PL172176B1 - Sposób wytwarzania 7-alfa-aminoacylocefalosporyn PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania 7-alfa-aminoacylocefalosporyn PL PLInfo
- Publication number
- PL172176B1 PL172176B1 PL92295277A PL29527792A PL172176B1 PL 172176 B1 PL172176 B1 PL 172176B1 PL 92295277 A PL92295277 A PL 92295277A PL 29527792 A PL29527792 A PL 29527792A PL 172176 B1 PL172176 B1 PL 172176B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- amino
- hydrogen
- solvent
- anhydride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 44
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- -1 1-methyl-1H-tetrazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 5
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical group CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical group NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical group CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 claims description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical group CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WFSGQBNCVASPMW-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoyl chloride Chemical compound CCCCC(CC)C(Cl)=O WFSGQBNCVASPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100097467 Arabidopsis thaliana SYD gene Proteins 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100495925 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) chr3 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 2
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 claims 1
- RJFPBECTFIUTHB-BAFYGKSASA-N (6r)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 RJFPBECTFIUTHB-BAFYGKSASA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 9
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 5
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- QMWWAEFYIXXXQW-UHFFFAOYSA-M potassium;2-[(4-ethoxy-4-oxobut-2-en-2-yl)amino]-2-phenylacetate Chemical compound [K+].CCOC(=O)C=C(C)NC(C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QMWWAEFYIXXXQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 3
- RDMOROXKXONCAL-UEKVPHQBSA-N cefroxadine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)OC)C(O)=O)=CCC=CC1 RDMOROXKXONCAL-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 3
- 229960003844 cefroxadine Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 2
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 2
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 2
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 description 2
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical class CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710084411 POU domain, class 2, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N beta-methylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O dicyclohexylazanium Chemical compound C1CCCCC1[NH2+]C1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N loracarbef Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C([O-])=O)=O)[NH3+])=CC=CC=C1 JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001977 loracarbef Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/32—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an araliphatic carboxylic acid, which is substituted on the aliphatic radical by hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/02—Preparation
- C07D463/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania 7-alfa-aminoacylocefalo- sporyn o wzorze 1, w którym R oznacza fenyl lub 4-hy- droksyfenyl, R1 oznacza wodór, chlorowiec, alkoksyl, grupe o wzorze -CH=CHR3, w którym R3 oznacza wodór, grupe (C1 -6)alkilowa lub (C6-1 2)aromatyczna, albo R1 oznacza grupe o wzorze CH2Z, w którym Z oznacza grupe o wzorze -SR9, w którym R9 oznacza grupe 1-me- tylo- 1H-tetrazol-5-ilowa lub 1,2,3-triazol-5-ilowa albo Z oznacza grupe acetoksylowa, atom chlorowca, grupe acetyloksymetylowa lub tetrazolilotiometylowa, R2 oz- nacza wodór, kation grupe zabezpieczajaca grupe kar- boksylowa, w którym w pierwszym etapie wytwarza sie mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego przez acy- low anie N -podstaw ionego w inyloalfa-am inokw asu srodkiem acylujacym w rozpuszczalniku, ewentualnie z dodatkiem korozpuszczalruka, po czym otrzymany mie- szany bezwodnik kwasu karboksylowego w drugim eta- pie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2, w którym R1 i R2 m aja znaczenia podane powyzej, a R 1 oznacza wodór lub grupe zabezpieczajaca grupe amino- wa, w rozpuszczalniku, ewentualnie z dodatkiem koroz- puszczalnika, znam ienny tym , ze etap pierw szy wytwarzania mieszanego bezwodnika kwasów karbo- ksylowych prowadzi sie w niechlorowcowanym rozpusz- czalniku, nie m ieszajacym sie z woda lub slabo rozpuszczalnym w wodzie, a etap drugi acylowania bez- wodnikiem prowadzi sie w niechlorowcowanym roz- puszczalniku. WZÓR 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 7-alfa-aminoacylocefalosporyn o wysokiej czystości, innych niż 7-alfa-aminoacylodeacetoksycefalosporyny, określanych dalej jako związek według wynalazku, który jest ekonomiczny w skali przemysłowej i dopuszczalny dla środowiska naturalnego dzięki uniknięciu stosowania rozpuszczalników zawierających chlorowce, takich jak chlorek metylenu.
Prowadzono wiele badań, mających na celu znalezienie przemysłowego sposobu wytwarzania związków według wynalazku. Sposoby takie muszą spełniać kryteria niezbędne dla przystosowania do skali przemysłowej, takie jak wysoka wydajność, ekonomiczność i łatwość przeprowadzenia operacji, w tym łatwe i skuteczne oczyszczanie produktu końcowego, jak również mała ilość etapów. Sposoby stosowane przemysłowo w dużej skali wymagają stosowania rozpuszczalników zawierających chlorowce, takich jak chlorek metylenu, chociaż recyklizacja lub likwidacja tych rozpuszczalników w sposób dopuszczalny dla środowiska jest trudna. Wytworzone tymi sposobami związki zawierają również śladowe ilości rozpuszczalników, a w przypadku rozpuszczalników zawierających chlorowiec, takich jak chlorek metylenu, jest to niepożądane ponieważ istnieją obawy co do ewentualnej ich kancerogenności.
Z literatury nie wypływają ogólne ani wyraźne zalecenia na temat wpływu zmiany warunków reakcji, reagentów, rozpuszczalników lub innych czynników w syntezie związków według wynalazku i ich solwatów na wydajność, czystość etc. Może to być spowodowane faktem, że pierścień cefalosporynowy, zawierający kilka reaktywnych ugrupowań, jest bardzo labilny. Umiejętności w tej dziedzinie są zatem bardzo empiryczne.
