JPS5998088A

JPS5998088A - オキサセフアロスポリン類

Info

Publication number: JPS5998088A
Application number: JP58126784A
Authority: JP
Inventors: Yoshitsuru Yoshioka; 吉岡　美鶴; Wataru Nagata; 永田　亘
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1983-07-11
Filing date: 1983-07-11
Publication date: 1984-06-06
Also published as: JPS5953272B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】通常のセファロスポリンの３位にヘテロチオ基を導入す
るには、　ｉ）ｐ位のカルボキシを保護したのち、３位
の官能化メチル基とへテロ環チオール化合物またはその
塩を作用させる方法、および１ｉ）ｊ位カルボン酸を遊
離のまま、３位アセトキシメチル基をヘテロ環チオ基で
置換している。ｉｉ）の方法ではへテロ環チオール化合
物の活性が高い条件でのみ、ラクトン化を起さずに目的
物が得られる。

ｌ−オキサゾチアセファロスポリンにおいてはｉｉ）の
反応が進行せず、ｉ）の方法のみにより目的物を生成し
た。ところが、　ｉｉ）のアセトキシメチル基の代りに
ハロメチル基をもつ遊離酸においては、高収率で目的物
を得ることに成功して、この発明を完成した。これによ
って、を位カルボキシ基を保護せずにヘテロ環チオ基を
導入できることになった。この条件では副反応であるラ
クトン化は起き難い。

この発明は次の反応式で表わされる反応によつてハロメ
チル化合物Ｉにチオール化合物■またはその塩を作用さ
せて、ヘテロチオメチル化合物ｍを製造する方法により
なる。

（１）　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）（式中、Ａはア
ミンまたは保護されたアミノ基；Ｅは水素またはメトキ
シ基；Ｈａｌはハロゲン；Ｈｅｔは異項環基；破線はＩまたは△８二重結合；波線はαまたはβ結合；をそれぞれ示す）ここにＡで表わされる保護されたアミン基としては有機
または無機のアシルアミノ、ジアシルアミノ、ヒドロカ
ルビルアミノ、ヒドロカルビリデンアミノ、スルフェニ
ルアミノ、シリルアミノ。

またはアミノ基の酸付加塩である。特に有用なものはペ
ニシリン・ナファロスボリンの側鎖を構成する保護ない
し置換アミノ基である。発酵により生成するペニシリン
と同一の側鎖であるものは製造上、特に有用である。

Ａ基は必要な時点の他種のＡ基と変換できるので、その
Ｈ造は１反応に耐え得るものであれば。

定義の範囲内で広範な変化が可能である。また。

反応中に不都合な変化をする部分のあるときは。

常法によって保護してから反応に付すこともできる。

Ｈａｌで表わされるハロゲンとしては、塩素と臭素が好
適である。

Ｈｅｔで表わされる異項環基としては、主として／ない
しｔ個のＮ、Ｏ，Ｓを含む五員環または六員環の異項環
基が好ましく、アルキル、ハロゲンヒドロキシ、アシル
オキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル。

スルホアルキル、アミノアルキル、その他の基を置換基
として有し得る。代表的なものは／−（アルキルまたは
置換アルキル）−テトラゾール−５−イル、にｊｌ、１
１ｔ−チアジアゾール−５−イル、２−メチル−１３，
’Ｉ−−チアジアゾールー５−イル。

Ｘ２，３−トリアゾール−弘−イル、ｌ−メチルー５−
ヒドロキシ−乙−オキソーＸ乙−ジヒドロー４３ゲート
リアジン−ニーイル、などである。

原料であるハロメチル化合物（１）は特開昭１Ｉ９−／
　３３！；９１１−号に記載されている化合物から加水
分解、ハロゲン化、脱保獲反応などによっても製造でき
る。また、３−クロロ−３−ハロメチル−／−オキサブ
チアセファム化合物の脱ハロゲン化水素などにより製造
することもできる。この発明は、このように原料製造工
程と結合して連続工程の一部をなす場合も、含むものと
する。

