DE2728578A1

DE2728578A1 - Verfahren zur herstellung einer beta-lactamsaeure

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Publication number: DE2728578A1
Application number: DE19772728578
Authority: DE
Inventors: Lowell Deloss Hatfield
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1976-07-01
Filing date: 1977-06-24
Publication date: 1978-01-12
Also published as: FR2356653B1; IL52144A; FR2356653A1; ES460338A1; JPS535194A; BE856288A; NL7707302A; GB1582960A; IL52144A0

Description

PFENNINQ - MAAS MEINIG - LEMKC - SPOTT

HClMErISrR. 299 ©000 MÜNCHEN 40

X-4053

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A. Verfahren zur Herstellung einer ß-Lactamsäure

709882/080«

Gegenstand der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren reduktiven Spaltung von p-Nitrobenzyl-, Trihalogenäthyl-, Phenacyl- und substituierten Phenacylestern von Penicillinen und Cephalosporinen mit Zink in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung der entesterten Penicilline oder Cephalosporine in Form der jeweiligen freien Säure, das darin besteht, daß man die Reduktion in Gegenwart eines organischen Thiols durchführt.

Cephalosporin- und Penicillinester werden normalerweise als Zwischenprodukte zur Synthese von Cephalosporin- und Penicillinantibiotika verwendet. Esterderivate dienen zur Blockierung oder zum Schutz der Carbonsäurefunktion des Moleküls während der Durchführung von Reaktionen an anderen Stellen des Moleküls. Bei dem bekannten Verfahren zur Ringerweiterung von Penicillinsulfoxiden unter Bildung von Desacetoxycephalosporinen (US-PS 3 275 626) ist die Carboxylgruppe des Penicillinsulfoxids durch Veresterung geschützt. In ähnlicher Weise wird auch die Synthese von in Stellung 3 raethylsubstituierten Cephalosporinantibiotika im allgemeinen unter Verwendung eines Cephalosporinesters vorgenommen. Die Acylierung eines 7-Aminocephalosporin- oder 6-Aminopenicillinkerns wird häufig unter Einsatz einer Aminokernesterverbindung durchgeführt.

Besonders geeignete Estergruppen, die häufig als Carbonsäureblockiergruppen verwendet werden, sind die p-Nitrobenzylestergruppe und die 2,2,2-Trichloräthylestergruppe. Die p-Nitrobenzylestergruppe hat sich insbesondere bei den in US-PS 3 632 850 und 3 781 282 beschriebenen Ringerweiterungsverfahren für Penicillinsulfoxide als geeignet erwiesen. Die Verwendbarkeit der Trichloräthylestergruppe geht aus US-PS 3 828 023 hervor. Auch die Phenacylestergruppe eignet sich als Carbonsäureschutzgruppe, und sie wird bereits in der Chemie der Penicilline und Cephalosporine verwendet. Alle diese Estergruppen, insbesondere

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die p-Nitrobenzyl- sowie die 2,2,2-Trichloräthylestergruppen, sind anerkannte Schutzgruppen, da sie sich unter Bildung des gewünschten Endprodukts leicht abspalten lassen.

Die oben angegebenen Estergruppen lassen sich durch chemische Reduktion, beispielsweise mit Zink in einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, abspalten, und die p-Nitrobenzylestergruppe kann darüberhinaus auch durch katalytische Hydrogenolyse in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, vorzugsweise PalIadium-auf-Kohle, entfernt werden.

Wegen der Bedeutung dieser Estergruppen bei der Synthese von ß-Lactamantibiotika würden andere Methoden zur Spaltung dieser Estergruppen für den synthetischen Chemiker von Wert sein. Durch die Erfindung wird nun ein solches anderes Verfahren zur Spaltung von p-Nitrobenzyl-, Trihalogenäthyl-, Phenacyl- und substituierten Phenacylestern bereitgestellt. Insbesondere schafft die Erfindung ein Verfahren zur reduktiven Abspaltung dieser Ester vom Penicillin- und Cephalosporinmolekül unter Bildung der jeweiligen freien Säure.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein verbessertes Verfahren zur Herstellung einer ß-Lactamsäure der Formel I

einen Rest der Formeln

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•—R oder i _f

bedeutet,

wobei R_ Wasserstoff, C₁-C₄-AlKyI, C₁-C₄-AIkOXy, Phenyl, C₁-C₄-Alkoxymethyl, C₁-C₄-Alkylthiomethy1, Chlor, Brom
oder eine heterocyclische Thiomethylgruppe der Formel IX

-CH₃-S-R₄ IX

darstellt, in der R. Reste der Formeln

^Z'\

>r >T oder

I I I

ZZ Z

bedeutet, in denen Z und Z¹ unabhängig Wasserstoff,
Phenyl cder C.-C₄-Alkyl sind, und

R für H~N-, H,N-, Phthalimido, Succinimido, eine Acylaminogruppe der Formel III

0 H Il I
R'-C-N- in

in der R¹ Wasserstoff, C.-C₄-Alkyl oder Cyanoacetyl ist,

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eine Acylaminogruppe der Formel IV

H
Il I
R' '-0-M- IV

in der R" Phenyl oder durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄ Halogen, Hydroxy, Amino oder Aminomethyl substituiertes Phenyl ist,

eine Acylaminogruppe der Formel V

0 H Il I R''-O-CH -C-N- ν

in der R" die oben angegebene Bedeutung hat, eine Acylaminogruppe der Formel VI

0 H Il I

R"'-CH -C-N- VI 2

in der R¹'' dem oben genannten Substituenten R" entspricht und zusätzlich für 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl oder 1-Tetrazolyl stehen kann, oder

eine alpha-substituierte Acylaminogruppe der Formel VII

0 H Il I R''''-CH^-C-N- VII

9
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in der

R¹"¹ dem oben angegebenen Substituenten R" entspricht und zusätzlich auch noch 2-Thienyl, 3-Thienyl oder 2-Furyl bedeuten kann und

Q die Reste -OH, -NH,, -NH,, -COOH oder -SO-H bedeutet, steht,
durch Behandeln eines ß-Lactamesters der Formel VIII

*~T T Y VIII ,

R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und

R₁ für p-Nitrobenzyl, 2,2,2-Trihalogenäthyl, Phenacyl oder durch C^-C₄-AIkYl, C₁-C₄-AIkOXy, Halogen oder Nitro substituiertes Phenacyl steht,
v

mit 3 bis 4 Mol Zink pro Mol des obigen Esters der Formel VIII

in einem inerten Lösungsmittel,

dadurch gekennzeichnet, daß man den Ester der obigen Formel VIII zusätzlich mit 7 bis 10 Mol, pro Mol Ester, eines Organothiols der Formel II

R₃SH II,

behandelt, worin R₃ für Cj-C^-Alkyl, C₅-C_-Cycloalkyl, durch Hydroxy, Carboxy, C.-C^Alkoxycarbonyl, C₁-C₄-AIkOXy oder Amino substituiertes C₁-C₄-AIkYl, Phenyl, durch C₁-C₄-AIkYl, Halogen oder

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₁₄ substituiertes Phenyl, Naphthyl, durch C₁-C₄-Alkyl, Halogen oder C₁-C₄-AIkOXy substituiertes Naphthyl oder durch Phenyl oder Naphthyl oder durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, Amino oder Carboxy substituiertes Phenyl oder Naphthyl substituiertes C.-C₄-Alkyl steht oder

R₃ einen 5 oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring aus der Gruppe Pyridin, Chinolin, Pyrimidin, Imidazol, Benzimidazol, Oxazol, Thiazol, Benzoxazol, Benzthiazol, Tetrazol, Triazol, Oxadiazol und/oder Thiadiazol bedeutet, wobei diese heterocyclischen Ringe gegebenenfalls auch durch C₁-C,-Alkyl oder Phenyl substituiert sein können.

