JP3072857B2 - シリル化方法 - Google Patents

シリル化方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、７−アミノ−デスアセトキシ−セファロス
ポラン酸もしくは６−アミノペニシラン酸のシリル化に
よるシリル化７−アミノ−デスアセトキシ−セファロス
ポラン酸もしくは６−アミノペニシラン酸の製造方法、
および７−α−アミノアシル−デスアセトキシ−セファ
ロスポリンもしくは６−α−アミノアルシ−ペニシリン
の製造におけるシリル化中間体の使用に関する。
本明細書に参考のため引用するEP 439 096号には、
６−アミノペニシラン酸（６−APA）もしくは７−アミ
ノ−デスアセトキシ−セファロスポラン酸（７−ADCA）
を出発物質として、特にアンピシリン、アモキシシリ
ン、エピシリン、セフラジン、セファレキシン、セファ
ドロキシルを製造するための混合無水物法が記載されて
いる。この明細書によれば、水不混和性でかつハロゲン
を含まない溶剤を混合無水物の製造に使用すると、良好
な収率および純度にて生成物が得られる。ここで出発物
質として使用されるペニシラン酸もしくはセファロスポ
ラン酸もシリル化されうると言われるが、出発物質のシ
リル化方法については特に例示されていない。
今回、驚くことに、出発物質７−ADCAもしくは６−AP
Aのシリル化を或る種のカルボン酸エステル溶剤中で行
えば、上記生成物の製造においてEP 439 096号の方法
に使用されるシリル化された出発物質から、極めて高収
率および高純度にて生成物が得られることを突き止めら
れた。
したがって本発明は、式 Ｘ−COO−Ｙ （Ｉ） ［式中、互いに独立して Ｘはメチルを示しかつＹは少なくとも３個の炭素原子を
有するアルキルを示すか、またはＸは少なくとも２個の
炭素原子を有するアルキルを示しかつＹはアルキルを示
す］ のカルボン酸エステル中で７−アミノ−デスアセトキシ
−セファロスポラン酸をシリル化することによるシリル
化７−アミノ−デスアセトキシ−セファロスポラン酸の
製造方法を提供する。
また、本発明は、式 Ｘ−COO−Ｙ （Ｉ） ［式中、それぞれ独立して Ｘはメチルを示しかつＹは少なくとも３個の炭素原子を
有するアルキルを示すか、またはＸは少なくとも２個の
炭素原子を有するアルキルを示しかつＹはアルキルを示
す］ のカルボン酸エステル中でN,N−ビストリメチルシリル
アセタミド、N,N′−ビストリメチルシリルマロン酸ア
ミドおよびN,N′−ビストリメチルシリル尿素以外のシ
リル化剤の存在下で６−アミノ−ペニシラン酸をシリル
化することによるシリル化６−アミノ−ペニシラン酸の
製造方法を提供する。
アルキルは、たとえば直鎖もしくは分枝鎖の（C1-8）
アルキルまたは（C5-6）シクロアルキル、特に直鎖もし
くは分枝鎖のアルキルを包含する。その例は、Ｙが少な
くとも３個の炭素原子（たとえば３〜８個の炭素原子）
を有しかつＸがC1-8（好ましくはC1-6、より好ましくは
C1-4）アルキルを示す酢酸アルキルを包含する。Ｘは、
たとえばメチルを示し、Ｙは少なくとも３個の炭素原子
を有するアルキルを示す。
好適溶剤は酢酸プロピルもしくは酢酸ブチル、たとえ
ば酢酸ｎ−ブチルもしくは酢酸イソプロピルを包含す
る。
本発明は、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチル
中で７−アミノ−デスアセトキシ−セファロスポラン酸
もしくは６−アミノペニシラン酸をシリル化することに
よるシリル化７−アミノ−デスアセトキシ−セファロス
ポラン酸もしくはシリル化６−アミノペニシラン酸の製
造方法を提供する。
式（Ｉ）の化合物は溶剤系の少なくとも１部として使
用される。使用する溶剤系は２種以上の式（Ｉ）の化合
物を含有していてもよい。
