JPH0132830B2

JPH0132830B2 -

Info

Publication number: JPH0132830B2
Application number: JP56019615A
Authority: JP
Inventors: Seiichi Masai; Shinji Ueda; Hisao Tohiki
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1981-02-12
Filing date: 1981-02-12
Publication date: 1989-07-10
Also published as: JPS57134487A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、7α−メトキシ−7β−R₃NH−CH
（R₂）−CH₂SCH₂CONH−△³−セフエム−４−
カルボン酸類（R₂は水素原子またはカルボキシ
ル基または保護されたカルボキシル基、R₃は水
素原子、カルバモイル基またはアミノ基の保護基
を意味する）の製造法に関するものである。本発明方法によつて得られる7α−メトキシ−
7β−R₃NH−CH（R₂）−CH₂SCH₂CONH−△³−
セフエム−４−カルボン酸類（R₂、R₃は前と同
じ）は特開昭55−83791に示される如く医薬上非
常に有利である。例えば、本発明により製造され
る7α−メトキシ−7β−（２−アミノ−２−カルボ
キシ）エチルチオアセトアミド−３−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸（MT−141）
は広範囲にわたり非常に強い抗菌スペクトルを有
する化合物として広く知られている。7α−メト
キシ−7β−R₃NH−CH（R₂）−CH₂SCH₂CONH
−△³−セフエム−４−カルボン酸類の製造法に
ついては、特開昭55−83791で示される方法、す
なわち、たとえば式（式中のＺはハロゲン原子である）を有する化合物またはその塩に、たとえば式
NH₂CH₂CH₂SHを有する化合物を反応させる方
法が知られているが、この〔〕の様にセフアロ
スポリンの７位がメトキシ化された化合物の製造
方法については、これまで知られている方法では
かなり長い工程を必要としている。たとえば特開
昭51−59890号公報およびJ.Antibiotics、29、969
（1976）に記載の方法では、次の製造工程に従つて７−アミノ−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸〔〕から３段階を経て7α
−メトキシ−7β−アミノ体〔〕とした後、特
開昭50−83383にしたがつて、酸塩化物法等によ
り、式〔〕の様な、７位がメトキシ化された化
合物に導くというものであるが、この方法は反応
工程がやや長く、また実際に追試してみると中間
体の〔〕がやや不安定であるためにその取り扱
い方法が難かしいということが判明した。また、
特開昭51−50394号公報およびJ.Antibiotics、29、
554（1976）に記載の方法のように、〔〕の４位
カルボン酸をエステルで保護し、７−メトキシ化
する方法では、反応工程がさらに長くなり、４位
カルボン酸のエステル化および脱エステル化に際
して、かなりの純分の損失がさけられない。このように、いずれも製造工程が長いとか、収
率が悪いとか、7α位にメトキシ基のない未反応
物が多く残存してくるなどの理由で工業的製造法
として満足のいくものはなく簡便かつ高収率に行
ないうる製造法の出現が待ち望まれていた。そこで本発明者等は、７位のメトキシ化が容易
に進行する７位アミノ基の保護基を用い、しかも
その保護基は、7α−メトキシ化の後も除去する
ことなく、直接、7α−メトキシ−7β−R₃NH−
CH（R₂）−CH₂SCH₂CONH−△³−セフエム−４
−カルボン酸類に容易に導びくことのできる製造
法を見い出す目的で鋭意研究を重ねた結果、本発
明方法を完成するに至つた。本発明において用いられる7β−
R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフエム−４−カルボ
ン酸類とは7β位側鎖R₁SO₃CH₂CONHであり、
通常、反応に関与しない基で置換されている△³
−セフエム−４−カルボン酸およびカルボン酸の
誘導体（エステルおよび塩類）を表わし、たとえ
ば、一般式で示される化合物類を表わす。ここでR₁で示さ
れる炭化水素基とは、ハロゲン原子、シアノ基、
ニトロ基等で置換してもよいメチル、エチル、プ
ロピル等のアルキル基、置換または無置換のベン
ジル等のアラルキル基、置換または無置換のフエ
ニル、ナフチル等のアリール基を示し、それらの
置換基としては、メチル、エチル、プロピル等の
低級アルキル基、クロル等のハロゲン原子、シア
ノ基、ニトロ基、水酸基またはメトキシ、エトキ
シ等のアルコキシ基等があげられる。またＡで示
される有機残基は、反応に関与しないものであれ
ば何でもよいが、一般的には、水素原子、クロル
等のハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル等
のアルキル基、水酸基、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ等のアルコキシ基、アセトオキシメチル
基、複素環チオメチル基等を示すが、その複素環
チオメチルの複素環としては、例えばテトラゾー
ル、チアジアゾール、チアゾール、イソチアゾー
ル、オキサジアゾール、トリアゾール、オキサゾ
ール、イミダゾール等であり、それはメチル、エ
チル等の低級アルキル基で置換されていてもよ
い。また、その低級アルキル基は、カルボキシル
基、スルホン酸基、アミノ基等の置換基を有して
いても良い。またＷは、−COOWとしたとき−
COOWがカルボン酸およびカルボン酸の誘導体
（エステルおよび塩類）であることを表わし、従
つてＷは例えば、水素原子、メチル、第３級ブチ
ル等のアルキル基、ベンジル、ジフエニルメチル
等のアラルキル基、フエニル、ナフチル等のアリ
ール基等を表わし、それらはクロル等のハロゲン
原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、メトキシ等
のアルコキシ基等で置換されていてもよく、塩類
としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカ
リ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のア
ルカリ土類金属塩等の無機塩基との塩類、トリエ
チルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、シク
ロヘキシルアミン塩、ジメチルベンジルアミン塩
等の有機アミン塩もしくはキノリン塩等の有機塩
基との塩類を表わす。また、7α−メトキシ−7β−R₁SO₃CH₂CONH
−△³−セフエム−４−カルボン酸類とは7β−
R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフエム−４−カルボ
ン酸類の7α−位の水素原子をメトキシ基で置換
した化合物類を表わし、他の位置については7β
−R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフエム−４−カル
ボン酸類と同様の意味を示す。たとえば、一般式で示される化合物類を表わし、R₁およびＡは前
記と同じ意味を示す。W′は前記Ｗで規定した範
囲内の意味を示すが、W′とＷとは必ずしも同じ
でなくてもよい。また、7α−メトキシ−7β−R₃NH−CH（R₂）−
CH₂SCH₂CONH−△³−セフエム−４−カルボ
ン酸類とは、7α−メトキシ−7β−
R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフエム−４−カルボ
ン酸類のR₁SO₃基をR₃NH−CH（R₂）−CH₂S基
で置換した化合物類を表わし、他の位置について
は7α−メトキシ−7β−R₁SO₃CH₂CONH−△³−
セフエム−４−カルボン酸類と同様の意味を示
す。たとえば式で示される化合物類を表わし、Ａは前記と同じ意
味を示す。W″は前記Ｗで規定した範囲内の意味
を示すが、W″とＷは必ずしも同じでなくてもよ
い。 R₂は水素原子またはカルボキシル基または保
護されたカルボキシル基を意味する。保護された
カルボキシル基とは、水素原子を除く前記Ｗと同
じ意味を示す。 R₃は水素原子、カルバモイル基またはアミノ
基の保護基を意味し、アミノ基の保護基とは、通
常この分野において使用される保護基たとえば置
換および無置換のベンジルオキシカルボニル基、
第３ブトキシカルボニル基、第３アミロキシカル
ボニル基、ｐ−ビフエニルイソプロピルオキシカ
ルボニル基、ジイソプロピルメチロキシカルボニ
ル基、アダマンチルオキシカルボニル基、イソボ
ルニルオキシカルボニル基、ベンツヒドリルオキ
シカルボニル基、ピペリジノオキシカルボニル
基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロ
ヘキシルオキシカルボニル基、フルフリルオキシ
カルボニル基、ピペリジノオキシカルボニル基、
ホルミル基、トリフルオロアセチル基、フタリル
基、トシル基、ｏ−ニトロフエニルスルフエニル
基、ｐ−メトキシ−ｏ−ニトロフエニルスルフエ
ニル基、ベンゾイル基、クロロアセチル基、アセ
トアセチル基、トリチル基、ベンジリデン基、ベ
ンジル基、２−ベンゾイル−１−メチルビニル
基、トリメチルシリル基、アセチル基等であり、
置換基としてはメチル、エチルプロピル等の低級
アルキル基、クロル等のハロゲン原子、シアノ
基、ニトロ基、水酸基、メトキシ、エトキシ等の
アルコキシ基等があげられ、複数個置換していて
もよい。また、R₃が水素原子の場合は酢酸、し
ゆう酸、ナフタレンスルホン酸等の有機酸また
は、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸の塩であつても