（反応操作）この反応を行なうには原料物質ｌにチオール化合物■ま
たはその塩を溶媒中で作用させる。

チオール化合物■の塩としてはアルカリ金属塩。

アルカリ土類金属塩、第三級アミン塩、第四級アミン塩
などを例示できる。

溶媒としては原料と試薬とを溶解し得る不活性溶媒であ
ればいずれでもよいが、特にアミド、スルホキシドなど
極性溶媒またはその混合溶媒が用いられる。

反応は冷却下または室温で十分進行するが、加温するこ
ともできる。不活性気体（アルゴン、窒素、など）中、
攪拌下に作用させるのも好ましＣ）。

生成物であるヘテロチオメチル化合物■は、たとえば濃
縮、抽出、洗浄など、常法により溶媒。

未反応物、副生物などを除去し、再沈澱、クロマトグラ
フィー、再結晶など、常法により精製すれば取得できる
。

このようにして製造した化合物■は強力な抗菌作用を示
し、医薬として有用である。また、Ａｒ。

ＨｅＬ、Ｒ基などを変更して、さらに強力な抗菌剤を製
造するための中間体としても有用である。

以下に実施例を示して、この発明の実施の態様を説明す
る。

（以下余白）実施例／（１）７α−ベンズアミド−３−クロロメチル−／−デ
チアー／−オキサー３−セフェム−グーカルボン酸／　
３０　ｔｎｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２、３　
ｍｌにとかし、窒素気流中、室温に保ちながらナトリウ
ム・／−メチルテトラゾール−５−イルメルカプチド７
０７〜をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌにとかし
て加え、６０分間、室温に保゛つ。次いで氷水に注ぎ、
ｐＨを２にして酢酸エチルで抽出する。有機層は５％炭
酸水素ナトリウム水で抽出する。水層をｐＨ２にして再
び酢酸エチルで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウム上乾燥
し、溶媒を留去する。残留物にエーテルを加えて固化さ
せれば７α−ベンズアミド−３−（／−メチルテトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−／−デチアー／−オキサ
ー３−セフエムーゲーカルボン酸７２ダを得る。収率：
ｌＩグ％。

Ｂｒ工Ｒニジ　　　／７と３．／７２２．／７／θ、／乙乙
θ、／乙グλ。

ａｘ１６３２ｃｍ　０ＣＤ　　ＳＯＣＤＮＭＲ：δ　　Ｊ　　　　　ＪＩＡ□θｓ　３Ｈ、’Ａ
３３ｓ２Ｈ、弘乙、７ｓ、７Ｈ。

ｊθ０ｄ（Ｊ’Ｈｚ）／Ｈ，ｉ２θｓ／Ｈ，７２〜ｌｒ
３ｍ！；Ｈ，ｌ７０ｄ（とＨｚ）／Ｈ８実施例スフβ−ベンズアミドー７α−メトキシ−３−クロロメチ
ル−／−デチアー／−オキサー３−セフェム−を−カル
ボン酸ＳθｑをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド／耐にと
かし、／−メチルテトラゾール−５−チオールのナトリ
ウム塩４’７１Ｒｇを加えて室温で５θ分間反応させ１
次いで氷水中に注ぎ。

ｐｌ（を２として酢酸エチルで抽出する。有機層を５％
炭酸水素ナトリウム水で抽出し、水層と洗液を希塩酸で
ｐＨ，２とし、酢酸エチルで抽出し、水洗。

乾燥したのち、溶媒を減圧下に留去すれば７β−ペンズ
アミド−７α−メトキシ−３−（／−メチルテトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−／−デチアー／−オキサー
３−セフェム−を−カルボン酸を得る。

ＮＭＲ：δＣＤ３ＳＯＣＤ３３．３３　ａ　３Ｈ、３，
９１ｓ　３Ｈ、’Ａ３３　ｓ、ＺＨ。

’Ａ６３ｓ２Ｈ，３，／！；ｓ／Ｈ，７１１，〜に２ｍ
３Ｈ。

（以下余日）実施例３ＯＯＨ（式中Ａｒは芳香族基；Ｅは水素またはメトキシ基；を
表わす）７β−（ａ−カルボキシ−ａ−フェニルアセトアミド）
−７α−メトキシ−３−クロロメチル−／−デチアーｌ
−オキサー３−セフェム−を−カルボン酸６０ダをアセ
トン／ｙｎｌにとかし、０’Ｃに保ちながら／−メチル
テトラゾール−ｊ−チオールのナトリウム塩２３Ｍをア
セトンθ３　ｖｒｌにとかして加え、室温で２時間かき
まぜる。反応液を氷水に注ぎ、希塩酸でｐＨ２として酢
酸エチルで抽出する。有機層を５％炭酸水素ナトリウム
水で抽出する。水層をｐＨ２として酢酸エチルで抽出す
る。

抽出液を水洗、乾燥し、濃縮すれば７β−（α−カルホ
キシーａ−フェニルアセトアミド）　−７ａ−メトキシ
−３−（／−メチルテトラゾール−ｊ−イル）チオメチ
ル−／−デチアー／−オキサー３−セフェム−を−カル
ボン酸ｌｌ１１−１ｌ−ヲ得ル。収率：６２％。黄色粉
末。”Ｐ／１０〜／＃’Ｃ（分解）。