シリル化法は次のように行うことができる： 出発物質、すなわち６−APAもしくは７−ADCAを上記
式（Ｉ）の溶剤中に懸濁もしくは溶解させることができ
る。
所望ならば、たとえば当業界で知られている、有機ア
ミド（たとえばホルムアミドもしくはアセタミド）また
はそのＮ−モノもしくはN,N−ジメチル誘導体（たとえ
ばジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルアセタミ
ド、N,N−ジメチルアセタミド）、Ｎ−メチルピロリド
ンまたはテトラメチル尿素を包含する助溶剤を少量存在
させることができる。便利には、助溶剤は溶剤系の約10
〜50重量％を占める。しかしながら、特に助溶剤は必ず
しも使用しなくてもよい。
７−ADCAもしくは６−APAのシリル化のために共通し
てシリル化剤として、たとえばトリクロルシラン、トリ
アルキルモノクロルシラン（たとえばトリメチルクロル
シラン）のようなアルキルシラン、ジアルキルジクロル
シランのようなシラン；たとえばビスシリルアセタミド
（たとえばN,O−ビストリメチルシリル）アセタミド、
N,N′−ビス−トリメチルシリルマロン酸アミド、N,N′
−ビス−トリメチルシリルコハク酸アミド、Ｎ−メチル
−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセタミド）、N,
N′−ビス−トリメチルシリルマロン酸ジアミド、N,N′
−ビス−トリメチルシリルコハク酸ジアミドのようなシ
リル化アミド；たとえばビスシリル尿素（たとえばN,
N′−ビス−トリメチルシリル尿素）のようなシリル化
尿素、ヘキサメチル−ジシラザンを使用することができ
る。たとえばアルキルシラン、ヘキサメチルジシラザン
またはビスシリルアセタミド、たとえばアルキルシラン
もしくはヘキサメチルジシラザン、たとえばヘキサメチ
ルジシラザンが使用される。シリル化剤は１種もしくは
それ以上のシリル化剤を含有することができる。
６−APAの場合、本発明の方法はN,N−ビストリメチル
シリルアセタミド、N,N′−ビストリメチルシリルマロ
ン酸アミドおよびN,N′−ビストリメチルシリル尿素以
外のシリル化剤の存在下で行われる。
シリル化の分野で共通な触媒、たとえばアミン、特に
トリアルキルアミン；アミド、たとえばサッカリンのよ
うな環式アミド；酸性触媒、たとえばトリクロル酢酸、
トリフルオロ酢酸、しゅう酸、ｐ−トルエンスルホン酸
のような有機酸、またはたとえば塩酸、硫酸のような無
機酸；または塩、たとえば硫酸アンモニウム、酢酸カリ
ウムを反応混合物中に存在させることができる。しかし
ながら、これは必ずしも使用する必要はない。
反応は常圧下で行うことができ、或いは減圧を用いて
もよい。
シリル化剤の量は、モノシリル化またはビスシリル化
された７−ADCAもしくは６−APAのいずれを所望するか
に依存する。ビスシリル化された７−ADCAもしくは６−
APAの場合、４位のカルボキシル基と６位もしくは７位
の窒素原子とがシリル化される。たとえば、ほぼ当量ま
たは過剰量、すなわちシリル化すべきペニシラン酸もし
くはセファロスポラン酸の各基につき約１〜２当量のシ
リル化剤を使用することができる。６位もしくは７位の
アミン基のアシル化の場合、たとえばモノシリル化もし
くはビスシリル化された７−ADCAもしくは６−APA、或
いはモノシリル化かつビスシリル化された７−ADCAもし
くは６−APAを出発物質として使用することができる。
適する反応温度はこの分野で慣用されている温度、た
とえば約０℃〜使用溶剤の還流温度、たとえば室温〜還
流温度を包含する。必要に応じ、出発物質はシリル化剤
を添加するときにより低い温度、たとえば−40、−30、
−20もしくは−10℃に冷却することができる。
反応混合物は常法で後処理されうる。最終生成物は常
法にて、たとえばシリル化された６−アミノペニシラン