W patencie USA nr 4073902 opisano sposób wytwarzania cefroksadyny przez reakcję mieszanego bezwodnika kwasu a-amino-a-(1,4-cykloheksadienylo)octowego z zabezpieczoną grupą aminową z estrem difenylometylowym kwasu 7-amino-3-metoksy-3-cefemo-4-karboksylowego w chlorku metylenu, a następnie usunięcie grup zabezpieczających.
W patencie USA nr 3422103 opisano sposób wytwarzania cefaloglicyny przez reakcję mieszanego bezwodnika niższego kwasu alkanowego i N-trityloaminokwasu z kwasem 7aminocefalosporanowym w chloroformie (wydajność 29,5%), a następnie usunięcie grupy tritylowej przez hydrolizę kwasem octowym (wydajność 37,8%) lub przez wodorolizę wobec palladu na węglu (wydajność 7,1%).
W patencie USA nr 3925372 opisano syntezę cefakloru z zastosowaniem jako rozpuszczalnika toksycznego acetonitrylu. Pierścień cefemowy najpierw sililuje się, a następnie poddaje reakcji z mieszanym bezwodnikiem, utworzonym z estru kwasu chloromrówkowego i soli Dane’a. Wydajność jest niska i wynosi 44%.
Chlorek metylenu jest rozpuszczalnikiem szeroko stosowanym ze względu na jego właściwości fizyczne, w szczególności niską temperaturę wrzenia i związaną z tym łatwość usuwania. Mimo tych zalet stosowanie chlorku metylenu i innych rozpuszczalników zawierają4
17:s 176 cych chlorowce jest od lat poddawane krytyce. Przy jego stosowaniu powstają problemy ze środowiskiem naturalnym, gdyż chlorek metylenu nie jest rozkładalny biologicznie. Brane jest pod uwagę wprowadzenie kontroli emisji w zakładach przemysłowych stosujących chlorowane węglowodory. Różne komisje farmakopealne rozważają możliwość zmniejszenia dopuszczalnego poziomu pozostałości chlorku metylenu w preparatach farmaceutycznych. Problem jest szczególnie ostry w przypadku antybiotyków, ponieważ w przypadku antybiotyków proponowane limity 100-500 ppm pozostałości chlorku metylenu są znacznie przekraczane (zwykłe wartości 1000 do 3000 ppm).
Istnieje zatem wyraźne zapotrzebowanie na znalezienie alternatywnych, przemysłowych sposobów wytwarzania związków według wynalazku. Po rozległych badaniach znaleziono nowy sposób wytwarzania tych związków, posiadający wiele zalet praktycznych i ekonomicznych przy stosowaniu przemysłowym. Nieoczekiwanie stwierdzono, że sposób ten nadaje się do wytwarzania szerokiego zakresu cefemów z różnymi podstawnikami w pozycji 3. W sposobie tym stosuje się tylko rozpuszczalniki nie zawierające atomów chlorowców i dopuszczalne dla środowiska i uzyskuje wysokie wydajności, wynoszące co najmniej 80 do 85%, lub w niektórych przypadkach powyżej 90% oraz wysoką czystość produktów. Sposób ten pozwala również na uniknięcie konieczności stosowania aparatury do wytwarzania próżni, uniknięcie problemów ze szczelnością i bezpieczeństwem, będących wynikiem stosowania acetonitrylu lub acetonu jako rozpuszczalnika. Ponadto sposób ten jest ekonomiczny w eksploatacji oraz nie wymaga stosowania skomplikowanych technik oczyszczania. Sposób nadaje się do wytwarzania szerokiego zakresu 7-alfa-aminoacylocefalosporyn.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 7-alfa-aminoacylocefalosporyn o wzorze 1, w którym R oznacza fenyl lub 4-hydroksyfenyl, R1 oznacza wodór, chlorowiec, alkoksyl, grupę o wzorze -CH=CHR3, w którym R3 oznacza wodór, grupę (C Ksjalkiiową lub (C6-12)aromatyczną, albo R1 oznacza grupę o wzorze CH2Z, w którym Z oznacza grupę o wzorze -SR9, w którym R9 oznacza grupę 1 -metylo-1 H-tetrazol-5-ilową lub 1,2,3-triazol-5-ilową albo Z oznacza grupę acetoksylową, atom chlorowca, grupę acetyloksymetylową lub tetrazolilotiometylową, R2 oznacza wodór, kation, grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, w którym w pierwszym etapie wytwarza się mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego przez acylowanie N-podstawionego winylo alfa-aminokwasu środkiem acylującym w rozpuszczalniku, ewentualnie z dodatkiem korozpuszczalnika, po czym otrzymany mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego w drugim etapie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 2, w którym R1 i R2 mają znaczenia podane powyżej, a R’ oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą grupę aminową, w rozpuszczalniku, ewentualnie z dodatkiem korozpuszczalnika, polegający na tym, że etap pierwszy wytwarzania mieszanego bezwodnika kwasów karboksylowych prowadzi się w niechlorowcowanym rozpuszczalniku, nie mieszającym się z wodą lub słabo rozpuszczalnym w wodzie, a etap drugi acylowania bezwodnikiem prowadzi się w niechlorowcowanym rozpuszczalniku.
R1 korzystnie oznacza chlorowiec, zwłaszcza chlor, grupę acetyloksymetylową lub tetrazolilotiometylową, zwłaszcza (1 -metylo-1 H-tetrazol-5-ilo)tiometylową.
Stosowane tu określenie aryl lub aromatyczny oznacza korzystnie fenyl, a alkil oznacza korzystnie alkil (C1-4).
Kation w określeniu R2 obejmuje metal alkaliczny, metal ziem alkalicznych, grupę amoniową lub podstawioną amoniową. Określenie grupa zabezpieczająca grupę karboksylową obejmuje konwencjonalne sililowe grupy zabezpieczające, na przykład grupę trialkilosililową.