Steht der Substituent R in obiger Formel für eine Acylaminogruppe, dann sind Beispiele solcher Gruppen Acetylamino, Phenylacetylamino, Phenoxyacetylamino, alpha-Hydroxyphenylacetylamino, alpha-Aminophenylacetylamino, 2-Thienylacetylamino, 2-Furylacetylamino, Benzoylamino oder 2,6-Dimethoxybenzoylamino. Bei dieser Acylaminogruppe kann es sich um irgendeine bekannte Seitenkettengruppe von Penicillinen oder Cephalosporinen handeln, die von einer Carbonsäure abgeleitet ist und zu der man im allgemeinen gelangt, indem man einen 6-Amino- oder 7-Aminokern mit einem aktiven Derivat einer Carbonsäure acyliert.

Einzelbeispiele für Reste R„ sind Wasserstoff, Chlor, Methoxy, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Xthoxymethyl, C.-C₄-Alkyl oder Phenyl.

Bevorzugte ß-Lactamester der Formel VIII innerhalb der obigen Definition sind die Cephalosporinester, bei denen Y für eine 3-Substituierte-3-cephemgruppe (b) oder eine 3-Exomethylencephamgruppe (c) steht.

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Falls in der obigen Definition der Ausgangsmaterialien der Formel VIII der Substituent R für H-N- steht, dann handelt es sich hierbei um 7-Amino-3-cephemester, und Beispiele für solche 7-Aminoester sind p-Nitrobenzyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl^-amino-S-exomethylencepham-4-carboxylat, 2,2,2-Trichloräthyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl^-amino-S-methoxy-S-cephem-4-carboxylat, Benzoylmethyl- (Phenacyl) -7-amino-3-methoj methyl-3-cephem-4-carboxylat, 2,2,2-Trichloräthyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl^-amino-S-cephem^-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat oder 2,2,2-Tribromäthyl-7-amino-3-methoxymethyl-4-carboxylat.

Falls in der obigen Formel der Substituent R für H₃N- steht, dann hat man es hierbei mit den Säureadditionssalzen der 7-Aminokernverbindungen zu tun. Entsprechende Säureadditionssalze dieser 7-Aminoverbindungen lassen sich beispielsweise mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoff säure, oder mit Organosulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure und o- oder p-Toluolsulfonsäure, bilden.

Bedeutet der Substituent R¹ bei der obigen Formel Wasserstoff, dann stellt diese Acylaminogruppe die 7-Formamidogruppe dar, und Beispiele für solche Verbindungen sind p-Nitrobenzyl-7-formamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-formamido-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, 2,2,2-Trichloräthyl-7-formamido-3-cephem-4-carboxylat oder p-Nitrobenzyl-7-formamido-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat.

Steht in obiger Formel der Substituent R¹ für C^C.-Alkyl, dann sind Beispiele für solche Verbindungen p-Nitrobenzyl-7-acetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, 2,2,2-Trichloräthyl-7-acetylamino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat oder p-Nitrobenzyl-7-acetylamino-S-methoxy-S-cephem-4-carboxylat.

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Hat der Substituent R die oben angegebene Formel IV, dann sind Beispiele für solche Cephalosporinester p-Nitrobenzyl-7-benzoylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(2,6-dimethoxybenzoylamino)-S-methoxy-S-cephem^-carboxylat, 2,2,2-Trichloräthyl-7-(4-chlorbenzoylamino)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, Phenacyl-7-benzoylamino-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(2-aminomethylbenzoylamino)-S-methyl-S-cephem-4-carboxylat, 2,2,2-Tribromäthyl-7-(4-hydroxybenzoylamino)-3-äthoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat oder p-Nitrobenzyl-7-(4-aminobenzoylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat.

Hat der Substituent die oben angegebene Formel V, dann sind Beispiele für solche Ausgangsmaterialien p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, 2,2,2-Trichloräthyl-7-phenoxyacetylamino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetylamino-3-chlor-3-cephem-4-carboxy la t , Phenacy1-7-(4-chlorphenoxyacetylamino)-3-methy1-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzy1-7-phenoxyacetylamino-3-cephem-4-carboxy lat, p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetylamino-3-exomethylencepham-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(4-hydroxyphenoxyacetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzy1-7-phenoxyacetylamino-3-brom-3-cephem-4-carboxylat, 2,2,2-Tribromäthyl-7-phenoxyacetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat oder p-Nitrobenzyl-7-(3,4-dimethylphenoxyacetylamino)-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl) 3-cephem-4-carboxylat.

Entspricht der Substituent R der oben angegebenen Formel VI, dann sind Beispiele für derartige Ester p-Nitrobenzyl-7-phenylacetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-phenylacetylamino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, 2,2,2-Trichloräthyl-7-phenylacetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-phenylacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl^-phenylacetylamino-S-chlor-S-cephem^-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-/2-(2-thienyl)acetylamino/-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, 2,2,2-Trichloräthyl-7-/2-(2-thienylacetylamino/-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-/2-(2-

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thienyiyacetylami.no/-3-brom-3-cephem-4-carboxylate p-Nitrobenzyl-7-/2*- (2-furyl) acetylaminoy-S-cephem^-car boxy lat, p-Nitrobenzyl-7-/(5-methyl-t-H-tetrazol-1-yl)acetylamino/-3-methyl-3-cephem-4-car.boxylat oder Phenacyl-7-/3,4-dichlorphenylacetylaroino)-3-isopropoxymethy1-3-cephem-4-carboxylat.

Hat der Substituent R die oben genannte Formel VII, dann sind Beispiele für derartige Ausgangsmaterialien p-Nitrobenzyl-7-(D-alpha-amino-2-phenylacetylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(D-alpha-amino-alpha-4-hydroxyphenylacetylamino)-S-methyl-S-cephem^-carboxylat, 2,2,2-Trichloräthyl-7-(D-alpha-amino-alpha-phenylacetylamino)-S-methoxymethyl-S-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(D-alpha-amino-alpha-phenylacetylamino)-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(D-alphaamino-alpha-phenylacetylamino)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(D-alpha-amino-alpha-phenylacetylamino)-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, 2,2,2-Trichloräthyl-7-(D-alpha-amino-alpha-4-hydroxyphenylacetylamino)-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(D-alpha-amino-alpha-phenylacetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carboxy- lat, 2,2,2-Trichloräthyl-7-/D-alpha-amino-alpha-(2-thienyl)acetylaminoZ-S-methyl-S-cephem^-carboxylat, Phenacyl-7-/D-alpha-aminoalpha-(3-thienyl)acetylamino/-3-äthoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-/alpha-amino-alpha-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)acetylamino/-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat, 2,2,2-Tribromäthyl-7-(alpha-sulfo-alpha-phenylacetylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxy lat, p-Nitrobenzyl-7-(alpha-carboxy-alpha-phenylacetylamino)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat oder p-Nitrobenzyl-7-/alpha-amino-alpha-(2-furyl)-acetylamino/-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Estern der Formel VIII, mit der beim erfindungsgemäßen Verfahren gearbeitet werden kann, sind die Verbindungen der Formel

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R₅ für H₃N-, H₃N-, 2-Thienylacetylamino, Phenylacetylamino, Phenoxyacetylamino oder Phenylglycylami.no steht und

R, Methyl, Methoxymethyl, Chlor oder Methoxy bedeutet.