よい。また、7α−メトキシ−7β−R₁SO₃CH₂CONH
−△³−セフエム−４−カルボン酸類と反応させ
る式R₃NH−CH（R₂）−CH₂SHを有する化合物
または塩類において、R₂およびR₃は、上記と同
じ意味を表わし、その塩類としては、7β−
R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフエム−４−カルボ
ン酸類で述べた塩類と同じ意味を表わし、R₃が
水素原子の場合は上記と同様、有機酸または無機
酸の塩であつてもよい。本発明は、7β−R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフ
エム−４−カルボン酸類で表わされる化合物を不
活性乾燥溶媒中−95〜−10℃のあいだの温度でメ
タノールのアルカリ金属塩と反応させ、次に反応
溶液中に同温度で陽性ハロゲンを発生し得るハロ
ゲン化剤を加える。反応時間は特に制限されない
が、一般に比較的短時間で進行し、約５分ない
し、２時間で完了する。反応の方法としては、メ
タノールのアルカリ金属塩およびハロゲン化剤の
添加を２回以上に分割して加えてもよく、特に反
応物および生成物がメタノールのアルカリ金属塩
によつて分解を受けやすい場合には、２回以上に
分割した方が好ましい結果を与える。次にこのよ
うにして、メタノールのアルカリ金属塩とハロゲ
ン化剤で処理した反応液中にカルボン酸たとえば
蟻酸または酢酸等を加え過剰のメタノールのアル
カリ金属塩を分解する。過剰のハロゲン化剤が存
在している場合には必要に応じて還元剤たとえば
亜リン酸トリメチル、トリフエニルホスフイン、
チオ硫酸ソーダ等をカルボン酸を加える前または
後に加えることによつてハロゲン化剤を分解し、
7α−メトキシ−7β−R₁SO₃CH₂CONH−△³−セ
フエム−４−カルボン酸類を得ることができる。
本方法において使用できるメタノールのアルカリ
金属塩は、たとえば、リチウムメトキサイド、ナ
トリウムメトキサイド、カリウムメトキサイド等
があげられるが、好ましくはリチウムメトキサイ
ドがあげられる。一般にメタノールのアルカリ金
属塩は不活性溶媒中過剰量のメタノールの存在
下、アルカリ金属塩を加えることによりあるい
は、メタノール溶液中にアルカリ金属を加えるこ
とにより製造される。得られたメタノールのアル
カリ金属塩は必ずしも単離する必要はなく、この
溶液を7β−R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフエム−
４−カルボン酸類の溶液中に添加することによつ
て本発明の目的は達せられる。本方法に使用でき
るメタノールのアルカリ金属塩の量は、原料のセ
フアロスポリンに対して約２〜10当量のアルカリ
金属塩が使用されるが前にも述べたように反応物
または生成物がアルカリ金属塩によつて分離をう
けやすい場合には、過剰のアルカリ金属塩を用い
ることは好ましくなく、場合によつては２回以上
に分割してメタノールのアルカリ金属塩およびハ
ロゲン化剤を添加することが好ましい。 7β−R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフエム−４−
カルボン酸類は、一般に本発明方法に用いられる
有機溶媒に対する溶解度が非常に良く、本反応に
は非常に好都合であるが、ジシクロヘキシルアミ
ン塩のような比較的難溶性の塩類の場合には、ｐ
−トルエンスルホン酸等の酸を当モル加えて溶解
させた後、本発明の通常方法により反応させるこ
とができる。本反応に適当な溶媒としては、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキ
サメチルホスホルトリアミド、メタノール、酢酸
エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、二塩化
エチレン、アセトニトリル、アセトン、クロロホ
ルム等通常の有機反応に使用できる不活性溶媒が
あげられ、必要に応じてこれらまたは他の不活性
溶媒を２種以上の混合溶媒として用いてもよい。
未反応に使用できるハロゲン化剤は一般に陽性ハ
ロゲンを発生し得るものであり、この様なハロゲ
ン化剤としては、たとえば塩素、臭素、Ｎ−ハロ
アミド類、たとえばＮ−クロロアセトアミド、Ｎ
−ブロムアセトアミド；Ｎ−ハロイミド類、たと
えばＮ−クロロサクシンイミド、Ｎ−ブロムサク
シンイミド；Ｎ−ハロスルホンアミド類たとえば
Ｎ−クロロベンゼンスルホンアミド；または次亜
塩素酸ｔ−ブチルの如き次亜塩素酸アルキルがあ
げられるが、次亜塩素酸ｔ−ブチルが特に好まし
く、必要に応じて酢酸エチル等の不活性溶媒で希
釈して用いてもよい。この様にして得られた7α
−メトキシ−7β−R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフ
エム−４−カルボン酸類を好ましくは塩基の存在
下で式R₃NH−CH（R₂）−CH₂SH（R₂、R₃は前に
同じ）を有する化合物またはその塩類と反応させ