Sposób według wynalazku ma zastosowanie do wytwarzania wielu 7-alfa-aminoacylocefalosporyn, na przykład cefakloru, cefaloglicyny, cefatryzyny, cefroksadyny, cefprozilu lub loracarbefu.
Przykładami N-winylopodstawionych alfa-aminokwasów są alfa-aminokwasy, w których grupa aminowa jest zabezpieczona grupą taką jak na przykład grupa 1-metoksykarbonylo-propen-2-ylowa, 1-etoksykarbonylo-propen-2-ylowa, 1-acetylo-propen-2-ylowa, 1-benzoilo-propen-2-ylowa, 1-(4-metoksybenzoilo)-propen-2-ylowa lub 1-(2,6- dimetoksy benzoilo) -propen-2-ylowa.
N-winylopodstawione alfa-aminokwasy mogą być stosowane w postaci soli. Przykładami soli są sole sodowa, potasowa, dicykloheksyloamoniową, N-metylopiperydyniowa lub N-metylomorfoliniowa. Korzystnie stosuje się sole, zwłaszcza sole Dane’a.
Do przykładów soli Dane’a, odpowiednich do wytwarzania cefakloru, cefaloglicyny, cefatryzyny lub cefroksadyny należą D-N-(1-metoksykarbonylopropen-2-ylo)-a-aminofenylooctan sodu lub potasu. D-N-(1-etoksykarbonylopropen-2-ylo)-a-aminofenylooctan sodu lub potasu, D-N-(1-metoksykarbonylo-propen-2-ylo)-a-amino-p-hydroksyfenylooctan sodu lub potasu, D-N-(1-etoksykarbonylopropen-2-ylo)-a-amino-p-hydroksyfenylooctan sodu lub potasu, D-N-( 1 -metoksykarbonylopropen-2-ylo)-a-amino-2-( 1,4-cykloheksadien--1 -ylo)octan sodu lub potasu.
Jako środek acylujący stosuje się na przykład reaktywną pochodną kwasową kwasu C4-C9. Do odpowiednich reaktywnych pochodnych należą halogenki kwasowe, na przykład chlorek kwasowy. Kwas może być alifatyczny, alicykliczny lub aromatyczny. Stosuje się na przykład kwas alkanowy, taki jak kwas piwalinowy lub kwas 2-etyloheksanowy. W razie potrzeby kwas może zawierać pierścień aromatyczny, jak na przykład kwas benzoesowy. Korzystnie jako środki acylujące stosuje się chlorek piwaloilu, chlorek 2-etyloheksanoilu i chlorek benzoilu. Alternatywnie jako środek acylujący stosuje się ester alkilowy kwasu chloromrówkowego, na przykład chloromrówczan etylu.
Korzystnie stosuje się mieszany bezwodnik o wzorze R-CH(CO-O-CORk,)-NHCR13=CR14-COR,5, w którym R ma znaczenie określone powyżej, R13 oznacza grupę (C1-3) alkilową, korzystnie metylową, R14 oznacza wodór lub grupę (C1-3) alkilową, korzystnie wodór, R15 oznacza grupę (C1-4) alkilową, korzystnie metylową lub etylową, grupę (C1-4) alkoksylową, korzystnie metoksylową lub etoksylową, fenylową ewentualnie podstawioną przez grupę alkoksylową, Rió oznacza grupę alifatyczną, alicykliczną lub aromatyczną, na przykład (C3-8) alkilową lub korzystnie fenylową lub 1-etylopentylową, lub zwłaszcza t-butylową, i w którym korzystnie grupa aminowa i grupa karboksylowa przyłączone do podwójnego wiązania mają konfigurację cis.
Przy wytwarzaniu mieszanego bezwodnika może być obecna niewielka ilość wolnego kwasu C4-C9. Jako kwas stosuje się na przykład kwas alkanowy, taki jak kwas piwalinowy lub kwas 2-etyloheksanowy. W razie potrzeby kwas może zawierać pierścień aromatyczny, jak na przykład kwas benzoesowy.
Łańcuch boczny wolnego kwasu może być taki sam lub inny niż w środku acylującym. Korzystnie jako wolny kwas stosuje się kwas piwalinowy lub 2-etyloheksanowy.
Jak wskazano powyżej, w etapie pierwszym (1) stosuje się rozpuszczalniki nie zawierające żadnego atomu chlorowca. Określenie słabo rozpuszczalny obejmuje rozpuszczalniki nierozpuszczalne w wodzie lub słabo rozpuszczalne w wodzie. Do przykładów takich rozpuszczalników, które są niemieszalne z wodą lub słabo rozpuszczalne w wodzie, należą rozpuszczalniki o niskiej stałej dielektrycznej na przykład odpowiednie ketony, estry lub węglowodory aromatyczne. Przykładami takich rozpuszczalników są metylo-(C2-4)alkiloketony, takie jak keton metylowoizobutylowy (MIBK), ketony di-(C2-4)alkilowe, estry butylowe kwasów (C13)alkanowych, takie jak octan n-butylu (NBA), estry propylowe kwasów (C^jalkanowych, takie jak octan izopropylu, oraz toluen. Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się MIBK, NBA i octan izopropylu.
Oczywiście układ rozpuszczalnika stosowany w etapie (1) może zawierać więcej niż jeden rozpuszczalnik, pod warunkiem, że nie stosuje się rozpuszczalników zawierających atomy chlorowca.
Układ rozpuszczalnika stosowany w etapie tworzenia mieszanego bezwodnika może zawierać więcej niż jeden rozpuszczalnik, pod warunkiem, że układjako całość jest niemieszalny z wodą lub słabo rozpuszczalny w wodzie.
Zatem w razie potrzeby w etapie (1) może być obecna mała ilość ko-rozpuszczalnika, który usprawnia lub aktywuje reakcję soli Dane’a z halogenkiem kwasowym lub innym środkiem acylującym.