Zu anderen ganz besonders bevorzugten Estern gehören diejenigen, bei denen der Substituent R dem Substituenten R₅ entspricht, der Substituent R₁ die pNB-Gruppe bedeutet und Y für die Gruppe

steht.

Die beim erfindungsgemäßen Entesterungsverfahren erhaltenen Cephalosporinsäuren der Formel I sind alles bekannte Cephalosporinantibiotika. Die in Stellung 3 unsubstituierten Cephalosporine, nämlich die 3-H-Cepheme, werden in GB-PS 1 377 762 beschrieben. Die 3-Methyl-3-cephemantibiotika, nämlich die Desacetoxycephalosporine, sind aus US-PS 3 275 626 bekannt, in der ebenfalls auch 3-Exomethylencephame beschrieben werden. Desacetoxycephalosporine gehen ferner aus US-PS 3 507 861 hervor. In Stellung 3 durch Phenyl oder Alkyl substituierte 3-Cepheme sind aus GB-PS 1 405 757 bekannt. Die S-Methoxy-S-cephemantibiotika werden in US-PS 3 917 587 und 3 917 588 beschrieben. S-Alkoxymethyl-S-cephemantibiotika gehen aus US-PS 3 790 567 und 3 665 003 hervor. In Stellung 3 Heterocyclothiomethylsubstituierte-3-cephem-antibiotika werden beispielsweise in

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US-PS 3 641 021, 3 516 997, 3 759 904 oder 3 766 175 beschrieben.

Die Cephalosporinester, die sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren entestern lassen, können, wie bereits angegeben, in Stellung 3 des Cephemrings mit irgendeiner Gruppe substituiert sein, die gegenüber den oben beschriebenen Reaktionsbedingungen inert ist. Beispiele für solche Gruppen sind die oben beschriebenen Substituenten für die Stellungen 3 und 7. In ähnlicher Weise lassen sich nach dem vorliegenden Verfahren auch Cephalosporinester zur antibiotischen Säure entestern, die in Stellung-2 durch reaktionsinerte Gruppen substituiert sind, und Beispiele hierfür sind die 2-Methyl-3-cephemester und die 2,2-Dimethyl-3-cephemester. Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich, wie bereits angegeben, ferner auch zur Entesterung eines Penicillinesters der Formel VIII, worin Y für die Gruppe

\/^CH;

steht.

Bevorzugte Penecillansäureester, bei denen R für Amino (-NH₂) oder Ammonium (NH-) steht, sind beispielsweise p-Nitrobenzyl-6-aminopenicillanat (6-APA-pNB-Ester), 2,2,2-Trichlöräthyl-6-aminopenicillanat, Phenacyl-6-aminopenicillanat, 4-Nitrophenacyl-6-aminopenicillanat, p-Nitrobenzyl-6-aminopenicillanat-hydrochlorid, p-Nitrobenzyl-ö-aminopenicillanat-p-toluolsulfonat oder p-Nitrobenzyl-ö-aminopenicillanat-benzolsulfonat.

Beispiele für ö-Acylaminopenicillansäureester, die sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren entestern lassen, sind die p-Nitrobenzylester von 6-Formamidopenicillansäure, 6-Acetamidopenicillansäure, 6-Propionamidopenicillansäure, 6-Cyanoacetamidopenicillansäure, 6-Benzamidopencillansäure, 6-(2,6-Dimethoxybenzamido)-penicillansäure, ö-Phenylacetamidopenicillansäure (Penicillin-G-pNB-Ester), 6-Phenoxyacetamidopenicillansäure (Penicillin-V-pNB-

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Ester), 6-(4-Chlorphenoxyacetaraidopenicillansäure, 6-/2-(2-Thienyl) acetamido/penicillansäure, 6-/2-(2-FuryDacetamido/penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)penicillansäure (AmpicillinpNB-Ester), 6-/D-2-Amino-2-(2-thienyl)acetamido/penicillansäure, 6-(D-2-carboxy-2-phenylacetamido)penicillansäure (CarbenacillinpNB-Ester), 6-/D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido/penicillansäure, die Trichloräthylester von 6-Acetainidopenicillansäure, 6-Benzamidopenicillansäure, 6-(2,6-Dirnethoxybenzamido)penicillansäure, 6-Phenylacetamidopenicillansäure, 6-Phenoxyacetamidopenicillansäure, 6-/2-(2-Thienyl)acetamido/penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-carboxy-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-Phthalimidopenicillansäure, 6-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)penicillansäure und die Phenacyl- sowie substituierten Phenacylester von 6-Phenylacetamidpenicillansäure, 6-Phenoxyacetamidopenicillansäure, 6-(2,6-Dimethoxybenzamido)-penicillansäure, 6-Phthaliinidopenicillansäure, 6- (D-2-Amino-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-/2-(2-Furyl)acetamido/penicillansäure, 6-/2-(2-Thienyl)acetamido/penicillansäure und 6-(D-2-Carboxy-2-phenylacetamido)penicillansäure.

Beim erfindungsgemäßen Entesterungsverfahren besonders bevorzugte Penicillinester der Formel VIII sind die p-Nitrobenzylester von 6-Aminopenicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)penicillansäure (Ampicillin), Penicillin V und Penicillin G.

Nach dem erfindungsgemäßen Entesterungsverfahren setzt man einen Ester der Formel VIII in einem inerten Lösungsmittel solange mit einem Organothiol der Formel II und metallischem Zink um, bis die Entesterungsreaktion beendet oder im wesentlichen beendet ist, wobei man dann die freie Säure der Cephalosporinverbindung

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ft

in üblicher Weise aus dein Reäktiohsgemisch gewinnt.

Das beim vorliegenden Verfahren verwendete metallische Zink hat vorzugsweise eine kleine teilchengröße, und es liegt beispielsweise in Form eines feinen Staubs vor. Vorzugsweise Werden 3 bis 4 Mol Zink pro Mol Ester eingesetzt„ es kann jedoch auch mit höheren Molmengen Zink gearbeitet werden. Während der Umsetzung wird die stöchiometrische Zinkmenge verbraucht. Arbeitet man mit einem größeren molaren Oberschuß an Zink, dann läßt sich das nicht umgesetzte Zink nach beendeter Entesterung vom Reaktionsproduktgemisch abfiltrieren.

Als Lösungsmittel können beim vorliegenden Verfahren herkömmt liehe organische Lösungsmittel verwendet werden, die unter den angewandten Reaktionsbedingungen inert sind. Zu Beispielen für solche Lösungsmittel gehören die Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylacetamid (DMAc), Organonitrile, wie Acetonitril oder Propionitril, oder Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder die von Glycolen abgeleiteten Äther, wie beispielsweise der Dimethyläther von Äthylenglycol. Beim erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethylacetamid und Dimethylformamid. Die Umsetzung braucht nicht unter streng wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden, und die verwendeten Lösungsmittel müssen daher vor dem Einsatz nicht rigoros getrocknet werden.

Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 75 ⁰C, insbesondere bei Temperaturen zwischen 45 und 60 ⁰C, durchgeführt. Die Entesterungsreaktion verläuft exotherm, und dem Temperaturanstieg geht gelegentlich eine kurze Induktionsperiode voran.

