素芳香族複素環基の含窒素芳香族
複素環基としては、例えばチアゾール−2−イル、チア
ジアゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、
オキサゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イ
ル、イミダゾール−2−イル、ベンゾイミダゾール−2
−イル、ピラミジニル、ピリジル基等が挙げられる。ま
たR4 で示されるアリール基又は含窒素芳香族複素環
基に置換してもよい置換基の種類としては、ハロゲン原
子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アリール基、低級ア
ルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低
級アルキルアミノ基、メルカプト基、基R5 S−(R
5 は低級アルキル基又はアリール基)で表わされるア
ルキルチオ基又はアリールチオ基、ホルミルオキシ基、
基R5 COO−(R5 は前記に同じ)で表わされる
アシルオキシ基、ホルミル基、基R5 CO−(R5
は前記に同じ)で表わされるアシル基、基R5 O−(
R5 は前記に同じ)で表わされるアルコキシ基もしく
はアリールオキシ基、カルボキシ基、基R5 OCO−
(R5 は前記に同じ)で表わされるアルコキシカルボ
ニル基もしくはアリールオキシカルボニル基等が挙げら
れる。更にR4 におけるアリール基又は含窒素芳香族
複素環基は、上記置換基から選ばれる1つ以上の同一又
は異なる種類の置換基で置換されていてもよい。
有していてもよい含窒素芳香族複素環基の含窒素芳香族
複素環基としては、例えばチアゾール−2−イル、チア
ジアゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、
オキサゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イ
ル、イミダゾール−2−イル、ベンゾイミダゾール−2
−イル、ピラミジニル、ピリジル基等が挙げられる。ま
たR4 で示されるアリール基又は含窒素芳香族複素環
基に置換してもよい置換基の種類としては、ハロゲン原
子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アリール基、低級ア
ルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低
級アルキルアミノ基、メルカプト基、基R5 S−(R
5 は低級アルキル基又はアリール基)で表わされるア
ルキルチオ基又はアリールチオ基、ホルミルオキシ基、
基R5 COO−(R5 は前記に同じ)で表わされる
アシルオキシ基、ホルミル基、基R5 CO−(R5
は前記に同じ)で表わされるアシル基、基R5 O−(
R5 は前記に同じ)で表わされるアルコキシ基もしく
はアリールオキシ基、カルボキシ基、基R5 OCO−
(R5 は前記に同じ)で表わされるアルコキシカルボ
ニル基もしくはアリールオキシカルボニル基等が挙げら
れる。更にR4 におけるアリール基又は含窒素芳香族
複素環基は、上記置換基から選ばれる1つ以上の同一又
は異なる種類の置換基で置換されていてもよい。
【0024】一般式(3)の化合物から一般式(2)の
化合物を得る反応は、有機溶媒中で行なわれる。有機溶
媒としては、一般式(3)の化合物を溶解し且つ該反応
の条件下で不活性なものである限り従来公知のものを広
く使用でき、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタ
ノール等のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻
酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢
酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピ
オン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステ
ル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピル
ケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン
、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エ
チルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロ
ピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエー
テル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテ
ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテ
ル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニト
リル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン
、アニソール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素
類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、
トリクロルエタン、ジブロムエタン、プロピレンジクロ
ライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素
類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪
族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シク
ロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド
類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。こ
れらは1種単独で又は2種以上混合して使用される。ま
たこれらの有機溶媒には、必要に応じて水が含有されて
いてもよい。斯かる溶媒は、一般式(3)の化合物1k
g当り、通常0.5〜200l程度、好ましくは10l
程度使用されるのがよい。
化合物を得る反応は、有機溶媒中で行なわれる。有機溶
媒としては、一般式(3)の化合物を溶解し且つ該反応
の条件下で不活性なものである限り従来公知のものを広
く使用でき、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタ
ノール等のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻
酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢
酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピ
オン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステ
ル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピル
ケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン
、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エ
チルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロ
ピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエー
テル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテ
ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテ
ル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニト
リル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン
、アニソール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素
類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、
トリクロルエタン、ジブロムエタン、プロピレンジクロ
ライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素
類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪
族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シク
ロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド
類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。こ
れらは1種単独で又は2種以上混合して使用される。ま
たこれらの有機溶媒には、必要に応じて水が含有されて
いてもよい。斯かる溶媒は、一般式(3)の化合物1k
g当り、通常0.5〜200l程度、好ましくは10l
程度使用されるのがよい。
【0025】上記反応で用いられる金属還元剤としては
、例えば金属鉛、金属チタン、金属ジルコニウム、金属
ガリウム、金属ビスマス、金属アンチモン等を挙げるこ
とができる。反応させるこれら金属の形状は、特に制限
はなく、粉状、板状、塊状、針金状等の広範囲の形態を
使用し得る。上記反応をより低い温度、より短時間で完
結させるためには、粉状金属を使用するのが有利である
。金属還元剤として粉状金属を用いる場合、その粒子径
は広い範囲内から適宜選択し得るが、10〜500メッ
シュ程度のものを使用するのが望ましい。これら金属還
元剤の使用量は、一般式(3)の化合物に対して通常1
〜10倍モル原子程度、好ましくは1〜4倍モル原子程
度とするのがよい。
、例えば金属鉛、金属チタン、金属ジルコニウム、金属
ガリウム、金属ビスマス、金属アンチモン等を挙げるこ
とができる。反応させるこれら金属の形状は、特に制限
はなく、粉状、板状、塊状、針金状等の広範囲の形態を
使用し得る。上記反応をより低い温度、より短時間で完
結させるためには、粉状金属を使用するのが有利である
。金属還元剤として粉状金属を用いる場合、その粒子径
は広い範囲内から適宜選択し得るが、10〜500メッ
シュ程度のものを使用するのが望ましい。これら金属還
元剤の使用量は、一般式(3)の化合物に対して通常1
〜10倍モル原子程度、好ましくは1〜4倍モル原子程
度とするのがよい。
【0026】上記反応においては、反応系内に上記金属
還元剤よりもイオン化傾向の大きい金属を共存させるの
が好ましい。斯かる金属を共存させることにより、上記
金属還元剤の使用量を極端に低減させることができ、反
応後の後処理が容易になると共に、反応をより低い温度
で、より短時間で遂行させることができる。上記金属還
元剤とそれよりもイオン化傾向の大きい金属の組合わせ
の具体例としては、Pb/Al、Bi/Al、Ti/Z
n、Ga/Zn、Zr/Zn、Sb/Zn、Te/Zn
、Pb/Zn、Bi/Zn、Bi/Mg、Bi/Sn、
Sb/Sn等を例示できる。金属還元剤と共存させるこ
れら金属の形状も、特に制限はなく、粉状、板状、箔状
、塊状、針金状等の広範囲の形態を使用し得るが、上記
反応をより低い温度、より短時間で完結させるためには
、粉状金属を使用するのが有利である。粉状金属の粒子
径は広い範囲内から適宜選択し得るが、10〜300メ
ッシュ程度のものを使用するのが望ましい。これら金属
の使用量は、一般式(3)の化合物に対して通常1〜5
0倍モル原子程度、好ましくは1〜10倍モル原子程度
とするのがよい。
還元剤よりもイオン化傾向の大きい金属を共存させるの
が好ましい。斯かる金属を共存させることにより、上記
金属還元剤の使用量を極端に低減させることができ、反
応後の後処理が容易になると共に、反応をより低い温度
で、より短時間で遂行させることができる。上記金属還
元剤とそれよりもイオン化傾向の大きい金属の組合わせ
の具体例としては、Pb/Al、Bi/Al、Ti/Z
n、Ga/Zn、Zr/Zn、Sb/Zn、Te/Zn
、Pb/Zn、Bi/Zn、Bi/Mg、Bi/Sn、
Sb/Sn等を例示できる。金属還元剤と共存させるこ
れら金属の形状も、特に制限はなく、粉状、板状、箔状
、塊状、針金状等の広範囲の形態を使用し得るが、上記
反応をより低い温度、より短時間で完結させるためには
、粉状金属を使用するのが有利である。粉状金属の粒子
径は広い範囲内から適宜選択し得るが、10〜300メ
ッシュ程度のものを使用するのが望ましい。これら金属
の使用量は、一般式(3)の化合物に対して通常1〜5
0倍モル原子程度、好ましくは1〜10倍モル原子程度
とするのがよい。
【0027】上記反応において、上記金属還元剤よりも
イオン化傾向の大きい金属を併用する場合には、上記金
属還元剤の代りにそれら金属の化合物を使用するのがよ
り好ましい。斯かる金属化合物の具体例としては、弗化
鉛、塩化鉛、臭化鉛、沃化鉛等のハロゲン化鉛、硝酸鉛
、硫酸鉛、過塩素酸鉛、硼酸鉛、炭酸鉛、燐酸鉛等の無
機酸鉛、酢酸鉛、蓚酸鉛、ステアリン酸鉛等の脂肪酸鉛
、酸化鉛、水酸化鉛、弗化チタン、塩化チタン、臭化チ
タン、沃化チタン等のハロゲン化チタン、硫酸チタン、
硝酸チタン等の無機酸チタン、弗化ガリウム、塩化ガリ
ウム、臭化ガリウム、沃化ガリウム等のハロゲン化ガリ
ウム、硫酸ガリウム、硝酸ガリウム、過塩素酸ガリウム
等の無機酸ガリウム、弗化ジルコニウム、塩化ジルコニ
ウム、臭化ジルコニウム、沃化ジルコニウム等のハロゲ
ン化ジルコニウム、硫酸ジルコニウム、塩化テルルウム
、臭化テルルウム、沃化テルルウム等のハロゲン化テル
ルウム、弗化ビスマス、塩化ビスマス、臭化ビスマス、
沃化ビスマス等のハロゲン化ビスマス、硝酸ビスマス、
硫酸ビスマス等の無機酸ビスマス、酸化ビスマス、弗化