172 176
Korzystnie jako ko-rozpuszczalnik stosuje się amid organiczny, taki jak formamid lub acetamid, lub ich pochodne N-mono lub N,N-dimetylopodstawione, na przykład dimetyloformamid lub korzystnie N-metyloacetamid, N,N-dimetyloacetamid albo N-metylopirolidon lub tetrametylomocznik. Również korzystnie stosuje się alkohol o łańcuchu rozgałęzionym, taki jak izopropanol.
Korzystnie stosuje się zasadę, na przykład trzeciorzędową zasadę aminową, jako katalizator reakcji tworzenia mieszanego bezwodnika kwasu karboksylowego. Jako katalizator korzystnie stosuje pochodne pirydyny, na przykład pikolinę, na przykład 3- lub 4-pikolinę lub lutydynę.
Reakcję tworzenia mieszanego bezwodnika kwasu karboksylowego przeprowadza się w temperaturze na przykład od -50 do 50°C, korzystnie od -40 do 0°C.
Produkt etapu (1) jest na ogół roztworem lub zawiesiną mieszanego bezwodnika kwasu karboksylowego, które mogą być dalej stosowane jako takie. W razie potrzeby bezwodnik ten może być między etapami (1) a (2) przetrzymywany w temperaturze od około -60°C do -20°C.
Etap drugi (2) jest reakcją acylowania kwasu 7-amino-cef-3-emo-4-karboksylowego, w szczególności związku o wzorze 2, który stosuje się korzystnie w postaci soli.
Dogodnie roztwór soli kwasu 7-amino-cef-3-emo-4-karboksylowego, w szczególności związku o wzorze 2, dodaje się do mieszaniny reakcyjnej uzyskanej w wyniku reakcji tworzenia mieszanego bezwodnika kwasu karboksylowego. Alternatywnie stosuje się N-sililowany kwas 7-amino-cef-3-emo-4-karboksylowy, w szczególności N-sililowany związek o wzorze 2 (R’ jest sililową grupą zabezpieczającą, na przykład grupą trialkilo(Ci-4)sililową. Zatem rozpuszczalniki wskazane jako korzystne w etapie tworzenia mieszanego bezwodnika kwasu karboksylowego również dogodnie stosuje się w etapie acylowania.
Sól kwasu 7-amino-cef-3-emo-4-karboksylowego, w szczególności związku o wzorze 2, stosuje się korzystnie w roztworze lub w zawiesinie w rozpuszczalniku organicznym mieszalnym z układem rozpuszczalnika stosowanym w etapie tworzenia mieszanego bezwodnika kwasu karboksylowego i nie zawierającym atomów chlorowca.
Jako rozpuszczalnik do rozpuszczania lub zawieszania soli związku o wzorze 2 korzystnie stosuje się alkanol, na przykład alkanol (C1-4), na przykład etanol, a korzystnie alkanol (C3.4), na przykład butanol lub zwłaszcza izopropanol, ewentualnie w połączeniu z rozpuszczalnikiem stosowanym w etapie (1).
W razie potrzeby może być obecna mała ilość wody.
W razie potrzeby do mieszaniny soli kwasu 7-amino-cef-3-emo-4-karboksylowego, w szczególności związku o wzorze 2 i rozpuszczalnika, dodaje się małe ilości kwasu (C4-9)alkanowego, na przykład 2-etyloheksanowego.
Korzystnie stosuje się sole z aminami drugorzędowymi lub trzeciorzędowymi, na przykład 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem lub tetrametyloguanidynę.
Odpowiednimi temperaturami reakcji w etapie acylowania są temperatury od około -60°C do temperatury pokojowej, korzystnie temperatura -15°C lub temperatury niższe.
Mieszanina reakcyjna po etapie acylowania może być poddawana obróbce w sposób konwencjonalny. Zabezpieczony 7-alfa-aminoacylocefem może być odbezpieczany przy zastosowaniu znanych metod. Podstawione grupy winylowe mogą być rozszczepione przez hydrolizę w wodnym roztworze kwasu.
Produkt końcowy wydziela się w sposób konwencjonalny, przez ustawienie pH. Czystość produktu jest bardzo wysoka, na przykład powyżej 98%. Wydzielony produkt może zawierać ślady resztek rozpuszczalnika, ale jest wolny od rozpuszczalnika zawierającego atomy chlorowca.
W korzystnej postaci wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania związku według wynalazku bez stosowania rozpuszczalnika zawierającego chlorowiec, obejmujący etapy (ł)wytwarzania mieszanego bezwodnika kwasowego przez reakcję N-winylopodstawionego alfa-aminokwasu z odpowiednim środkiem acylującym w rozpuszczalniku nie zawierającym atomów chlorowca i który jest niemieszalny z wodą lub słabo rozpuszczalny w wodzie, i (2) następnie reakcję uzyskanego mieszanego bezwodnika kwasowego z solą kwasu 7-amino-cef172 176
3-emo-4-karboksylowego lub jego pochodną w rozpuszczalniku nie zawierającym atomów chlorowca.
Wytwarzanie żadnego z materiału wyjściowego stosowanych w sposobie według wynalazku nie zostało szczegółowo opisane ponieważ są one znane lub też mogą być wytwarzane przy zastosowaniu znanych sposobów.
Poniższe nieograniczające przykłady ilustrują wynalazek. Wszystkie temperatury są podane w stopniach Celsjusza i są nieskorygowane.