酸もしくはシリル化された７−アミノ−デスアセトキシ
−セファロスポラン酸の安定性に影響を及ぼさないよう
な緩和な条件下で溶剤を除去する方法を用いて単離する
ことができる。純度は極めて高く、たとえば95％もしく
は98％以上である。シリル化６−アミノペニシラン酸も
しくはシリル化７−アミノ−デスアセトキシ−セファロ
スポラン酸は、反応混合物の後処理なしにおよび／また
はたとえば溶液中の反応混合物からのシリル化生成物の
単離なしに、たとえばEP 439 096号の方法によるペニ
シリンまたはデスアセトキシ−セファロスポリンの製造
における出発物質として使用することができる。
上記した本発明の方法は、たとえば混合無水カルボン
酸（シリル化６−APAもしくは７−ADCAをたとえばアミ
ノ基がＮ−エナミンとして保護されているようなＮ−置
換ビニルα−アミノ酸としうるα−アミノ酸の混合無水
カルボン酸）；たとえばDane塩の混合無水物を包含する
アシル化剤によりＮ−アシル化し、必要に応じ脱保護す
ることによる、たとえばアンピシリン、アモキシシリ
ン、エピシリン、セフラジン、セファレキシン、セファ
ドロキシルのような各類６−α−アミノアシル−ペニシ
リン類および７−α−アミノアシル−デスアセトキシ−
セファロスポリンの製造に有用である。遊離型または存
在する場合には塩および／または溶媒和型、たとえば置
換６−アセタミド−ペリシラン酸誘導体および７−アセ
タミド−３−デスアセトキシ−セフェム−４−カルボン
酸誘導体、並びにその塩および溶媒和物、たとえば酸付
加塩または塩基との塩、水和物もしくは他の溶剤和物、
たとえばジメチルホルムアミド溶媒和物としての６−α
−アミノアルシ−ペニシリンおよび７−α−アミノアシ
ル−デスアセトキシ−セファロスポリンも包含される。
本明細書において「誘導体」という用語は、たとえばア
ミノ基に置換基を有するような化合物および／またはカ
ルボキシル基がエステル化されたような化合物などの同
族体を意味する。
したがって本発明は、７−α−アミノアルシ−デスア
セトキシ−セファロスポリンの製造方法における請求の
範囲第１項に記載の方法の使用、および６−α−アミノ
アシルペニシリンの製造方法における請求の範囲第２項
に記載の方法の使用に関する。請求の範囲第１項に記載
の方法は、たとえばシリル化７−ADCAの７位またはシリ
ル化６−APAの６位におけるアミン基のＮ−アシル化、
たとえば混合無水物によるアシル化に有用である。生成
物はアモキシシリン以外のものである。
更に、本発明はアモキシシリン以外の７−アミノアシ
ル−デスアセトキシ−セファロスポリンもしくは６−ア
ミンアシル−ペニシリンの製造方法を提供し、この方法
は（ｉ）式 Ｘ−COO−Ｙ （Ｉ） ［式中、Ｘはメチルを示しかつＹは少なくとも３個の炭
素原子を有するアルキルを示すか、またはＸは少なくと
も２個の炭素原子を有するアルキルを示しかつＹはアル
キルを示す］ のカルボン酸エステル中で７−アミノ−デスアセトキシ
−セファロスポラン酸もしくは６−アミノペニシラン酸
をシリル化してシリル化７−アミノ−デスアセトキシ−
セファロスポラン酸もしくはシリル化６−アミノ−ペニ
シラン酸を生成させ、 （ii）シリル化７−アミノ−デスアセトキシ−セファロ
スポラン酸もしくはシリル化６−アミノ−ペニシラン酸
を適するアシル化剤（たとえばアミン基がＮ−エナミン
として保護されたα−アミノ酸の塩と適するアシル化剤
との反応により生成した混合無水カルボン酸）でアシル
化する ことを特徴とする。
本発明はアモキシシリンの製造方法をも提供し、この
方法は （ｉ）式 Ｘ−COO−Ｙ （Ｉ） ［式中、Ｘはメチルを示しかつＹは少なくとも３個の炭
素原子を有するアルキルを示すか、またはＸは少なくと
も２個の炭素原子を有するアルキルを示しかつＹはアル
キルを示す］ のカルボン酸エステル中でN,N−ビストリメチルシリル