アンチモン、塩化アンチモン、臭化アンチモン、沃化ア
ンチモン等のハロゲン化アンチモン、硫酸アンチモン等
の無機酸アンチモン、酸化アンチモン等を例示できる。 これらの金属化合物の使用量としては、理論的には1分
子が反応系内に存在すればよいわけであるが、通常一般
式(3)の化合物に対して約0.0001〜2倍モルと
するのがよい。
イオン化傾向の大きい金属を併用する場合には、上記金
属還元剤の代りにそれら金属の化合物を使用するのがよ
り好ましい。斯かる金属化合物の具体例としては、弗化
鉛、塩化鉛、臭化鉛、沃化鉛等のハロゲン化鉛、硝酸鉛
、硫酸鉛、過塩素酸鉛、硼酸鉛、炭酸鉛、燐酸鉛等の無
機酸鉛、酢酸鉛、蓚酸鉛、ステアリン酸鉛等の脂肪酸鉛
、酸化鉛、水酸化鉛、弗化チタン、塩化チタン、臭化チ
タン、沃化チタン等のハロゲン化チタン、硫酸チタン、
硝酸チタン等の無機酸チタン、弗化ガリウム、塩化ガリ
ウム、臭化ガリウム、沃化ガリウム等のハロゲン化ガリ
ウム、硫酸ガリウム、硝酸ガリウム、過塩素酸ガリウム
等の無機酸ガリウム、弗化ジルコニウム、塩化ジルコニ
ウム、臭化ジルコニウム、沃化ジルコニウム等のハロゲ
ン化ジルコニウム、硫酸ジルコニウム、塩化テルルウム
、臭化テルルウム、沃化テルルウム等のハロゲン化テル
ルウム、弗化ビスマス、塩化ビスマス、臭化ビスマス、
沃化ビスマス等のハロゲン化ビスマス、硝酸ビスマス、
硫酸ビスマス等の無機酸ビスマス、酸化ビスマス、弗化
アンチモン、塩化アンチモン、臭化アンチモン、沃化ア
ンチモン等のハロゲン化アンチモン、硫酸アンチモン等
の無機酸アンチモン、酸化アンチモン等を例示できる。 これらの金属化合物の使用量としては、理論的には1分
子が反応系内に存在すればよいわけであるが、通常一般
式(3)の化合物に対して約0.0001〜2倍モルと
するのがよい。
【0028】上記反応の反応温度は、原料物質、使用す
る有機溶媒等により異なり一概には言えないが、通常−
20〜100℃程度、好ましくは0〜50℃程度である
。
る有機溶媒等により異なり一概には言えないが、通常−
20〜100℃程度、好ましくは0〜50℃程度である
。
【0029】尚、該反応においては、超音波の照射下に
反応を行なうと、反応がより速やかに進行する場合があ
る。
反応を行なうと、反応がより速やかに進行する場合があ
る。
【0030】上記反応終了後、例えば通常の抽出操作を
行なうことにより、目的とする一般式(2)の2−エキ
ソメチレンペナム誘導体をほぼ純品の形態で単離し得る
。更に精製の必要があれば、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等の慣用の精製手段を採用すればよい。
行なうことにより、目的とする一般式(2)の2−エキ
ソメチレンペナム誘導体をほぼ純品の形態で単離し得る
。更に精製の必要があれば、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等の慣用の精製手段を採用すればよい。
【0031】上記一般式(3)で表わされる化合物は、
例えば一般式
例えば一般式
【0032】
【化5】
【0033】[式中R1 、R2 、R3 及びXは前
記に同じ。R6 は置換基を有していてもよい低級アル
キル基又は置換基を有していてもよいアリール基を示す
。]で表わされるアゼチジノン誘導体を塩基と反応させ
ることにより製造される。
記に同じ。R6 は置換基を有していてもよい低級アル
キル基又は置換基を有していてもよいアリール基を示す
。]で表わされるアゼチジノン誘導体を塩基と反応させ
ることにより製造される。
【0034】この反応において、用いられる塩基として
は、脂肪族アミン及び芳香族アミンが好ましく、具体的
にはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エチル
ジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、1,5−ジ
アザビシクロ[3.4.0]ノネン−5(DBN)、1
,5−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン−5(
DBU)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.0]オク
タン(DABCO)、ピペリジン、N−メチルピペリジ
ン、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン、モルホ
リン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリ
ン、N,N−ジメチルアミノピリジン等を例示できる。 これら塩基の使用量としては、一般式(4)の化合物に
対して通常1〜12倍モル、好ましくは1〜6倍モル量
とするのがよい。また溶媒としては、一般式(4)の化
合物を溶解し且つ該反応の条件下で不活性なものである
限り従来公知のものを広く使用でき、例えば蟻酸メチル
、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル
、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン
酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低
級アルキルエステル類、ジエチルエーテル、エチルプロ
ピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メ
チルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、ア
セトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イ
ソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、アニソ
ール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、ジク
ロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、トリクロ
ルエタン、ジブロムエタン、プロピレンジクロライド、
四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペン
タン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水
素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタ
ン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメ
チルスルホキシド等を挙げることができる。これらは1
種単独で又は2種以上混合して使用される。またこれら
の溶媒には、必要に応じて水が含有されていてもよい。 斯かる溶媒は、一般式(4)の化合物1kg当り、通常
0.5〜200l程度、好ましくは1〜50l程度使用
されるのがよい。該反応は、−70〜100℃、好まし
くは−50〜50℃の範囲で行なわれる。斯くして得ら
れる一般式(3)の化合物は、反応終了後、通常の抽出