W przykładach zastosowano następujące skróty:
NBA = octan n-butylu
IPA = izopropanol
Sól Dane’a A = D-N-(1-etoksykarbonylopropen-2-ylo)-a-aminofenylooctan potasu
Sól Dane’a B = D-N-( 1 -etoksykarbonylopropen-2-ylo)-a-amino-p-hydroksyfenylooctan potasu
DBU = 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en
TMG = tetrametylog=anidyna
TEA = trietyloamina
7-ACA = kw=s 7-aminonefalosporanowy
7-ACCA = kwas 3-chloro-7-ammo-3-cefemo-4-karboksylowy
TET-ACA =kwas 3-[(1-metylo-1Httetriziol-5-ilo)tiometylo]-7-amino-3-cefemo- 4-katboksyiowy
Podane wydajności obliczone są na kwas 7lammOlCef-3-emo-4-karboksylowy, stosowany jako materiał wyjściowy.
Czystość jest mierzona za pomocą HPLC w przeliczeniu na substancję bezwodną.
Przykłady ilustrują tworzenie mieszanego bezwodnika kwasu karboksylowego w etapie (1), w etapie (2) acylowanie beta-laktamu z zastosowaniem mieszaniny otrzymanej w etapie (1) bez wydzielania, a w etapie (3) obróbkę, łącznie z odbezpieczeniem, z uzyskaniem produktu końcowego.
Przykład I. Kwas 3-[(acetyioksy)metyio]-7-[(aminofenyloacetylo)amino]l8-okso-5tia-1 -azaibicyklo[4.2.0]okt-2-eno-2-karboksylowy (cefaloglicyna)
1) Do zawiesiny 10,014 g soli Dane’a A w 46 ml NBA dodano 4,6 x 103 ml 4-pikobny. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i ochłodzono do -15°C, po czym dodano 3,8 ml chlorku benzoilu. Uzyskaną zawiesinę mieszano przez 60 minut w -10°C, dodano 15 ml NBA i następnie ochłodzono do -55°C, otrzymując mieszaninę zawierającą mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego.
2) Do mieszaniny 12 ml IPA i 12 ml NBA dodano 7,62 7-ACA. Uzyskaną zawiesinę ochłodzono do 10°C i dodano 3,69 ml TMG. Mieszaninę mieszano przez 15 minut, otrzymując żółty roztwór. Roztwór ten wkroplono do mieszaniny otrzymanej w etapie 1) w temperaturze -55°C do -50°C w ciągu 20 minut i mieszano mieszaninę reakcyjną przez następne 15 minut w tej samej temperaturze, a następnie 3 godziny w temperaturze -30°C do -40°C. Wydajność na podstawie HPLC wyniosła 93%.
3) Uzyskaną mieszaninę surowej zabezpieczonej cefaloglicyny poddano obróbce przez działanie mieszaniną 27 ml wody z lodem i 6 ml stężonego HCl i mieszano przez 15 minut, chłodząc jednocześnie lodem. Fazę wodną oddzielono w reekstrahowano fazę organiczną 2 ml lodowatej wody. Połączone fazy wodne ogrzewano do 25°C i dodano TEA aż do osiągnięcia wartości pH 4,5 - 4,7. Po odstaniu mieszaniny przez 30 minut uzyskano związek tytułowy w postaci diwodzianu, odsączono kryształy i przemyto następnie 30 ml lodowatej wody i 30 ml 80% acetonu, po czym wysuszono. Wydajność 84,2%.
Przykład II. Kwas 7-[(aminofenyloacetylo]l3l[[(1-metylo-1H-tetrazol)-5-iio)tio]mel tylo]-8-okso-5-tia-1-azabicykio-[4.2.0]okt-2-eno-2-karboksylowy
1) Do zawiesiny 10,014 g soli Dane’a A w 25 ml NBA i 28 ml dimetyloformamidu dodano 4,6 x 10'3 ml 4-pikoliny. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i ochłodzono do -15°C, po czym dodano 3,8 ml chlorku benzoilu.
172 176
Substancja stała rozpuściła się, tworząc roztwór który mieszano w -10°C przez 60 minut, a następnie ochłodzono do -55°C, otrzymując mieszaninę zawierającą mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego.
2) Do mieszaniny 10 ml IPA i 5 ml dimetyloformamidu dodano 9,194 g TET-ACA. Uzyskaną zawiesinę ochłodzono do 10°C i dodano 3,69 ml TMG. Mieszaninę mieszano przez 15 minut, otrzymując jasno brązowy roztwór. Roztwór ten wkroplono do mieszaniny otrzymanej w etapie 1) w temperaturze -55°C do -50°C w ciągu 30 minut i mieszano mieszaninę reakcyjną przez 1 godzinę w -50 do -40°C i przez 2 godziny w temperaturze od -40 do -30°C. Analiza HPLC wykazała powstanie tytułowego związku z wydajnością 94%.
3) Mieszaninę etapu 2) poddano obróbce przez działanie mieszaniną 27 ml wody z lodem i 5 ml stężonego HCl i mieszano przez 15 minut, chłodząc jednocześnie lodem. Fazy rozdzielono a kwasową fazę wodną rozcieńczono 50 ml wody i podziałano powoli trietyloaminą w celu doprowadzenia pH do 4,5. Wydzielony związek tytułowy odsączono i przemyto, po czym wysuszono jak w przykładzie I.
Przykład III. Kwas 7-[(amino(4-hydroksyfenyloacetylo)amino]-3-[[(1-metylo-1H-tetrazol)-5-ilo)tio]metylo]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-eno-2-karboksylowy (precefoperazon)
1) Do zawiesiny 10,47 g soli Dane’a B w 25 ml NBA i 28 ml dimetyloacetamidu dodano 0,096 ml 4-pikoliny. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i ochłodzono do -15°C, po czym dodano 3,77 ml chlorku benzoilu. Uzyskaną zawiesinę mieszano w -10°C przez 60 minut, a następnie ochłodzono do -55°C, otrzymując mieszaninę zawierającą mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego.