同様にしで、対応する７β−アシルアミノ−７α−（水
素マたはメトキシ）−３−’；）ロロメチルー／−デチ
アー／−オキサ−３−セフェム−弘−カルボン酸と／−
メチルテトラゾール−ｊ−チオールのナトリウム塩とか
ら次の化合物を製造することができる。

（１）７β−（σ−インダニルオキシカルボニルーα−
フェニルアセトアミド）−３−（／−メチルテトワゾー
ルーｊ−イル）チオメチル−／−デチアー／−オキサー
３−セフェム−を−カルボン酸。

Ｉ　Ｒ、％　Ｊ　Ｏｌ　／　７乙θ、７６９０．７６７
０ｍ　。

（２）７β−（α−カルボキシ−ａ　−ｐ−ヒドロキシ
フェニルアセトアミド）−３−（／−メチルテトラゾー
ル−ターイル）チオメチル−／−デチアー／−オキサー
３−セフェム−ｌ−カルボン酸。

Ｂｒ ■Ｒニジ　　　３弘θ０．／７乙ｔ、／乙ざ０．／乙０
３゜／３／３ａｎ　　０（３）７β−［Ｕ−カルボキシ−α−（３−チェニル）
アセトアミド］　−３−（／−メチルテトラゾール−５
−イル）チオメチル−／−デチアー／−オキサー３−セ
フェム−グーカルホン酸。′１ｎＰ／ｊ乙〜／乙０°Ｃ
０（４）７β−［α−カルボキシ−ａ−（２−チェニル）
アセトアミド］−３−（／−メチルテトラゾール−ｊ−
イル）チオメチル−／−デチアー／−オキサー３−セフ
ェム−弘−カルボン酸。”Ｐ／！；！；〜／乙θ°Ｃ（
分解）。

（５）　７β−（α−インダニルオキシカルボニル−α
−フェニルアセトアミド）−７α−メトキシ−３−（／
−メチルテトラゾール−ｊ−イル）チオメチＡ／−／−
７’チアー／−オキサ−３−セフェム−弘−カルボン酸
。望／２３〜／２３；′Ｃ（分解）。

（６）７β−（α−カルボキシ−α−ｐ−ヒドロキシフ
ェニルアセトアミド）−７α−メトキシ−３−（／−メ
チルテトラゾール−ｊ−イル）チオメチル−／−テチア
ー／−オキサー３−セフェム−ｔ−カルボン酸。を７７
７〜７２２°Ｃ（分解）。

（７）　７β−（α−カルボキシ−α−ｐ−アセトキシ
フェニルアセトアミド）＝７ａ−メトキシ−３−（／−
メチルテトラソール−ターイル）チオメチル−／−デチ
アー／−オキサー３−セフェム−グーカルボン酸。”Ｐ
／１０〜／／ｊ′Ｃ（分解）。

（８）７β−（ａ−力ルポキシーα−ｐ−カルバモイル
オキシフェニルアセトアミド）−７α−メトキシ−３−
（／−メチルテトラゾール−ｊ−イル）チオメチル−／
−デチア＝／−オキサー３−セフェム−を−カルボン酸
。１ｎＰ／５ｌｌ−〜／３７°Ｃ（分解）。

（９）７β−［ａ−カルボキシ−ａ−（３−チェニル）
アセトアミド］−７α−メトキシ−３−ＣＩ−メチルテ
トラゾール−ｊ−イル）チオメチル＝／−デチアー／−
オキサ−３−セフエムーグーカルボン酸。望／／〜／／
３°Ｃ（分解）。

（ｌＱ１７β−［α−カルボキシ−α−（２−チェニル
）アセトアミド］−７α−メトキシ−３−（／−メチル
テトラゾール−ｊ−イル）チオメチル−／−デチアー／
−オキサー３−セフエムーゲーカルボン酸。１ｎＰ／θ
グ〜／θワ°Ｃ（分解）。

実施例ｔＯＯＨ０ＯＨ７β−（α−カルボキシ−ａ−フェニルアセトアミド）
−３−クロロメチル−／−デチアー／−、ｔキｆ−３−
セフェム−グーカルボン酸ざ３；ｒｎｙ　ヲアセトン／
ｍｌにとかし、０°Ｃにてコーメチルー×３、クーチア
シアゾール−ｊ−チオールのナトリウム塩１１−２■を
アセトン２ｔｔｒｌにとかして加え、ｏ′ｃで４時間か
きまぜる。反応液を氷冷した５％炭酸水素ナトリウム水
に注ぎ、酢酸エチルで洗い、水層を希硫酸でｐＨ２とし
て酢酸エチルで抽出する。