操作又は晶析操作を行なうことによりほぼ純品として得
ることができるが、その他の方法によっても精製するこ
とは勿論である。
は、脂肪族アミン及び芳香族アミンが好ましく、具体的
にはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エチル
ジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、1,5−ジ
アザビシクロ[3.4.0]ノネン−5(DBN)、1
,5−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン−5(
DBU)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.0]オク
タン(DABCO)、ピペリジン、N−メチルピペリジ
ン、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン、モルホ
リン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリ
ン、N,N−ジメチルアミノピリジン等を例示できる。 これら塩基の使用量としては、一般式(4)の化合物に
対して通常1〜12倍モル、好ましくは1〜6倍モル量
とするのがよい。また溶媒としては、一般式(4)の化
合物を溶解し且つ該反応の条件下で不活性なものである
限り従来公知のものを広く使用でき、例えば蟻酸メチル
、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル
、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン
酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低
級アルキルエステル類、ジエチルエーテル、エチルプロ
ピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メ
チルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、ア
セトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イ
ソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、アニソ
ール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、ジク
ロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、トリクロ
ルエタン、ジブロムエタン、プロピレンジクロライド、
四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペン
タン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水
素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタ
ン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメ
チルスルホキシド等を挙げることができる。これらは1
種単独で又は2種以上混合して使用される。またこれら
の溶媒には、必要に応じて水が含有されていてもよい。 斯かる溶媒は、一般式(4)の化合物1kg当り、通常
0.5〜200l程度、好ましくは1〜50l程度使用
されるのがよい。該反応は、−70〜100℃、好まし
くは−50〜50℃の範囲で行なわれる。斯くして得ら
れる一般式(3)の化合物は、反応終了後、通常の抽出
操作又は晶析操作を行なうことによりほぼ純品として得
ることができるが、その他の方法によっても精製するこ
とは勿論である。
【0035】一般式(4)の化合物は、例えば特開昭6
1−165367号公報に記載の方法に従い製造される
。
1−165367号公報に記載の方法に従い製造される
。
【0036】本発明の2−エキソメチレンペナムオキシ
ド誘導体は、ペナム系抗生物質を合成するための中間体
として有用である。例えばnが1である本発明の化合物
(1)は、下記反応式−1に示す方法に従い一般式(6
)で表わされる2−置換メチルペナム誘導体等に誘導さ
れ得る。
ド誘導体は、ペナム系抗生物質を合成するための中間体
として有用である。例えばnが1である本発明の化合物
(1)は、下記反応式−1に示す方法に従い一般式(6
)で表わされる2−置換メチルペナム誘導体等に誘導さ
れ得る。
【0037】[反応式−1]
【0038】
【化6】
【0039】[式中R1 、R2 及びR3 は前記に
同じ。 Yは求核剤残基を示す。]
同じ。 Yは求核剤残基を示す。]
【0040】
【発明の効果】本発明では、ペナム系抗菌剤の合成中間
体として有用な新規2−エキソメチレンペナムオキシド
誘導体が提供される。
体として有用な新規2−エキソメチレンペナムオキシド
誘導体が提供される。
【0041】
【実施例】以下に参考例及び実施例を掲げて本発明をよ
り一層明らかにする。
り一層明らかにする。
【0042】
【参考例1】R1 がフェニルアセトアミド基、R2
が水素原子、R3 がジフェニルメチル基、Xがフェニ
ルスルフェニル基且つR5 がトリフロロメチル基であ
る一般式(4)の化合物(以下「化合物(4a)という
)1gをN,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解
する。これを、−30℃に冷却したのち、トリエチルア
ミン0.43mlを加え−30℃で1時間撹拌して反応
させる。 反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗後無水
硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液を減圧濃縮すると
、R1 がフェニルアセトアミド基、R2 が水素原子
、R3 がジフェニルメチル基且つXがフェニルスルフ
ェニル基である一般式(3)の化合物(以下「化合物(
3a)という)が収率99%で得られる。
が水素原子、R3 がジフェニルメチル基、Xがフェニ
ルスルフェニル基且つR5 がトリフロロメチル基であ
る一般式(4)の化合物(以下「化合物(4a)という
)1gをN,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解
する。これを、−30℃に冷却したのち、トリエチルア
ミン0.43mlを加え−30℃で1時間撹拌して反応
させる。 反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗後無水
硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液を減圧濃縮すると
、R1 がフェニルアセトアミド基、R2 が水素原子
、R3 がジフェニルメチル基且つXがフェニルスルフ
ェニル基である一般式(3)の化合物(以下「化合物(
3a)という)が収率99%で得られる。
【0043】NMR(CDCl3 ):δppm;3.