Beispiele für Thiole der Formel II, die sich beim vorliegenden Verfahren verwenden lassen, sind die C.-C₁₂-Alkylthiole, die geradkettig oder verzweigtkettig sein können, und hierzu gehören Methanthiol, Äthanthiol, 1-Propanthiol, 2-Propanthiol,

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1-Butanthiol, 2-Butanthiol, 2-Methyl-i-propanthiol, 2-Methyl-2-propanthiol, 1-Pentanthiol, 3-Methyl-1-butanthiol, 2-Methyl-2-butanthiol, 1-Hexanthiol, 1-Heptanthiol, 2-Äthylhexanthiol, 1-Nonanthiol, 1-Decanthiol oder 1-Dodecanthiol.

Beispiele für C₅-C_-Cycloalkylthiole sind Cyclopentanthiol, Cyclohexanthiol oder Cycloheptanthiol.

Beispiele für substituierte C₁-C₄-AIlCyItIIiOIe sind 2-Hydroxyäthandiol, 3-Hydroxypropanthiol, 4-Hydroxybutanthiol, 3-Aminopropanthiol, 2-Aminoäthanthiol, Mercaptoessigsäure, 2-Mercaptopropionsäure, 4-Mercaptobuttersäure, 4-Methoxycarbonylbutanthiol, 3-Äthoxycarbonylpropanthiol, 2-Methoxyäthanthiol, 3-Äthoxypropanthiol, 4-Methoxybutanthiol und entsprechende hydroxy-, carboxy-, alkoxycarbonyl-, niederalkoxy- oder aminosubstituierte C₁-C₄-Niederalkylthiole.

Beispiele für Thiole, falls der Substituent R- Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Naphthyl bedeutet, sind Benzolthiol, 4-Chlorbenzolthiol, 3,4-Dichlorbenzolthiol, 3-Brombenzolthiol, 4-Methylbenzolthiol, 2,4-Dimethylbenzolthiol, 3,4-Dimethoxybenzolthiol, 4-tert.-Butylbenzolthiol, 3-Carboxybenzolthiol, 4-Aminobenzolthiol, 4-Fluorbenzolthiol, 4-Chlor-3-hydroxybenzolthiol, 2,4-Dichlorbenzolthiol, 1 -Naphthylenthiol, 2-Naphthylenthiol, 2-Methyl-1-naphthylenthiol, 8-Methyl-2-naphthylenthiol oder 4-Brom-1-naphthylenthiol.

Beispiele für heterocyclische Thiole sind 2-Pyridinthiol, 4-Pyridinthiol, 2-Chinolinthiol, 4-Methyl-2-chinolinthiol, 1-MethyliH-tetrazol-5-ylthiol, 1-Phenyl-1H-tetrazol-5-ylthiol, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiol, 2-Äthyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthiol, 1,2,3-Triazol-5-ylthiol, 2-Xthyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthiol, 1,2,3-Triazol-5-ylthiol, 1,3-Oxazol-2-ylthiol, 1,3-Thiazol-2-ylthiol, 1-Methyl-1,3,4-triazol-2-ylthiol, Pyrimidin-2-ylthiol, 2-Mercaptobenzothiazol, 2-Benzimidazolthiol oder 2-Benzoxazolthiol.

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Beispiele für durch Phenyl oder Naphthyl substituierte C₁-C₄-Alkylthiole sind Benzylthiol, 1-Naphthylmethanthiol, 1-Phenyläthanthiol, 2-Phenyläthanthiol, 4-Chlorbenzylthiol, 4-Methylbenzylthiol, 4-Hydroxyphenyläthanthiol, 4-Phenylbutanthiol, 3-Phenylbutanthiol oder 2-Phenylpropanthiol.

Benzolthiol und die substituierten Benzolthiole, wie 4-Chlorbenzolthiol, sind beim erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugte Thiole, da ihr Einsatz die freien Cephalosporin- und Penicillinsäuren in der Regel in höherer Ausbeute ergibt. Ein bevorzugtes Thiol ist ferner auch 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthiol.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich, wie oben beschrieben, zur Entesterung der p-Nitrobenzylestergruppe, der Trihalogenäthylestergruppe oder der Phenacylgruppe (Benzoylmethylgruppe) von einer ß-Lactamverbindung der Formel VIII. Unter Trihalogenäthy!estergruppe werden die 2,2,2-Trichloräthyl- und die 2,2,2-Tribromäthy!estergruppen verstanden. Beispiele für beim erfindungsgemäßen Verfahren geeignete substituierte Phenacylestergruppen sind 4-Chlorphenacyl, 4-Methylphenacyl, 3,4-Dimethoxyphenacyl, 3-Hydroxyphenacyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenacyl oder damit verwandte Ester. Geht man von dem p-Nitrobenzylester (pNB-Ester) als Ausgangsmaterial aus, dann ergeben sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die höchsten Ausbeuten der freien Säureverbindungen .

Der stöchiometrische Ablauf der Entesterung des pNB-Esters geht aus folgendem Reaktionsschema hervor. Der Substituent A bedeutet darin ein Acylamino- oder Aminocephalosporin oder -penicillin an deren Stellung 3 oder Stellung 4 sich die Estergruppe befindet, und der Substituent R₃ hat die oben angegebene Bedeutung .

O [A]-C—0—CH —«f %—NO + 7R SH + sZn 7

3 \ ' 3 3 '

0 [A]-C-OH + R_--S-CH₈-<

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₂(

Wie der oben angegebene stöchiometrische Ablauf des erfindungsgemäßen Entesterungsverfahrens zeigt, braucht man für eine vollständige Entesterung wenigstens 3 Mol Zink und wenigstens 7 Mol Thiol. Die Umsetzung wird daher vorzugsweise unter Verwendung von 3 bis 4 Mol Zink und unter Einsatz von 7 bis 10 Mol Thiol pro Mol Ausgangsester durchgeführt. Es kann auch mit gegenüber diesen bevorzugten Molverhältnissen überschüssigen Mengen Zink und Thiol gearbeitet werden, doch können große Überschüsse hiervon die Gewinnung des gewünschten Produkts erschweren.

Der stöchiometrische Ablauf der Reduktion der Trihalogenäthyl- und Phenacyl- oder Substituierten-phenacylester ist bisher nicht genau untersucht worden, weicht jedoch von den obigen Angaben für die p-Nitrobenzylestergruppe ab. Die im Zusammenhang mit dem pNB-Ester beschriebenen Molverhältnisse an Thiol und Zink lassen sich genauso gut jedoch auch zur Entesterung der Trihalogenäthyl- und Phenacylester einsetzen.

Das erfindungsgemäße Entesterungsverfahren wird im einzelnen wie folgt durchgeführt. Man löst zuerst den jeweiligen Cephalosporin- oder Penicillinester der Formel VIII in dem jeweiligen inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, und versetzt die so gebildete Lösung hierauf mit 7 bis 10 Mol Organothiol der Formel II pro Mol Ester. Die in dieser Weise hergestellte Reaktionslösung versetzt man anschließend unter Rühren mit 3 bis 4 Mol Zinkstaub pro Mol Ester. Im allgemeinen setzt hierdurch die Reaktion sofort ein, was sich durch einen starken Temperaturanstieg äußert. Bei Verwendung der stärker sauren Thiole, beispielsweise Benzolthiol, erhöht sich die Temperatur rasch auf etwa 70 bis 75 ⁰C. Arbeitet man dagegen mit weniger sauren Thiolen, dann steigt die Temperatur langsamer an, was für eine trägere Reaktion spricht. Nach Aufhören der Reaktion, was sich durch einen Temperaturabfall äußert, hält man die Temperatur des Reaktionsgemisches durch äußeres Erhitzen auf 45 bis 60 ^C. In einigen Fällen ist die Umsetzung nach dem ursprünglichen exothermen Temperaturanstieg bereit beendet, und

709882/0806

-Vf-

dies läßt sich durch eine dünnschichtchromatographxsche Untersuchung einer kleinen Menge des Reaktionsgemisches feststellen. Bei den trägeren Reaktionen erhitzt man das Reaktionsgemisch nach der anfänglichen exothermen Reaktion etwa 2 bis 6 Stunden auf 45 bis 65 ⁰C.