2) Do mieszaniny 7,5 ml IPA i 7,5 ml dimetyloacetamidu dodano 9,194 g TET-ACA. Uzyskaną zawiesinę ochłodzono do 10°C i dodano 3,69 ml TMG. Mieszaninę mieszano przez 15 minut otrzymując jasno brązowy roztwór. Roztwór ten wkroplono do mieszaniny otrzymanej w etapie 1) w temperaturze -55°C do -50°C w ciągu 30 minut i mieszano mieszaninę reakcyjną przez 1 godzinę w -50 do -40°C i przez 2 godziny w temperaturze od -40 do -30°C. Analiza HPLC wykazała powstanie tytułowego związku o wydajnością 87%.
3) Mieszaninę poddano obróbce w sposób analogiczny jak w przykładzie II.
Przykład IV. Kwas 7-[(aminofenyloacetylo)iamino]-3-[chloro]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-eno-2-karboksylowy (cefaklor)
1) Do zawiesiny 5,02 g soli Dane’a A w 23 ml NBA dodano 2,3 x 10’3 ml 4-pikoliny. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i ochłodzono do -15°C, po czym dodano 1,93 ml chlorku benzoilu. Uzyskaną zawiesinę mieszano w -10°C przez 60 minut, a następnie ochłodzono do -55°C, otrzymując mieszaninę zawierającą mieszany bezwodnika kwasu karboksylowego.
2) Do mieszaniny 5,5 ml IPA i 5,5 ml NBA dodano 3,287 g 7-ACCA. Uzyskaną zawiesinę ochłodzono do 10°C i dodano 2,2 ml DBU. Mieszaninę mieszano przez 15 minut, otrzymując jasno brązowy roztwór, który wkroplono do mieszaniny otrzymanej w etapie 1) w temperaturze -55°C do -50°C w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w -55 do -50°C i przez 1 godzinę w temperaturze od -40 do -30°C. Analiza HPLC wykazała wydajność cefakloru 87%.
3) Uzyskaną mieszaninę surowego zabezpieczonego cefakloru poddano obróbce przez działanie mieszaniną 13,5 ml wody z lodem i 2,0 ml stężonego HCl i mieszano przez 25 minut, chłodząc jednocześnie lodem. Fazę wodną oddzielono i reekstrahowano fazę organiczną 1,25 ml lodowatej wody. Połączone fazy wodne zmieszano z 30 ml dimetyloformamidu, a uzyskaną zawiesinę ochłodzono do 15°C, odsączono i przemyto substancję stałą 8 ml dimetyloformamidu, który dodano do przesączu. Na końcowy roztwór podziałano powoli wodnym roztworem amoniaku w celu doprowadzenia pH do 6,8. Krystaliczną zawiesinę mieszano w 20°C przez 1 godzinę, odsączono i przemyto kryształy 16 ml acetonu. Po wysuszeniu uzyskano 5,86 g związku tytułowego w postaci solwatu z dimetyloformamidem.
172 176
Przykład V. Cefaklor
1) Do zawiesiny 5,02 g soli Dane^ A w 23 m octanu izopropylu dodano 2,3 x 10-3 ml 4-pikoline. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i ochłodzono do -15°C, po czym dodano 1,93 ml chlorku benzoilu. Uzyskaną zawiesinę mieszano w -10°C przez 60 minut, a następnie ochłodzono do -55°C, otrzymując mieszaninę zawierającą mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego.
2) Do 11 ml IPA dodano 3,287 g 7-ACCA. Do uzyskanej zawiesiny dodano 1,84 ml TMG. Mieszaninę mieszano przez 15 minut, otrzymując jasno brązowy roztwór. Roztwór ten wkroplono do mieszaniny otrzymanej w etapie 1) w temperaturze -55°C do -50°C w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -55 do -50°C i przez 1 godzinę w temperaturze od -40 do -30°C. Analiza HPLC wykazała wydajność cefakloru 84%.
3) Mieszaninę poddano obróbce w sposób analogiczny jak w etapie 2) przykładu IV.
Przykład V. Powtórzono z następującymi zmianami:
a) w etapie 1) użyto zamiast octanu izopropylu tej samej ilości octanu izobutylu. Wydajność cefakloru na podstawie analizy HPLC: 84%.
WZOR 1
WZOR 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 2,00 zł
Claims (15)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania 7-alfa-aminoacylocefalosporyn o wzorze 1, w którym R oznacza fenyl lub 4-hydroksyfenyl, R1 oznacza wodór, chlorowiec, alkoksyl, grupę o wzorze -CH=CHR3, w którym R3 oznacza wodór, grupę (Cnójalkilową lub (Có- 12)aromatyczną, albo R1 oznacza grupę o wzorze CH2Z, w którym Z oznacza grupę o wzorze -SR9, w którym R9 oznacza grupę1- metylo-1H-tetrazol-5-ilową lub 1,2,3-triazol-5-ilową albo Z oznacza grupę acetoksylową, atom chlorowca, grupę acetyloksymetylową lub tetrazolilotiometylową, R2 oznacza wodór, kation grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, w którym w pierwszym etapie wytwarza się mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego przez acylowanie N-podstawionego winyloalfaaminokwasu środkiem acylującym w rozpuszczalniku, ewentualnie z dodatkiem korozpuszczalnika, po czym otrzymany mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego w drugim etapie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 2, w którym R1 i R2 mają znaczenia podane powyżej, a R1 oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą grupę aminową, w rozpuszczalniku, ewentualnie z dodatkiem korozpuszczalnika, znamienny tym, że etap pierwszy wytwarzania mieszanego bezwodnika kwasów karboksylowych prowadzi się w niechlorowcowanym rozpuszczalniku, nie mieszającym się z wodą lub słabo rozpuszczalnym w wodzie, a etap drugi acylowania bezwodnikiem prowadzi się w niechlorowcowanym rozpuszczalniku.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap drugi przeprowadza się, mieszając roztwór lub zawiesinę soli kwasu 7-amino-cef-3-emo-4-karboksylowego w alkanolu (C3-4), z mieszanym bezwodnikiem kwasu karboksylowego.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że mieszany bezwodnik wytwarza się w obecności pirydyny.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się mieszany bezwodnik o wzorze R-CH(CO-O-CORi6)-NH-CR13=CRi4-COR15, w którym R oznacza fenyl lub 4-hydroksyfenyl, R13 oznacza grupę (C1-3)alkilową, R14 oznacza wodór lub grupę (C1-3)alkilową, R15 oznacza grupę (C1-4)alkilową, grupę (C-Oalkoksylową lub fenylową, ewentualnie podstawioną grupą alkoksylową, Rió oznacza grupę alifatyczną, alicykliczną lub aromatyczną.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszany bezwodnik wytwarza się ze środka acylującego, którym jest reaktywna pochodna kwasowa kwasu alkanowego C4-C9 lub kwasu benzoesowego.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako środek acylujący stosuje się chlorek piwaloilu, chlorek 2-etyloheksanoilu lub chlorek benzoilu.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że acylowanie prowadzi się w obecności wolnego kwasu karboksylowego (C4-9).