61(s,2H)、5.31(dd,1H,J=5Hz
及び7Hz)、5.57及び5.70(ABq,2H,
J=15Hz)、5.84(d,1H,J=5Hz)、
6.02(d,1H,J=7Hz)、6.81(s,1
H)、7.22−7.73(m,20H)
61(s,2H)、5.31(dd,1H,J=5Hz
及び7Hz)、5.57及び5.70(ABq,2H,
J=15Hz)、5.84(d,1H,J=5Hz)、
6.02(d,1H,J=7Hz)、6.81(s,1
H)、7.22−7.73(m,20H)
【0044】
【参考例2−7】表1に示す出発化合物を用いて参考例
1と同様の反応を行ない、以下に示す化合物が得られる
。
1と同様の反応を行ない、以下に示す化合物が得られる
。
【0045】
【表1】
【0046】以下にNMRデーターをまとめて示す。
【0047】NMR(CDCl3 ):δppm;化合
物(3b):3.58(s,2H)、3.80(s,3
H)、5.10(s,2H)、5.32(dd,1H,
J=5Hz及び8Hz)、5.60及び5.47(AB
q,2H,J=15Hz)、5.87(d,1H,J=
5Hz)、6.08(d,1H,J=8Hz)、6.8
5−7.83(m,14H)化合物(3c):3.59
(s,2H)、3.74(s,3H)、5.33(dd
,1H,J=5Hz及び8Hz)、5.54及び5.6
4(ABq,2H,J=15Hz)、5.88(d,1
H,J=5Hz)、6.02(d,1H,J=8Hz)
、7.20−7.90(m,10H) 化合物(3d):3.67(s,2H)、5.25(d
d,1H,J=5Hz及び8Hz)、5.69(d,1
H,J=5Hz)、5.60及び5.76(ABq,2
H,J=15Hz)、6.71(s,1H)、7.00
−7.34(m,20H) 化合物(3e):3.02(dd,1H,J=2.6H
z及び15.7Hz)、3.58(dd,1H,J=5
.4Hz及び15.7Hz)、3.79(s,3H)、
5.17(s,2H)、5.47及び5.60(ABq
,2H,J=15.2Hz)、5.62(dd,1H,
J=2.6Hz及び5.4Hz)、6.87−7.89
(m,9H)
物(3b):3.58(s,2H)、3.80(s,3
H)、5.10(s,2H)、5.32(dd,1H,
J=5Hz及び8Hz)、5.60及び5.47(AB
q,2H,J=15Hz)、5.87(d,1H,J=
5Hz)、6.08(d,1H,J=8Hz)、6.8
5−7.83(m,14H)化合物(3c):3.59
(s,2H)、3.74(s,3H)、5.33(dd
,1H,J=5Hz及び8Hz)、5.54及び5.6
4(ABq,2H,J=15Hz)、5.88(d,1
H,J=5Hz)、6.02(d,1H,J=8Hz)
、7.20−7.90(m,10H) 化合物(3d):3.67(s,2H)、5.25(d
d,1H,J=5Hz及び8Hz)、5.69(d,1
H,J=5Hz)、5.60及び5.76(ABq,2
H,J=15Hz)、6.71(s,1H)、7.00
−7.34(m,20H) 化合物(3e):3.02(dd,1H,J=2.6H
z及び15.7Hz)、3.58(dd,1H,J=5
.4Hz及び15.7Hz)、3.79(s,3H)、
5.17(s,2H)、5.47及び5.60(ABq
,2H,J=15.2Hz)、5.62(dd,1H,
J=2.6Hz及び5.4Hz)、6.87−7.89
(m,9H)
【0048】
【参考例8−10】反応溶媒と反応温度を変えた以外は
参考例1と同様の反応を行ない、化合物(3a)が表2
に示す収率で得られる。
参考例1と同様の反応を行ない、化合物(3a)が表2
に示す収率で得られる。
【0049】
【表2】
【0050】
【参考例11】化合物(3a)100mgをN,N−ジ
メチルホルムアミド1mlに溶解した。これに亜鉛粉末
50mgを加え,続いてBiCl3 50mgを加えて
、室温下で30分間撹拌しながら反応させた。このよう
にして得られた反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を分液し、水洗後無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧濃縮する。得られた濃縮残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると、
R1 がフェニルアセトアミド基、R2 が水素原子且
つR3 がp−メトキシベンジル基である一般式(2)
の化合物(以下「化合物(2a)」という)が収率92
%で得られた。
メチルホルムアミド1mlに溶解した。これに亜鉛粉末
50mgを加え,続いてBiCl3 50mgを加えて
、室温下で30分間撹拌しながら反応させた。このよう
にして得られた反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を分液し、水洗後無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧濃縮する。得られた濃縮残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると、
R1 がフェニルアセトアミド基、R2 が水素原子且
つR3 がp−メトキシベンジル基である一般式(2)
の化合物(以下「化合物(2a)」という)が収率92
%で得られた。
【0051】NMR(CDCl3 ):δppm;3.
61(ABq,2H,J=16Hz)、3.80(s,
3H)、5.11(s,2H)、5.18(t,1H,
J=1Hz)、5.24(t,1H,J=1Hz)、5
.35(t,1H,J=1Hz)、5.57(d,1H
,J=4Hz)、5.75(dd,1H,J=4Hz及
び9Hz)、6.07(d,1H,J=9Hz)、6.
85−7.40(m,9H)
61(ABq,2H,J=16Hz)、3.80(s,
3H)、5.11(s,2H)、5.18(t,1H,
J=1Hz)、5.24(t,1H,J=1Hz)、5
.35(t,1H,J=1Hz)、5.57(d,1H
,J=4Hz)、5.75(dd,1H,J=4Hz及
び9Hz)、6.07(d,1H,J=9Hz)、6.