Der Verlauf der Umsetzung läßt sich durch chromatographische Analyse eines kleinen Teils des Reaktionsgemisches verfolgen, den man während des Fortgangs der Entesterung von Zeit zu Zeit entnimmt. Am einfachsten führt man diese Analyse durch Dünnschichtchromatographie über Silicagelplatten durch.

Während des Verlaufs der Umsetzung kommt es zum Verbrauch der stöchiometrisch erforderlichen Menge an Zink, wobei jeder eventuelle Zinküberschuß im Reaktionsgemisch suspendiert bleibt. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des unlöslichen Zinks filtriert, wobei man zur Klärung des Reaktionsgemisches im allgemeinen eine Filterhilfe verwendet. Arbeitet man als ß-Lactamesterausgangsmaterial mit einem pNB-Ester, dann läßt sich das als Nebenprodukt erhaltene Anilin (wie aus obigem Reaktionsschema hervorgeht) vom gewünschten Produkt abtrennen, indem man das Filtrat mit Wasser verdünnt, das Ganze mit einem mit Wasser nichtmischbaren Lösungsmittel, wie Äthylacetat, versetzt, in dem die freie Säure des Penicillins oder Cephalosporins löslich ist, die organische Schicht anschließend mit verdünnter Säure, wie 5-prozentiger Chlorwasserstoffsäure, zur Entfernung des als Nebenprodukt angefallenen Anilins wäscht, die organische Schicht sodann mit Wasser weiter wäscht, hierauf die organische Schicht über einem geeigneten Trocknungsmittel, wie Natriumsulfat, trocknet und den so gebildeten organischen Extrakt schließlich eindampft, wodurch man die jeweils gewünschte freie Säure von Penicillin oder Cephalosporin erhält. Das Produkt kann anschließend durch Umkristallisieren noch weiter gereinigt werden. Handelt es sich bei der hierdurch als Produkt erhaltenen freien Säure um eine 7-Aminoverbindung oder um eine 7-Acylaminoverbindung mit einer Aminogruppe in der Seitenkette, beispielsweise der Phenylglycylseitenkette, dann läßt sich die Cephalosporin- oder Penicillinsäure aus dem filtrierten und mit Wasser verdünnten Reaktionsgemisch selektiv ausfällen, indem man den pH-Wert dieses Gemisches auf den

isoelektrischen Punkt der freien Aminosäureverbindung einstellt.

3d

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht in der Entesterung der p-Nitrobenzylestergruppe des Antibiotikums Cephalexin. Hierzu löst man den p-Nitrobenzylester von Cephalexin in Form des p-Toluolsulfonäuresalzes in Dimethylformamid und versetzt die so erhaltene Lösung mit einem 10-molaren Überschuß an Benzolthiol. Die Lösung wird dann bei Raumtemperatur gerührt und mit überschüssigem Zinkstaub versetzt. Nach Nachlassen der exothermen Reaktion wird das Reaktionsgemisch noch 1 bis 2 Stunden gerührt, worauf man es filtriert. Das dabei erhaltene Filtrat wird mit Wasser verdünnt, worauf man seinen pH-Wert durch Zusatz eines basischen organischen Amins, wie Triäthylamin, auf 6,5 einstellt. Auf diese Weise kristallisiert das Cephalexin als Bisdimethylformamidsolvat der zwitterionischen Form aus. Diese kristalline Form von Cephalexin wird in US-PS 3 781 282 beschrieben.

Eine andere bevorzugte Durchführungsform des erfindunsgemäßen Verfahrens besteht in einem Lösen von p-Nitrobenzyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (pNB-Ester von 7-ADCA) in Dimethylformamid und Versetzen dieser Lösung mit Benzolthiol. Unter Rühren gibt man zu dieser Lösung dann bei Raumtemperatur überschüssigen Zinkstaub. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird etwa eine Stunde gerührt und hierauf filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,8 angesäuert. Unter Verwendung von Triäthylamin stellt man den pH-Wert dann auf 4,0 ein, wobei beim Stehen langsam das gewünschte Produkt, nämlich 7-ADCA, auskristallisiert.

Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung besteht in einer Umsetzung des p-Nitrobenzylesters von 6-APA (6-Aminopenicilliansäure) in Acetonitril mit 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthiol und Zinkstaub unter Einhalten einer Temperatur von unter 50 ⁰C. Nach erfolgter Umsetzung filtriert man das überschüssige Zink ab und verdünnt das dabei erhaltene Filtrat mit Wasser. Im Anschluß daran stellt man den pH-Wert dieses verdünnten Filtrats mit Triäthylamin auf 6, nämlich den isoelektrischen

709882/08OS

Punkt, ein und filtriert die hierdurch ausgefallene 6-APA ab.

Eine weitere Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens besteht in einer Umsetzung des p-Nitrobenzylesters von Ampicillin in Dimethylformamid mit Zink und Benzolthiol, wodurch man zu Ampicillin gelangt.

Die Penicillinester der Formel VIII, die sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren entestern lassen, sind in der Patentliteratur
bekannt und nach bekannten Methoden herstellbar.

Die unter Verwendung verschiedener Thiole (R₃SH) bei der Entesterung der pNB-Estergruppe erhaltenen Ausbeuten an ß-Lactamsäure gehen aus der folgenden Tabelle I hervor. Der hierbei verwendete Ester ist der pNB-Ester von Cephalexin in Form des p-Toluolsulfonsäuresalzes. Es wird hierbei jeweils mit dem bevorzugten Lösungsmittel gearbeitet, nämlich mit Dimethylformamid.

Das Molverhältnis von R₃SH/pNB-Ester beträgt 10:1, und das
Molverhältnis von Zinkstaub/pNB-Ester liegt bei 3 bis 3,1:1.

Tabelle

Entesterung von Cephalexintosylat-p-nitrobenzylester
R-SH prozentuale Ausbeute*

Benzolthiol 93,8

2,5-Dichlorbenzolthiol 86,0

4-Methoxybenzolthiol 88,3

1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthiol 93,0

n-Propylthiol 65,9

2-Hydroxyäthanthiol 72,7

*die Ausbeuten sind für die DMF-Solvate korrigiert

709882/0808

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

Eine Lösung von 6,55 g (10 mM) p-Toluolsulfonsäuresalz von p-Nitrobenzyl-7-(D-alpha-amino-alpha-phenylacetylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat und 10,2 ml (100 mM) Benzolthiol in 5O ml N,N-Dimethylformamid (DMF) versetzt man unter Rühren mit 1,95 g (30 mM) Zinkstaub. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt innerhalb von 1O Minuten auf 75 ⁰C, wobei nahezu das gesamte Zink in Lösung gegangen ist. Nach einstündiger Umsetzung filtriert man das Gemisch zur Entfernung von Spuren an ungelöstem Zink durch einen Filterhilfebausch, wobei man den Filter mit 25 ml Dimethylformamid wäscht. Filtrat und Waschflüssigkeit werden mit 10 ml Wasser verdünnt, und den pH-Wert dieses verdünnten Filtrats stellt man dann mit Triäthylamin auf 6,5 ein. Hierdurch kristallisiert Cephalexin, nämlich 7- (D-alpha-Amino-2-phenylacetylamino) -S-methyl-S-cephem^-carbonsäure, aus der Lösung als Bxsdimethylformamidsolvat aus, das man dann abfiltriert, mit Dimethylformamid sowie Äthylacetat wäscht und unter Vakuum trocknet. Die Ausbeute an reinen schneeweißen Kristallen beträgt 4,33 g (90 % der Theorie).