有機層を水洗、乾燥し、濃縮すれば７β−（α−カルホ
キシーａ−フェニルアセトアミド）−１−（２−メチル
−１３，グーチアジアゾール−５−イル）−チオメチル
−／−デチアー／−オキサー３−セフェム−≠−カルボ
ン酸５９■ヲ得ル。収率：ｊざ％。を７３０〜７３２°
Ｃ（分解）。

実施例ｊ（１）ジイソプロピルアミン２９μをテトラヒドロフラ
ン０３　ｍｌにとカル、窒素気流中、−３０°Ｃで１９
３　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液０／／ゴを
加えて５分間かきまぜる。こ姐こ７α−ベンズアミド−
３ξ−クロロ−３ξ−クロロメチＪレー／−デチアー／
−オキサセファム−グα−カルボン（１６Ｊ　７　ｍｙ
をテトラヒドロフラン２　ｎｔｌにとかして加え、／３
分後／−メチルテトラゾτル−５−チオールのナトリウ
ム！＃、乙ｔｑ　／テトラヒビ０フ９２０５分後室温にまで温め．−夜装置する。反応液の薄層クロ
マトグラムは７α−ベンズアミド−３−（／−メチルテ
トラゾール−５−イル）チオメチル−／−デチアー／ー
オキサー３ーセフェム−弘−カルボン酸のスポットを示
す。

（２）　７α−ベンズアミド−３ξ−クロロ−３ξ−ク
ロロメチル−／−デチアー／ーオキサセファムー弘α−
カルボン酸３　７　’１９をテトラヒドロフラン／ｍｌ
にとかし．窒素気中，室温でＮ，０−ビストリメチルシ
リルアセトアミドｌｌ−９ｔｄを加えて７０分間かきま
ぜる。次いで０°Ｃに冷やし．にｊ−シアサビシクロ［
ｊｌＡθ］−５−ウンデセンｌ♂μを加えて３０分間か
きまぜる。次に／−メチルテトラゾール−５−イルチオ
ールのナトリウム塩２ｆりをテトラヒドロフラン０ｊ耐
にとかして加え。

室温にて３ｊ時間かきまぜる。反応液に氷水と酢酸エチ
ルと５％炭酸水素ナトリウム水を加え，水層を分取する
。水層をｐＨ１ｓとして酢酸エチルで抽出し．水洗．芒
硝乾燥後．濃縮して．残留物にエーテルを加えれば７α
−ベンズアミド−３−（／−メチルテトラゾール−５−
イル）チオメチル−／−デチアーｌーオキサー３ーセフ
ェム−を−カルボン酸＃１１Ｖを得る。収率：ｌｉｌ．
ｔ％０標品とＮＭＲ，ＩＲ．およびＴＬＣで一致する。

参考例（原料化合物■の製造例）（以下余日）ｃｏｏｃＨＰｈ。

（■） ■ （１）（以下余白）（Ｎα／の反応操作は次の通りである。

７α−ベンズアミド−３−クロロメチル−／−デチアー
／−オキサー３−セフエムーゲーカルボン酸ジフェニル
メチル２５９　ｍｅを塩化メチレン１０ｍ１にとかし、
窒素気流中、水冷下にアニソール０３ｍ１とトリフルオ
ロ酢酸０３；ｍｌとを加え、水冷下にグθ分間かきまぜ
る。反応液を減圧下に留去し、残留物をエーテル−ヘキ
サン混液で固化させれば淡黄色粉末として７α−ベンズ
アミド−３−クロロメチル−／−デチアー／−オキサー
３−セフェム−弘−カルボン酸／　３３２ｎ９を得る。

収率ニア７％。

特許出願人　　塩野義製薬株式会社代　理　人　　弁理士　岩崎　光隆゛　［１、ｊ

Claims

【特許請求の範囲】下式で表わされる７β−アリールマロンアミド−３−異
項環チオメチル−７−デチアー／−オキサ−３−セフェ
ム−ｔ−、カルボン酸またはその塩：（式中。Ａｒはフェニル、低級ア、シカノイルオキシフェニル。カルバモイルオキシフェニルまたはチェニル基；Ｅは水素原子またはメトキシ基；ｎｅｔは／−メチル−５−テトラゾリルまたは２−メチ
ル−に３．ｑ−チアジアゾール−ｊ−イル基；Ｒは水素
原子またはインダニル基；をそれぞれ示す）