85−7.40(m,9H)
【0052】
【参考例12】R1 がフェニルアセトアミド基、R2
が水素原子、R3 がジフェニルメチル基且つXがフ
ェニルスルフェニル基である一般式(3)の化合物(以
下「化合物(3b)」という)200mgを参考例11
と同様の反応を行ない、R1 がフェニルアセトアミド
基、R2 が水素原子且つR3 がジフェニルメチル基
である一般式(2)の化合物(以下「化合物(2b)」
という)が収率89%で得られた。
が水素原子、R3 がジフェニルメチル基且つXがフ
ェニルスルフェニル基である一般式(3)の化合物(以
下「化合物(3b)」という)200mgを参考例11
と同様の反応を行ない、R1 がフェニルアセトアミド
基、R2 が水素原子且つR3 がジフェニルメチル基
である一般式(2)の化合物(以下「化合物(2b)」
という)が収率89%で得られた。
【0053】NMR(CDCl3 ):δppm;3.
62(s,2H)、5.26−5.28(m,2H)、
5.37(t,1H,J=2Hz)、5.61(d,1
H,J=4Hz)、5.76(dd,1H,J=4Hz
及び9Hz)、6.14(d,1H,J=9Hz)、6
.82(s,1H)、7.20−7.41(m,15H
)
62(s,2H)、5.26−5.28(m,2H)、
5.37(t,1H,J=2Hz)、5.61(d,1
H,J=4Hz)、5.76(dd,1H,J=4Hz
及び9Hz)、6.14(d,1H,J=9Hz)、6
.82(s,1H)、7.20−7.41(m,15H
)
【0054】
【参考例13】R1 がフェニルアセトアミド基、R2
が水素原子、R3 がメチル基且つXがフェニルスル
フェニル基である一般式(3)の化合物(以下「化合物
(3c)」という)50mgをN,N−ジメチルホルム
アミド0.5mlに溶解する。これに亜鉛粉末50mg
とTiCl4 10μlを加え,室温下25分間撹拌し
ながら反応させた。参考例11と同様の後処理を行ない
、R1 がフェニルアセトアミド基、R2 が水素原子
且つR3 がメチル基である一般式(2)の化合物(以
下「化合物(2c)」という)を収率95%で得る。
が水素原子、R3 がメチル基且つXがフェニルスル
フェニル基である一般式(3)の化合物(以下「化合物
(3c)」という)50mgをN,N−ジメチルホルム
アミド0.5mlに溶解する。これに亜鉛粉末50mg
とTiCl4 10μlを加え,室温下25分間撹拌し
ながら反応させた。参考例11と同様の後処理を行ない
、R1 がフェニルアセトアミド基、R2 が水素原子
且つR3 がメチル基である一般式(2)の化合物(以
下「化合物(2c)」という)を収率95%で得る。
【0055】NMR(CDCl3 ):δppm;3.
62(ABq,2H,J=16Hz)、3.78(s,
3H)、5.19(t,1H,J=2Hz)、5.28
(t,1H,J=2Hz)、5.40(t,1H,J=
2Hz)、5.60(d,1H,J=4Hz)、5.7
7(dd,1H,J=4Hz及び9Hz)、6.20(
d,1H,J=9Hz)、7.27−7.39(m,5
H)
62(ABq,2H,J=16Hz)、3.78(s,
3H)、5.19(t,1H,J=2Hz)、5.28
(t,1H,J=2Hz)、5.40(t,1H,J=
2Hz)、5.60(d,1H,J=4Hz)、5.7
7(dd,1H,J=4Hz及び9Hz)、6.20(
d,1H,J=9Hz)、7.27−7.39(m,5
H)
【0056】
【参考例14】R1 及びR2 が共に水素原子、R3
がp−メトキシベンジル基且つXがフェニルスルフェ
ニル基である一般式(3)の化合物(以下「化合物(3
d)」という)189mgを参考例11と同様の反応を
行ない、R1 及びR2 が共に水素原子且つR3 が
p−メトキシベンジル基である一般式(2)の化合物(
以下「化合物(2d)」という)が収率88%で得られ
た。
がp−メトキシベンジル基且つXがフェニルスルフェ
ニル基である一般式(3)の化合物(以下「化合物(3
d)」という)189mgを参考例11と同様の反応を
行ない、R1 及びR2 が共に水素原子且つR3 が
p−メトキシベンジル基である一般式(2)の化合物(
以下「化合物(2d)」という)が収率88%で得られ
た。
【0057】NMR(CDCl3 ):δppm;3.
16(dd,1H,J=1.5Hz及び16Hz)、3
.66(dd,1H,J=4Hz及び16Hz)、3.
82(s,3H)、5.13(s,2H)、5.24(
dd,1H,J=1.8Hz及び1.8Hz)、5.2
8(dd,1H,J=1.8Hz及び1.8Hz)、5
.32(dd,1H,J=1.8Hz及び1.8Hz)
、5.38(dd,1H,J=1.5Hz及び4Hz)
、6.87−7.30(m,4H)
16(dd,1H,J=1.5Hz及び16Hz)、3
.66(dd,1H,J=4Hz及び16Hz)、3.