Beispiel 2

Eine Suspension von 1,95 g (30 mM) Zinkstaub und 10,2 ml (1OO mM) Benzolthiol in 50 ml DMF versetzt man unter Rühren mit einer Lösung von p-Nitrobenzy1-7-amino-3-methy1-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt innerhalb von 2 Minuten auf 68 ⁰C. Nach 10 Minuten ist das Reaktionsgemisch praktisch klar, außer daß es noch etwas ungelöstes Zink enthält. Beim Stehenlassen beginnt das Produkt auszukristallisieren. Nachdem sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt hat, gibt man 5,5 ml Wasser zu und stellt den pH-Wert

709882/0806

- 212-8576

3ε

mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 1,8 ein. Hierdurch geht das gesamte kristallisierte Produkt als Hydrochloridsalz in Lösung, worauf man die hellgelbe Lösung zur Entfernung von überschüssigem Zink filtriert. Das dabei erhaltene Filtrat (etwa 90 ml) verdünnt man dann mit 4 ml Wasser und stellt den pH-Wert anschließend mit Triäthylamin auf 4,0 ein. Nach Animpfen der hierdurch erhaltenen Lösung mit 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure läßt man das Produkt langsam auskristallisieren. Durch nachfolgendes Abfiltrieren des dabei angefallenen kristallinen Niederschlags gelangt man zu 2,02 g T-Amino-S-methyl-S-cephem-4-carbonsäure (94,3 % der Theorie) in Form eines hellcremefarbenen Feststoffs.

Beispiel 3

Eine Lösung von 3,69 g (10 mM) Phenacyl-V-amino-S-methyl-S-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid und 10,2 ml Benzolthiol in 50 ml DMF versetzt man unter Rühren mit 2,O3 g Zinkstaub. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt auf 43,5 °C. Sobald die Temperatur zu fallen beginnt, erhitzt man das Gemisch 30 Minuten auf 55 bis 60 °C. Hierauf filtriert man überschüssiges Zink vom Reaktionsgemisch ab und verdünnt das dabei erhaltene leicht gelbe Filtrat mit Wasser (etwa 10 Volumenprozent). Anschließend stellt man den pH-Wert des Filtrats mit Triäthylamin auf 4,0 ein und impft dieses mit Kristallen von 7-ADCA-Hydrochlorid an. Kristallisiert das gewünschte Produkt hierdurch nicht aus, dann erhöht man den pH-Wert auf 5,8. Fällt das gewünschte Produkt auch bei diesem höheren pH-Wert noch nicht aus, dann säuert man die Lösung zuerst mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 an und stellt den pH-Wert anschließend mit Triäthylamin auf 4,0 ein. Nach erneutem Animpfen der Lösung gibt man 10 ml Wasser zu, worauf das Produkt langsam auskristallisiert. Die Lösung verdünnt man dann mit weiteren 10 ml Wasser und rührt sie hierauf zur Beendigung der Kristallisation 2 Stunden bei etwa Raumtemperatur. Das dabei erhaltene Produkt wird abfiltirert, mit Dimethylformamid sowie Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Das Trockengewicht des Produkts

709882/0806

beträgt 0,34 g (16 % Ausbeute) 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure. Eine dünnschichtchromatographiesehe Analyse des Filtrats ergibt, daß hierin noch weiteres Produkt gelöst ist.

Beispiel 4

Eine Lösung von 5,18 g (10 mM) 2,2,2-Trichloräthyl-7-amino-3-methyl-3-cephera-4-carboxylat-p-toluolsulfonat und 10,2 ml (100 mM) Benzolthiol in 50 ml DMF versetzt man unter Rühren mit 2,03 g (31 mM) Zinkstaub. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt innerhalb von 2 Minuten auf 47,5 ⁰C. Das gemisch wird zuerst 30 Minuten auf 50 bis 58 ⁰C erhitzt und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann filtriert man das Reaktionsgemisch und verdünnt das dabei erhaltene Filtrat mit einer Wassermenge, die etwa 10 Volumenprozent des Volumens des Filtrats entspricht. Anschließend stellt man den pH-Wert des verdünnten Filtrats mit Triäthylamin auf 4,0 ein und impft das Ganze dann mit kristalliner 7-ADCA an. Fällt das gewünschte Produkt hierdurch nicht aus, dann stellt man den pH-Wert auf 5,0 ein. Das schließlich ausgefallene Produkt wird abfiltriert und getrocknet, wodurch man zu 1,49 g (69,6 % Ausbeute) 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines weißlichen kristallinen Feststoffs gelangt.

Beispiel 5

Eine Lösung von 0,30 g (0,5 mM) p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetylamino-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat und 0,51 ml Benzolthiol (5 mM) in 2,5 ml DMF versetzt man unter Rühren mit 0,1g Zinkstaub. Nach einer Induktionsperiode von mehreren Minuten steigt die Temperatur des Gemisches innerhalb von 10 Minuten auf etwa 50 ⁰C. Es wird weitere 30 Minuten gerührt, worauf man das leicht gelbe Reaktionsgemisch mit 25 ml Äthylacetat behandelt und filtriert. Das Filtrat wird dreimal mit jeweils 25 ml verdünnnter Chlorwasserstoffsäure und

709882/0806

anschließend zweimal mit jeweils 50 ml Wasser gewaschen. Das gewaschene Filtrat dampft man anschließend zu einem Sirup ein, der in 3 ml Äthylacetat gelöst wird. Die so erhaltene Äthylacetatlösung versetzt man dann mit einer Lösung von O,O5 g Lithiumacetatdihydrat in 0,25 ml Methanol. Auf diese Weise erhält man 0,5 g des gewünschten Produkts in Form des Lithiumsalzes von T-Phenoxyacetylamino-S-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Die folgende Tabelle II enthält weitere Beispiele für das Entesterungsverfahren, das sich unter Einsatz der in Beispiel 1 angegebenen Molverhältnisse an Thiol und Zinkstaub bei den genannten Cephalosporinestern durchführen läßt.

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Tabelle

II

Beispiel

er»

7 8 9

10 11 12

13 14

H₂N-	pNB	-OCH₃	Phenyl
Phenylglycylamino	pNB	-OCH₃	Phenyl
Phenoxyacetylamino	TCE²	-CH₂O-CH₃	4-Chlorpheny1
Phenylacetylamino	TBE³	H	4-Methoxyphenyl
Acetylamino	pNB	-CH₃	4-Bromphenyl
Mandeloylamino	TCE	-CH₂-O-C₂H₅	1-Phenyl-1H-tetrazol-2-yl
Tetrazol-1- acetylamino	pNB	-OCH₃	n-Butyl
H₂N-	pNB	Cl	Phenyl
Phenylglycylamino	TCE	5-Methyl-1,3,4- oxadiazol-2-yl- thiol	2-Hydroxyäthyl

Οβ

K) «J N) OC cn

Tabelle II (Fortsetzung) Beispiel

	15	H₂N-	TCE	-H	Phenyl
	16	Phenoxyacetylamino	pNB	-CH₃	Phenyl
	17	Phenoxyacetylamino	Phenacyl	-CH₃	Phenyl
O	18	Phenoxyacetylamino	4-Chlor- phenacyl	-CH .j	4-Methy!phenyl
QO 00
ro ■>■» ο 00	1/ p-Nitrobenzyl 2/ 2.2.2-Trichloräthvl