れば、7α−メトキシ−7β−R₃NH−CH（R₂）−
CH₂SCH₂CONH−△³−セフエム−４−カルボ
ン酸類を得ることができる。この反応は一般に溶
媒中塩基の存在下で行なわれるが、7α−メトキ
シ−7β−R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフエム−４
−カルボン酸類または式R₃NH−CH（R₂）−
CH₂SH（R₂、R₃は前に同じ）を有する化合物が、
その塩類として用いられる場合には塩基を特別に
加えなくても好ましい結果が得られる。この反応
における反応温度は特に限定されないが、通常室
温以下で反応させることが好ましい。また、反応
溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、水、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、テト
ラヒドロフラン、ジクロルエタン、ベンゼン、ト
ルエン、ピリジン、酢酸エチル等、その他この発
明の反応に悪影響を与えない一般溶媒があげら
れ、２種類以上の溶媒を混合して用いてもよい。
また、この反応は7β−R₁SO₃CH₂CONH−△³−
セフエム−４−カルボン酸類で示される化合物を
メタノールのアルカリ金属塩メタノールの存在下
ハロゲン化剤で処理して7α−メトキシ−7β−
R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフエム−４−カルボ
ン酸類を得、これを単離してからチオール類また
はその塩類と反応させてもよいし、また、単離せ
ずに、その反応液中に式R₃NH−CH（R₂）−
CH₂SH（R₂、R₃は前に同じ）を有する化合物ま
たはその塩類を加えることによつても目的とする
7α−メトキシ−7β−R₃NH−CH（R₂）−
CH₂SCH₂CONH−△³−セフエム−４−カルボ
ン酸類を好収率で得ることができる。本発明方法により7α−メトキシ−7β−（２−ア
ミノ−２−カルボキシ）エチルチオアセトアミド
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（MT−141）などは、特に簡便かつ好収率で得る
ことができ、本発明は工業的製法として、おおい
に価値のある方法である。このようにして得られた7α−メトキシ−7β−
R₃NH−CH（R₂）−CH₂SCH₂CONH−△³−セフ
エム−４−カルボン酸類は、一般にセフアロスポ
リナーゼに対して安定であり、かつ広範囲抗菌ス
ペクトルを有する優れた抗生物質である。次に本発明を実施例によつて更に詳細に説明す
るが、この実施例によつて本発明はなんら限定さ
れるものではない。実施例１ 7β−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
アセトアミド〕セフアロスポラン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩10.7ｇをジメチルホルムアミド40
ml、テトラヒドロフラン16mlおよび酢酸エチル40
mlの混合溶液にｐ−トルエンスルホン酸2.75ｇを
加えて撹拌溶解した。この溶液を−60℃に冷却
し、金属リチウム0.48ｇとメタノール26mlから調
製したリチウムメトキサイド溶液を20分かけて滴
下した。滴下終了後、−60℃で30分間撹拌し、さ
らに次亜塩素酸ｔ−ブチル3.75ｇを酢酸エチル26
mlで希釈した液を25分間で滴下した。さらに10分
間、−60℃のまま撹拌後、トリフエニルホスフイ
ン13ｇを酢酸エチル60mlに溶解した液および酢酸
2.1mlを加えて反応を停止させた。５℃まで40分
間で昇温し、生じた不溶物を別し、不溶物をア
セトン50mlで洗い液とあわせ、この中に酢酸エ
チル600mlを加えると結晶が析出した。この結果
を取し、酢酸エチルで洗浄後減圧乾燥して、
7α−メトキシ−7β−〔２−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）アセトアミド〕セフアロスポラン酸
リチウム塩を得た。 IR（nujol）；ν_c=0 1780cm^-1（β−ラクタム） NMR（CF₃COOH）；δ 2.30（3H、Ｓ）、2.55（3H、Ｓ）、 3.60（2H、ブロードＳ）、3.73（3H、Ｓ）、 4.86（2H、Ｓ）、5.3〜5.5（3H、ｍ）、 7.40〜8.10（4H、ｑ）、8.50（1H、Ｓ）実施例２ 7β−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
アセトアミド〕−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩23.1ｇ
およびｐ−トルエンスルホン酸5.5ｇをジメチル
ホルムアミド96mlおよび酢酸エチル96mlの混合溶
液に溶解させた。この溶液を−60℃に冷却し、金
属リチウム0.672ｇとメタノール49mlから調整し
たリチウムメトキサイド溶液を35分間で滴下し
た。滴下終了後、−60℃で30分間撹拌し、次亜塩