82(s,3H)、5.13(s,2H)、5.24(
dd,1H,J=1.8Hz及び1.8Hz)、5.2
8(dd,1H,J=1.8Hz及び1.8Hz)、5
.32(dd,1H,J=1.8Hz及び1.8Hz)
、5.38(dd,1H,J=1.5Hz及び4Hz)
、6.87−7.30(m,4H)
【0058】
【参考例15−20】金属及び金属塩を変えた以外は、
参考例11と同様の反応を行ない、化合物(2a)を得
る。結果を表3に示す。
参考例11と同様の反応を行ない、化合物(2a)を得
る。結果を表3に示す。
【0059】
【表3】
【0060】
【実施例1】化合物(2a)50mgを塩化メチレン3
mlに溶解する。これに氷冷下m−クロロ過安息香酸3
0mgを加え、30分間撹拌して反応させる。反応混合
物を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した後、減圧濃縮する。濃縮残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製すると、R1
がフェニルアセトアミド基、R2 が水素原子、R3
がp−メトキシベンジル基且つnが1である一般式(
1)の化合物(以下「化合物(1a)」という)が収率
90%で得られる。
mlに溶解する。これに氷冷下m−クロロ過安息香酸3
0mgを加え、30分間撹拌して反応させる。反応混合
物を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した後、減圧濃縮する。濃縮残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製すると、R1
がフェニルアセトアミド基、R2 が水素原子、R3
がp−メトキシベンジル基且つnが1である一般式(
1)の化合物(以下「化合物(1a)」という)が収率
90%で得られる。
【0061】NMR(CDCl3 ):δppm;3.
60(s,2H)、3.81(s,3H)、4.80(
d,1H,J=4.4Hz)、4.11及び5.24(
ABq,2H,J=11.7Hz)、5.44(dd,
1H,J=2.4Hz,2.4Hz)、5.91(dd
,1H,J=2.4Hz,2.4Hz)、6.15(d
d,1H,J=4.4Hz,10.4Hz)、6.19
(dd,1H,J=2.4Hz,2.4Hz)、7.1
1(d,1H,J=10.4Hz)、6.85−6.9
3(m,2H)、7.22−7.40(m,7H)
60(s,2H)、3.81(s,3H)、4.80(
d,1H,J=4.4Hz)、4.11及び5.24(
ABq,2H,J=11.7Hz)、5.44(dd,
1H,J=2.4Hz,2.4Hz)、5.91(dd
,1H,J=2.4Hz,2.4Hz)、6.15(d
d,1H,J=4.4Hz,10.4Hz)、6.19
(dd,1H,J=2.4Hz,2.4Hz)、7.1
1(d,1H,J=10.4Hz)、6.85−6.9
3(m,2H)、7.22−7.40(m,7H)
【0062】
【実施例2】化合物(2a)51.4mgを塩化メチレ
ン3mlに溶解する。これにm−クロロ過安息香酸12
6mgを加え、室温下6時間撹拌して反応させる。反応
混合物を実施例1と同様に後処理すると、R1 がフェ
ニルアセトアミド基、R2 が水素原子、R3 がp−
メトキシベンジル基且つnが2である一般式(1)の化
合物(以下「化合物(1b)」という)が収率90%で
得られる。
ン3mlに溶解する。これにm−クロロ過安息香酸12
6mgを加え、室温下6時間撹拌して反応させる。反応
混合物を実施例1と同様に後処理すると、R1 がフェ
ニルアセトアミド基、R2 が水素原子、R3 がp−
メトキシベンジル基且つnが2である一般式(1)の化
合物(以下「化合物(1b)」という)が収率90%で
得られる。
【0063】NMR(CDCl3 ):δppm;3.
66(s,2H)、3.82(s,3H)、4.60(
d,1H,J=4.4Hz)、5.11及び5.25(
ABq,2H,J=11.7Hz)、5.26(dd,
1H,J=2.6Hz,2.6Hz)、5.97(dd
,1H,J=2.6Hz,2.6Hz)、6.14(d
d,1H,J=2.6Hz,2.6Hz)、6.17(
dd,1H,J=4.4Hz,10.7Hz)、6.9
7(d,1H,J=10.7Hz)、6.86−6.9
3(m,2H)、7.23−7.40(m,7H)
66(s,2H)、3.82(s,3H)、4.60(
d,1H,J=4.4Hz)、5.11及び5.25(
ABq,2H,J=11.7Hz)、5.26(dd,
1H,J=2.6Hz,2.6Hz)、5.97(dd
,1H,J=2.6Hz,2.6Hz)、6.14(d
d,1H,J=2.6Hz,2.6Hz)、6.17(
dd,1H,J=4.4Hz,10.7Hz)、6.9
7(d,1H,J=10.7Hz)、6.86−6.9
3(m,2H)、7.23−7.40(m,7H)
【0064】
【実施例3】R1 がフェニルアセトアミド基、R2
が水素原子且つR3 がジフェニルメチル基である一般
式(2)の化合物(以下「化合物(2b)」という)3
0mgを塩化メチレン1mlに溶解する。これに、氷冷
下m−クロロ過安息香酸15mgを加え20分間撹拌し
て反応させる。反応混合物を飽和重曹水、ハイポ水、飽
和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、
減圧濃縮する。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製するとR1 がフェニルアセトアミド
基、R2 が水素原子、R3 がジフェニルメチル基且
つnが1である一般式(1)の化合物(以下「化合物(
1c)という)が収率92%で得られる。
が水素原子且つR3 がジフェニルメチル基である一般
式(2)の化合物(以下「化合物(2b)」という)3
0mgを塩化メチレン1mlに溶解する。これに、氷冷
下m−クロロ過安息香酸15mgを加え20分間撹拌し
て反応させる。反応混合物を飽和重曹水、ハイポ水、飽
和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、
減圧濃縮する。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製するとR1 がフェニルアセトアミド
基、R2 が水素原子、R3 がジフェニルメチル基且
つnが1である一般式(1)の化合物(以下「化合物(
1c)という)が収率92%で得られる。
【0065】NMR(CDCl3 ):δppm;3.