3/ 2,2,2-Tribromäthyl

to

Beispiel 19

Eine Lösung von 1,20 g (2,95 mM) p-Nitrobenzyl^-amino-S-chlor-3-cephem-4-carboxylat in 15 ml Dimthylformamid versetzt man unter Rühren mit 3,3 g (20 mMol) Benzolthiol und 590 mg Zinkstaub. Bei der Zugabe des Zinks erhöht sich die Temperatur des Reaktionsgemisches. Sobald die Temperatur zu fallen beginnt, rührt man das Reaktionsgemisch eine Stunde, wobei man seine Temperatur unter Verwendung eines Warmwasserbades etwas über Raumtemperatur hält. Anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch ab und kristallisiert das Produkt aus dem Gemisch aus. Durch nachfolgendes Filtrieren, Waschen mit Aceton und Trocknen unter Vakuum gelangt man zu 560 mg (81 % Ausbeute) 7-Amino-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure. Das Produkt ist mit einer kleinen Menge Zinkstaub verunreinigt.

Beispiel 20

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren setzt man p-Nitrobenzyl-7-(D-alpha-amino-alpha-phenylacetylamino)-S-chlor-S-cephem-4-carboxylat in DMF mit Benzolthiol und Zinkstaub um, wodurch man zu 7-(D-alpha-Amino-alpha-phenylacetylamino)-S-4-carbonsäure gelangt.

Beispiel 21

Nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren setzt man p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetylamino-3-exomethylencepham-4-carboxylat in Acetonitril mit Benzolthiol und Zinkstaub um, wodurch man zu 7-Phenoxyacetylamino-3-exomethylencepham-4-carbonsäure gelangt.

709882/0806

Beispiel 22

Eine Lösung von p-Nitrobenzyl^-amino-S-exomethylencephara^- carboxylat in Tetrahydrofuran versetzt"man mit 4 Äquivalent Zinkstaub und 7 Äquivalent Benzolthiol, worauf man das Gemisch 2 Stunden rührt. Das Gemisch wird anschließend filtriert und das FiItrat mit Wasser verdünnt. Sodann stellt man den pH-Wert des verdünnten Filtrats unter Kühlen auf etwa 3,5 bis 4,5 ein, wodurch die gewünschte 7-Amino-3-exomethylencepham-4-carbonsäure ausfällt.

Beispiel 23

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren reduziert man den p-Nitrobenzylester von Ampicillin, wodurch man Ampicillin erhält,

Beispiel 24

Nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren entestert man 2,2,2-Trichloräthyl-6-aminopenicillanat, wodurch man zu 6-Aminopenicillansäure gelangt.

709882/0806

Claims

Patentansprüche

bedeutet, wobei R₂ Wasserstoff, C₁-C₄-AIlCyI, C₁-C₄ Phenyl, Cj-C.-Alkoxymethyl, C..-C₄-Alkylthiomethyl, Chlor, Brom oder eine heterocyclische Thiomethylgruppe der Formel IX

-CH₂-S-R₄

IX

darstellt, in der R₄ Reste der Formeln

—β

S-_z.

oder

bedeutet, in denen Z und Z¹ unabhängig Wasserstoff, Phenyl oder C.-C₄-Alkyl sind, und

+
für H₂N-, H₃N-, Phthalimido, Succinimido,

eine Acylaminogruppe der Formel III

0 H Il I R'-C-N-

in der R¹ Wasserstoff, C.-C₄-Alkyl oder Cyanoacetyl ist,

709882/0601

ORIGINAL INSPECTED

eine Acylaminogruppe der Formel IV

0 H Il I R"-C-N- IV »

in der R" Phenyl oder durch C₁-C₄ Halogen, Hydroxy, Amino oder Aminomethyl substituiertes Phenyl ist,

eine Acylaminogruppe der Formel V

0 H Il ! R"-O-CH -C-N- v-,

in der R" die oben angegebene Bedeutung hat, eine Acylaminogruppe der Formel VI

0 H
Il I
R CH -C-N- VI

in der R¹" dem oben genannten Substituenten R" entspricht und zusätzlich für 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl oder 1-Tetrazolyl stehen kann, oder

eine alpha-substituierte Acylaminogruppe der Formel VII

0 H Il I

R" "-CH-C-N- VII,

I
Q

7098827080*

-pe-

R"" dem oben angegebenen Substituenten R" entspricht und zusätzlich auch noch 2-Thienyl, 3-Thienyl oder 2-Furyl bedeuten kann und

+
Q die Reste -OH, -NH₂, -NH₃, -COOH oder -SO₃H bedeutet,

steht,
durch Behandeln eines ß-Lactaraesters der Formel VIII

VIII

<f

R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und

R₁ für p-Nitrobenzyl, 2,2,2-Trihalogenäthyl, Phenacyl oder durch C₁-C₄-AIkYl, C₁-C₄-AIkOXy, Halogen oder Nitro substituiertes Phenacyl steht,

mit 3 bis 4 Mol Zink pro Mol des obigen Esters der Formel VIII in einem inerten Lösungsmittel,

dadurch gekennzeichnet, daß man den Ester der obigen Formel VIII zusätzlich mit 7 bis 10 Mol, pro Mol Ester, eines Organothiols der Formel II

R₃SH II,

behandelt, worin R- für C₁-C₁--Alkyl, C₅-C₇-CyClOaIkYl, durch Hydroxy, Carboxy, C.-C.-Alkoxycarbonyl, C₁-C₄-AIkOXy oder Amino substituiertes C₁-C₄-AIkYl, Phenyl, durch C₁-C₄-AIkYl, Halogen oder

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-jA -

C₁-C₄-AIkOXy substituiertes Phenyl, Naphthyl, durch C₁-C₄-Alkyl, Halogen oder C₁-C₄-AIkOXy substituiertes Naphthyl oder für durch Phenyl oder Naphthyl oder durch C₁-C₄-Alkyl, C ..-C₄-Alkoxy, Halogen, Amino oder Carboxy substituiertes Phenyl oder Naphthyl substituiertes C.-C.-Alkyl steht oder

R_ einen 5 oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring aus der Gruppe Pyridin, Chinolin, Pyrimidin, Imidazol, Benzimidazol, Oxazol, Thiazol, Benzoxazol, Benzthiazol, Tetrazol, Triazol, Oxadiazol und/oder Thiadiazol bedeutet, wobei diese heterocyclischen Ringe gegebenenfalls auch durch C₁-C,-Alkyl oder Phenyl substituiert sein können.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel VIII, worin Y für

steht, mit Zink und einem Organothiol der genannten Formel II umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel VIII, worin Y die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat und R₁ für p-Nitrobenzyl steht, mit Zink und einem Organothiol der Formel II umsetzt.

70968270606

-Xs -
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß man die Verbindung der Formel VIII mit Zink und einem Organothiol der Formel II, worin R₃ Phenyl oder durch C..-C₄-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy oder Halogen substituiertes Phenyl bedeutet, umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß man die Verbindung der Formel VIII mit Zink und einem Organothiol der Formel II, worin R, Phenyl bedeutet, umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel VIII, worin Y die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat,

+
R für H₂N- oder H₃N- steht und R« Methyl, Methoxy, Chlor oder Methoxymethy1 bedeutet, mit Zink und einem Organothiol der Formel II umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel VIII, worin Y, R und R„ die in Anspruch 6 angegebenen Bedeutungen haben und R₁ für p-Nitrobenzyl steht, mit einem Organothiol der Formel II, worin R₃ die in Anspruch 4 genannte Bedeutung hat, umsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß man p-Nitrobenzyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid mit Zink und dem Organothiol der Formel II umsetzt.