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszany bezwodnik wytwarza się w rozpuszczalniku, który zawiera ester lub keton.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się octan n-butylu.
- 10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się keton metylowoizobutylowy.
- 11. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się octan izopropylu.
- 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się korozpuszczalnik, wybrany z formamidu, acetamidu, N,N-dimetyloformamidu, N-metyloacetamidu, N,N-dimetyloacetamidu, N-metylopirolidyny, tetrametylomocznika i izopropanolu.
- 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 3-[(acetyloksy)metylo]-7-[(aminofenyloacetylo)amino]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]ckt2- eno-2-karboksylowego, mieszany bezwodnid kwasu karboksylowego poddaje reakcji c&1Ί7.176 związkiem o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupę acetoksymetylową, R2 oznacza wodór, a R’ oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą grupę aminową.
- 14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu7-[(aminofenyloacetylo)amino]-3-[chloro]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-eno-2-karbo ksylowego, mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 2, w którym Ri oznacza chlor, R2 oznacza wodór a R’ oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą grupę aminową.
- 15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 7[aminofenyloacetylo)amino]-3-[[1-metylo-1H-tetrazol)-5-ilo)tio]metylo]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-eno-2-karboksylowego lub kwasu 7-[[amino(4-hydroksyfenylo)acetylo]amino]-3-[[( 1 -metylo-1 H-tetrazol)-5-ilo)tio]metylo]-8-okso-5-tia-1 -azabicyklo[4.2.0]okt-2eno-2-karboksylowego, odpowiadający mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę (1 -metylo-1 H-tetrazol-5-ilo)tiometylową, R2 oznacza wodór, a R’ oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą grupę aminową.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919115203A GB9115203D0 (en) | 1991-07-15 | 1991-07-15 | Improvements in or relating to beta lactam production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL295277A1 PL295277A1 (en) | 1993-04-05 |
| PL172176B1 true PL172176B1 (pl) | 1997-08-29 |
Family
ID=10698351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92295277A PL172176B1 (pl) | 1991-07-15 | 1992-07-14 | Sposób wytwarzania 7-alfa-aminoacylocefalosporyn PL PL |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5608055A (pl) |
| EP (1) | EP0523585B1 (pl) |
| JP (1) | JP2619589B2 (pl) |
| KR (1) | KR100249581B1 (pl) |
| AT (1) | ATE288433T1 (pl) |
| DE (1) | DE69233476T2 (pl) |
| ES (1) | ES2237746T3 (pl) |
| GB (2) | GB9115203D0 (pl) |
| HK (1) | HK42496A (pl) |
| HU (1) | HU221199B1 (pl) |
| PL (1) | PL172176B1 (pl) |
| TW (1) | TW216794B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4749533B2 (ja) * | 1999-09-30 | 2011-08-17 | 大塚化学株式会社 | セファロスポリン結晶 |
| KR20010036099A (ko) * | 1999-10-05 | 2001-05-07 | 김중만 | 비타민 비원이 강화된 청국장 제조방법 |
| GB0118764D0 (en) | 2001-08-01 | 2001-09-26 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| EP1554288A1 (en) * | 2002-10-08 | 2005-07-20 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of (z)-isomer enriched 7-amino-3-propen-1-yl-3-cephem-4- carboxylic acid |
| PL1809638T3 (pl) * | 2004-11-01 | 2010-07-30 | Hetero Drugs Ltd | Nowy sposób wytwarzania związków pośrednich w syntezie cefprozilu |
| PL2723882T3 (pl) * | 2011-06-23 | 2020-01-31 | Centrient Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Sposób wytwarzania 3’-tiopodstawionych cefalosporyn z zastosowaniem acylazy penicyliny |
| CN103635586A (zh) * | 2011-06-23 | 2014-03-12 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 结晶头孢氧哌唑中间体、其制备方法及其制药用途 |
| CN102796120A (zh) * | 2012-08-24 | 2012-11-28 | 苏州中联化学制药有限公司 | 一种头孢克洛的制备方法 |
| CN104230955B (zh) * | 2013-06-17 | 2016-06-22 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 一种对羟基青霉素v酸及其盐的制备方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE793191A (fr) * | 1971-12-28 | 1973-06-22 | Toyama Chemical Co Ltd | Procede pour produire des acides 7-acylamido-3-cephem-4- carboxyliques |
| AR206201A1 (es) * | 1972-06-29 | 1976-07-07 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de compuestos de acido 7beta-amino-3-cefem-3-01-4-carboxilico0-substituidos |
| US3925372A (en) * | 1973-02-23 | 1975-12-09 | Lilly Co Eli | Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins |
| GB1459807A (en) * | 1975-05-27 | 1976-12-31 | Proter Spa | Process for the production of 7-d-a-amino-phenyl-acetamido-3- desacetoxy-cephalosporanic acid |
| DE2613172A1 (de) * | 1976-03-27 | 1977-10-06 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von penicillinen und cephalosporinen |
| NL162387C (nl) * | 1977-09-06 | 1980-05-16 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-(d-alpha-amino-p- -hydroxyfenylacetamido)penicillanzuur. |