素酸ｔ−ブチル6.95ｇを酢酸エチル48mlで希釈し
た液を45分間で適下した。さらに20分間−60℃の
まま撹拌してから、金属リチウム0.244ｇとメタ
ノール16.5mlから調整したリチウムメトキサイド
溶液を20分間で滴下した。さらに20分間同温度で
撹拌後、次亜塩素酸ｔ−ブチル1.74ｇを酢酸エチ
ル12mlで希釈した液を15分間で滴下した。滴下
後、さらに15分間撹拌し、トリフエニルホスフイ
ン13ｇを酢酸エチル60mlに溶解した液および酢酸
4.5mlを滴下した。蒸留水800mlおよび酢酸エチル
600mlの混合液中にこの反応液を注ぎ、1N−塩酸
でPH2.5として酢酸エチル層を分取した。酢酸エ
チル200mlで水層から２度抽出し、すべての酢酸
エチル層をあわせて、飽和食塩水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶液を
260mlに濃縮し、ジシクロヘキシルアミン5.9ｇを
加えた。四塩化炭素630mlを加えると結晶が析出
した。さらに１〜２時間撹拌した後、結晶を取
し、四塩化炭素で洗つた後減圧乾燥して、7α−
メトキシ−7β−〔２−（ｐ−トルエンスルホニル
オキシ）アセトアミド〕−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸のジシクロヘキシルアミ
ン塩を得た。 IR（nujol）；1778cm^-1 NMR（CF₃COOH）；δ 1.0〜2.3（20H、ｍ）、2.49（3H、Ｓ）、 3.1〜3.6（2H、ｍ）、3.60（2H、ブロードＳ）、 3.67（3H、Ｓ）、4.10（3H、Ｓ）、 4.58（2H、ブロードＳ）、4.76（2H、ブロード）、 5.23（1H、Ｓ）、7.35〜7.93（4H、ｑ）、 8.23（1H、Ｓ）、 mp；150℃（分解）実施例１または実施例２に従つてそれぞれ下記
の化合物を得た。

【表】

【表】実施例 10 7α−メトキシ−7β−（２−メタンスルホニルオ
キシアセトアミド）−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩
（実施例９の化合物）675mgを蒸留水20ml中で撹拌
し、溶解させた。リン酸二カリウムでPH7.0とし
たのち、Ｌ−システイン塩酸塩200mgを加え、再
びリン酸二カリウムでPH7.0とした。室温で４時
間反応させた後、溶液を凍結乾燥した。残渣を少
量の蒸留水に溶解し、蒸留水、メタノールおよび
酢酸からなる混合溶媒により、ローバーカラム
RP−８（メルク社製）から分離・精製し、凍結乾
燥して7α−メトキシ−7β−（2S−２−アミノ−２
−カルボキシ）エチルチオアセトアミド−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸を得
た。実施例 11 7α−メトキシ−7β−（２−メタンスルホニルオ
キシアセドアミド）−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩
675mgとメルカプトエチルアミン塩酸塩220mgを実
施例10と同様に反応させ、同様に後処理を行つて
7α−メトキシ−7β−アミノエチルチオアセトア
ミド−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸を得た。実施例 12 Ｌ−システイン塩酸塩のかわりにＤ−システイ
ン塩酸塩210mgを反応させた他は実施例10と同様
に処理して、7α−メトキシ−7β−（2R−２−アミ
ノ−２−カルボキシ）エチルチオアセトアミド−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
を得た。実施例 13 Ｌ−システイン塩酸塩のかわりにＤ，Ｌ−シス
テイン塩酸塩220mgを反応させた他は実施例10と
同様に処理して、7α−メトキシ−7β−（2R，Ｓ−
２−アミノ−２−カルボキシ）エチルチオアセト
アミド−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

１ 7β−R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフエム−４
−カルボン酸類（R₁は炭化水素基を意味する）
をメタノールのアルカリ金属塩とメタノールの存
在下ハロゲン化剤で処理し、7α−メトキシ−7β
−R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフエム−４−カル
ボン酸類（R₁は前と同じ）に誘導し、次いで式
R₃NH−CH（R₂）−CH₂SH（R₂は水素原子または
カルボキシル基または保護されたカルボキシル
基、R₃は水素原子、カルバモイル基またはアミ
ノ基の保護基を意味する）を有する化合物または
その塩類と反応させることを特徴とする7α−メ
トキシ−7β−R₃NH−CH（R₂）−
CH₂SCH₂CONH−△³−セフエム−４−カルボ
ン酸類（R₂、R₃は前と同じ）で表わされる化合
物の製造法。