709882/0808

-Χβ-
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß man p-Nitrobenzyl-V-amino-S-chlor-3-cephem-4-carboxylat mit dem Organothiol der Formel II umsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel VIII, worin Y, R und R- die in Anspruch 6 angegebenen Bedeutungen haben und R₁ für 2,2,2-Trichloräthyl steht, mit einem Organothiol der Formel II, worin R^ die in Anspruch genannten Bedeutung hat, umsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß man 2,2,2-Trichloräthyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-p-toluolsulfonat mit Zink und dem Organothiol der Fornfel II umsetzt.
12. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel VIII, worin Y, R und R- die in Anspruch 6 angegebenen Bedeutungen haben und R₁ für Phenacyl steht, mit einem Organothiol der Formel II, worin R- die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß man Phenacyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid mit Zink und dem Organothiol der Formel II umsetzt.

709832/0806

-JfJ-
14. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel VIII, worin Y und R₂ die in Anspruch 6 genannten Bedeutungen haben und R für eine Acylaminogruppe der Formel VII steht, mit einem Organothiol der Formel II umsetzt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel VIII, worin Y, R~ und R die in Anspruch 14 angegebenen Bedeutungen besitzen und R₁ für p-Nitrobenzyl oder 2,2,2-Trichloräthyl steht, mit einem Organothiol der Formel II, worin R₁ die in Anspruch 6 genannte Bedeutung hat, umsetzt.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel VIII, worin Y, R_, R₁ und R die in Anspruch 15 angegebenen Bedeutungen besitzen und Q für H₃N- oder H^N steht, mit dem Organothiol der Formel II umsetzt.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , daß man p-Nitrobenzyl-7-(D-alphaamino-alpha-phenylacetylamino) -S-methyl-S-cephem^-carboxylatp-toluolsulfonat mit Zink und dem Organothiol der Formel II umsetzt.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dad urch gekennzeichnet , daß man Dimethylformamid oder Dimethylacetamid als inertes Lösungsmittel verwendet.

709882/080t
19. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch*" gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel VIII, worin Y die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, R eine Acylaminogruppe der Formel V ist und R₁ für p-Nitrobenzyl oder 2,2,2-Trichloräthyl steht, mit Zink und einem Organothiol der Formel II, worin R, die in Anspruch 4 genannte Bedeutung hat, umsetzt.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet , daß man p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat mit Zink und dem Organothiol der Formel II umsetzt.
21. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel VIII, worin Y und R₁ die in Anspruch 19 angegebenen Bedeutungen haben und R für eine Acylaminogruppe der Formel VI steht, mit Zink und einem Organothiol der Formel II, worin R₃ die in Anspruch 19 genannte Bedeutung hat, umsetzt.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel VIII, worin Y und R₁ die in Anspruch 21 angegebenen Bedeutungen haben und R für 2-Thienylacetylamino oder Phenylacetylamino steht, mit Zink und dem Organothiol der Formel II umsetzt.
23. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel VIII, worin Y für

709882/080«

steht, mit Zink und einem Organothiol der Formel II umsetzt.
24. Verfahren nach Anspruch 23, d a d u r c h^fr g^ S kennzeichnet , daß man p-Nitrobenzyl-6-(D-alphaamino-alpha-phenylacetamido)penicillanat mit Zink und einem Organothiol der Formel II umsetzt.
25. Verfahren nach Anspruch 23, dadurc h gekennzeichnet , daß man p-Nitrobenzyl-6-aminopenicillanat mit Zink und einem Organothiol der Formel II umsetzt.
26. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel VIII, worin Y die Gruppe

bedeutet, R für H-N-, H₃N-, Phenylacetylamino, Phenoxyacetylamino oder 2-Thienylacetylamino steht und R₁ p-Nitrobenzyl ist, mit Zink und einem Organothiol der Formel II umsetzt.
27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet , daß man p-Nitrobenzyl-7-amino-3-exomethylencepham-4-carboxylat mit Zink und einem Organothiol der Formel II umsetzt.
28. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet , daß man p-Nitrobenzyl-7-phenoxy-

7U9882/O80S

- Χίο -
29. Verfahren nach Anspruch 17, dadurc kennzeichnet , daß man p-Nitrobenzyl-7-(D-alphaamino-alpha-phehylacetylamino)-3-methy1-3-cephem-4-carboxylatp-toluolsulfonat mit Zink und Benzolthiol umsetzt.
30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet , daß man als Lösungsmittel Dimethylformamid verwendet.
31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet , daß man bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis zu 75 ⁰C arbeitet.
32. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß man p-Nitrobenzyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid mit Zink und Benzolthiol umsetzt.
33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet , daß man als Lösungsmittel Dimethylformamid verwendet.
34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis zu 68 ⁰C arbeitet.
35. Verfahren nach Anspruch 13, dadur ch gekennzeichnet , daß man Phenacyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid mit Zink und Benzolthiol umsetzt.

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- X11 -

η σ e -
36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurcn'g kennzeichnet , daß man als Lösungsmittel Dimethylformamid verwendet.
37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet , daß man bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis zu 60 ⁰C arbeitet.
38. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß man 2,2,2-Trichloräthyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-p-toluolsulfonat mit Zink und Benzolthiol umsetzt.
39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet , daß man als Lösungsmittel Dimethylformamid verwendet.
4O. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet , daß man bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis zu 58 ⁰C arbeitet.
41. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß man p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetylamino-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiolmethyl)-3-cephem-4-carboxylat mit Zink und einem Organothiol der Formel II umsetzt.

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- ΑΊ2 -
42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch ^g* e kennzeichnet , daß man p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetylamino-3-(i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat mit Zink und Benzolthiol umsetzt.
43. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet , daß man als Lösungsmittel Dimethylformamid verwendet.
44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet , daß man bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis zu 50 ⁰C arbeitet.
45. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet , daß man p-Nitrobenzyl-7-(D-alphaamino-alpha-phenylacetylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylatp-toluolsulfonat mit Zink und 2,5-Dichlorbenzolthiol umsetzt.
46. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet , daß man p-Nitrobenzyl-7-(D-alphaamino-alpha-phenylacetylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylatp-toluolsulfonat mit Zink und 4-Methoxybenzolthiol umsetzt.
47. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet , daß man p-Nitrobenzyl-7-(D-alphaamino-alpha-phenylacetylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylatp-toluolsulfonat mit Zink und 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthiol umsetzt.

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48. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch £& kennzeichnet , daß man p-Nitrobenzyl-7-(D-alphaamino-alpha-phenylacetylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylatp-toluolsulfonat mit Zink und n-Propylthiol umsetzt.
49. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet , daß man p-Nitrobenzyl-7-(D-alphaamino-alpha-phenylacetylamino) -S-methyl-B-cephem^-carboxylatp-toluolsulfonat mit Zink und 2-Hydroxyäthanthiol umsetzt.
50. Verfahren nach Anspruch 45 bis 49, dadurch gekennzeichnet , daß man als Lösungsmittel Dimethylformamid verwendet.
51. Verfahren nach Anspruch 45 bis 49, dadurch gekennzeichnet , daß man bei Umgebungstemperatur als Anfangstemperatur arbeitet.

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