| JPS5459296A (en) * | 1977-10-14 | 1979-05-12 | Toshin Chemical Co | Production of alphaaaminoo paraahydroxybenzylpeniciline |
| IT1126544B (it) * | 1979-12-07 | 1986-05-21 | Dobfar Spa | Procedimento per la preparazione di derivati dell'acido 7-amino-desacetossi cefalosporanico |
| ES488548A0 (es) * | 1980-02-13 | 1980-11-01 | Gali Mallofre Salvador | Perfeccionamientos en los organos de mando para selectores de relacion de cajas de cambio en vehiculos pesados |
| ES8102578A1 (es) * | 1980-02-20 | 1981-02-16 | Gema Sa | Procedimiento de preparacion del acido 7-(d(-)-a-amino-p-hi-dro-xifenilacetamido)desacetoxicefalosporanico |
| JPS57188594A (en) * | 1981-05-15 | 1982-11-19 | Eisai Co Ltd | Preparation of 7-(2-amino-2-phenylacetamido)cephem derivative |
| ATE12632T1 (de) * | 1982-07-20 | 1985-04-15 | Eprova Ag | Verfahren zur herstellung von niederalkylestern von n-l-alpha-aspartyl-l-phenylalanin und neue zwischenprodukte zu deren herstellung. |
| HU221200B1 (en) * | 1990-01-22 | 2002-08-28 | Biochemie Gmbh | Process for producing beta-lactames |
| US5142043A (en) * | 1990-05-10 | 1992-08-25 | Biocraft Laboratories, Inc. | Process for preparing cephalexin monohydrate |
-
1991
- 1991-07-15 GB GB919115203A patent/GB9115203D0/en active Pending
-
1992
- 1992-07-03 HU HU9202230A patent/HU221199B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-13 GB GB9214816A patent/GB2257703B/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-13 AT AT92111874T patent/ATE288433T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-13 EP EP92111874A patent/EP0523585B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-13 DE DE69233476T patent/DE69233476T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-13 ES ES92111874T patent/ES2237746T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-13 KR KR1019920012410A patent/KR100249581B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-14 PL PL92295277A patent/PL172176B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 JP JP4186615A patent/JP2619589B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-16 TW TW081105629A patent/TW216794B/zh active
-
1995
- 1995-06-06 US US08/471,943 patent/US5608055A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-14 HK HK42496A patent/HK42496A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2257703A (en) | 1993-01-20 |
| KR100249581B1 (ko) | 2000-04-01 |
| HU221199B1 (en) | 2002-08-28 |
| DE69233476D1 (de) | 2005-03-10 |
| HU9202230D0 (en) | 1992-10-28 |
| GB9115203D0 (en) | 1991-08-28 |
| HUT61767A (en) | 1993-03-01 |
| DE69233476T2 (de) | 2005-12-29 |
| JP2619589B2 (ja) | 1997-06-11 |
| US5608055A (en) | 1997-03-04 |
| KR930002356A (ko) | 1993-02-23 |
| GB2257703B (en) | 1995-04-05 |
| EP0523585B1 (en) | 2005-02-02 |
| ATE288433T1 (de) | 2005-02-15 |
| ES2237746T3 (es) | 2005-08-01 |
| EP0523585A2 (en) | 1993-01-20 |
| PL295277A1 (en) | 1993-04-05 |
| HK42496A (en) | 1996-03-22 |
| GB9214816D0 (en) | 1992-08-26 |
| TW216794B (pl) | 1993-12-01 |
| JPH05202060A (ja) | 1993-08-10 |
| EP0523585A3 (en) | 1993-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS247081B2 (en) | Production method of cefemderivatives | |
| US4396619A (en) | Cephalosporin betaines | |
| PL172176B1 (pl) | Sposób wytwarzania 7-alfa-aminoacylocefalosporyn PL PL | |
| EP1068211B1 (en) | Process for purification of a cephalosporin derivative | |
| EP0175814B1 (en) | Process for preparing cephem derivatives | |
| EP0392796A3 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| PL167748B1 (pl) | Sposób wytwarzania 6-alfa-aminoacylopenicylin lub 7-alfa-aminoacylodeacetoksycefalo- sporyn PL PL | |
| KR0178280B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
| AU654384B2 (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate | |
| JP3072857B2 (ja) | シリル化方法 | |
| EP0019067B1 (en) | 5,10-dioxo-5,10-dihydrodiimidazo(1,5-a,1',5'-d)pyrazine-1,6-dicarboxylic acid and a process for producing imidazoledicarboxylic acid amido-derivatives | |
| NL8005461A (nl) | Penicillineverbindingen en werkwijze voor de bereiding daarvan. | |
| GB1582960A (en) | Chemical synthesis of -lactam derivatives | |
| KR930007260B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| US5594129A (en) | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic | |
| CZ9193A3 (en) | Process for preparing hemiheptahydrate of disodium salt cefriaxon | |
| KR830002896B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR100249627B1 (ko) | 세펨 유도체의 신규한 제조방법 | |
| KR100243540B1 (ko) | 티아졸릴아세트산의 활성 트리아진 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JPH02138282A (ja) | セファロスポリン化合物の製造法 | |
| KR810000636B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| US4231954A (en) | Dane salt and process for preparing aminopenicillins therefrom | |
| HU192983B (en) | Process for production of cefem compounds | |
| HU197579B (en) | Process for production of derivatives of cefem carbonic acid | |
| JPH0544469B2 (pl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090714 |