60及び3.61(ABq,2H,J=16Hz)、4
.82(d,1H,J=4Hz)、5.35(t,1H
,J=2.5Hz)、5.80(t,1H,J=2.5
Hz)、6.14(t,1H,J=2.5Hz)、6.
18(dd,1H,J=4Hz及び10Hz)、6.9
5(s,1H)、7.13(d,1H,J=10Hz)
、7.02−7.40(m,15H)
60及び3.61(ABq,2H,J=16Hz)、4
.82(d,1H,J=4Hz)、5.35(t,1H
,J=2.5Hz)、5.80(t,1H,J=2.5
Hz)、6.14(t,1H,J=2.5Hz)、6.
18(dd,1H,J=4Hz及び10Hz)、6.9
5(s,1H)、7.13(d,1H,J=10Hz)
、7.02−7.40(m,15H)
【0066】
【実施例4】化合物(2d)85mgを塩化メチレン6
mlに溶解する。これに、m−クロロ過安息香酸300
mgを加え、室温下2時間撹拌して反応させる。反応混
合物を実施例1と同様に処理すると、R1 及びR2
が共に水素原子、R3 がp−メトキシベンジル基且つ
nが2である一般式(1)の化合物(以下「化合物(1
d)という)が収率78%で得られる。
mlに溶解する。これに、m−クロロ過安息香酸300
mgを加え、室温下2時間撹拌して反応させる。反応混
合物を実施例1と同様に処理すると、R1 及びR2
が共に水素原子、R3 がp−メトキシベンジル基且つ
nが2である一般式(1)の化合物(以下「化合物(1
d)という)が収率78%で得られる。
【0067】NMR(CDCl3 ):δppm;3.
49(dd,1H,J=2.3Hz及び15.9Hz)
、3.58(dd,1H,J=3.6Hz及び15.9
Hz)、3.83(s,3H)、4.52(dd,1H
,J=2.3Hz及び3.6Hz)、5.13及び5.
26(ABq,2H,J=11.6Hz)、5.25(
dd,1H,J=2.7Hz及び2.7Hz)、6.0
2(dd,1H,J=2.7Hz及び2.7Hz)、6
.23(dd,1H,J=2.7Hz及び2.7Hz)
、6.89−7.33(m,4H)
49(dd,1H,J=2.3Hz及び15.9Hz)
、3.58(dd,1H,J=3.6Hz及び15.9
Hz)、3.83(s,3H)、4.52(dd,1H
,J=2.3Hz及び3.6Hz)、5.13及び5.
26(ABq,2H,J=11.6Hz)、5.25(
dd,1H,J=2.7Hz及び2.7Hz)、6.0
2(dd,1H,J=2.7Hz及び2.7Hz)、6
.23(dd,1H,J=2.7Hz及び2.7Hz)
、6.89−7.33(m,4H)
Claims (1)
- 【請求項1】一般式 【化1】 [式中R1 は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基又は
保護されたアミノ基を示す。R2 は水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アルキ
ル基、水酸基もしくは保護された水酸基を置換基として
有する低級アルキル基、水酸基又は保護された水酸基を
示す。或いはR1 とR2 とが互いに結合してオキソ
基を形成してもよい。R3 は水素原子又はカルボン酸
保護基を示す。nは1又は2を示す。]で表わされる2
−エキソメチレンペナムオキシド誘導体。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3047166A JP3025911B2 (ja) | 1991-03-13 | 1991-03-13 | 2−エキソメチレンペナムオキシド誘導体 |
EP92104192A EP0503597B1 (en) | 1991-03-13 | 1992-03-11 | Penam derivatives and processes for producing the same |
DE69225821T DE69225821T2 (de) | 1991-03-13 | 1992-03-11 | Penamderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
US08/314,307 US5599925A (en) | 1991-03-13 | 1994-09-30 | Penam derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3047166A JP3025911B2 (ja) | 1991-03-13 | 1991-03-13 | 2−エキソメチレンペナムオキシド誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04283583A true JPH04283583A (ja) | 1992-10-08 |
JP3025911B2 JP3025911B2 (ja) | 2000-03-27 |
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ID=12767486
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3047166A Expired - Fee Related JP3025911B2 (ja) | 1991-03-13 | 1991-03-13 | 2−エキソメチレンペナムオキシド誘導体 |
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Country | Link |
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JP (1) | JP3025911B2 (ja) |
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- 1991-03-13 JP JP3047166A patent/JP3025911B2/ja not_active Expired - Fee Related
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