アセタミド、N,N′−ビストリメチルシリルマロン酸ア
ミドおよびN,N′−ビストリメチルシリル尿素以外のシ
リル化剤の存在下で７−アミノ−デスアセトキシ−セフ
ァロスポラン酸もしくは６−アミノペニシラン酸をシリ
ル化してシリル化７−アミノ−デスアセトキシ−セファ
ロスポラン酸もしくはシリル化６−アミノペニシラン酸
を生成させ、 （ii）シリル化７−アミノ−デスアセトキシ−セファロ
スポラン酸もしくはシリル化６−アミノペニシラン酸を
適するアシル化剤、たとえば混合無水カルボン酸（アミ
ン基がＮ−エナミンとして保護されているα−アミノ酸
の塩と適するアシル化剤との反応により生成）によりア
シル化する ことを特徴とし、アモキシシリンの製造方法は （ｉ）式 Ｘ−COO−Ｙ （Ｉ） ［式中、Ｘはメチルを示しかつＹは少なくとも３個の炭
素原子を有するアルキルを示すか、またはＸは少なくと
も２個の炭素原子を有するアルキルを示しかつＹはアル
キルを示す］ のカルボン酸エステル中で７−アミノ−デスアセトキシ
−セファロスポラン酸もしくは６−アミノペニシラン酸
をシリル化してシリル化７−アミノ−デスアセトキシ−
セファロスポラン酸もしくはシリル化６−アミノペニシ
ラン酸を生成させ、 （ii）シリル化７−アミノ−デスアセトキシ−セファロ
スポラン酸もしくはシリル化６−アミノ−ペニシラン酸
を混合無水カルボン酸（アミン基がＮ−エナミンとして
保護されているα−アミノ酸の塩とクロルカルボン酸エ
ステル以外の適するアシル化剤との反応により生成）に
よりアシル化する ことを特徴とする。
上記した式（Ｉ）の化合物は、７−α−アミノアシル
−セファロスポリンもしくは６−アミンアシル−ペニシ
リンの製造の別の工程、たとえば混合無水物の製造およ
び／または混合無水物によるシリル化６−アミノ−ペニ
シラン酸もしくは７−アミノ−デスアセトキシ−セファ
ロスポラン酸のアシル化および／または適する脱保護工
程にも溶剤として使用することができ、たとえば工程
（ｉ）で使用したと同じ溶剤を用いることができる。
必要に応じ反応工程（ii）の生成物を脱保護すること
ができる。必要に応じ、得られた遊離型の６−α−アミ
ノアシル−ペニシリンもしくは７−α−アミノアシル−
デスアセトキシ−セファロスポリンを塩および／または
溶媒和型に変換することもでき、またはその逆も可能で
ある。
たとえばDane塩からの混合無水カルボン酸の製造、並
びに６−APAもしくは７−ADCAと混合無水物との反応に
よる６−α−アミノアシル−ペニシリンおよび７−α−
アミノアシル−デスアセトキシ−セファロスポリンの製
造における適する条件および試薬はEP 439 096号にも
開示されている。たとえば上記式（Ｉ）の溶剤、たとえ
ば６−APAもしくは７−ADCAのシリル化でも使用された
と同じ溶剤を、必要に応じEP 439 096号に記載された
助溶剤を存在させて使用する。EP 439 096号に記載さ
れた塩生成により６−APAもしくは７−ADCAを溶解させ
る代わりに、シリル化（好ましくはビスシリル化）され
た６−APAもしくは７−ADCAを本発明方法に使用する。
混合無水物の製造に好適なアシル化剤はEP 439 096号
に挙げられたもの、並びに置換もしくは未置換の塩化ベ
ンゾイルを包含する。置換された塩化ベンゾイルは反応
条件下で不活性な置換基、たとえばアルキル（好ましく
はC1-4）を有するもの、たとえば塩化トルオイル（たと
えば塩化ｏ−トルオイル）を包含する。使用するDane塩
の遊離ヒドロキシ基は混合無水物の生成前にシリル化す
ることができ、混合無水物の遊離ヒドロキシ基も混合無
水物とシリル化６−APAもしくは７−ADCAとの反応でシ
リル化することができる。この種のヒドロキシ基のシリ
ル化は公知方法により行うことができる。
混合無水物は式 R5−C6H4−CH（CO−Ｏ−CO−R4） −NH−CR1＝CR2−COOR3 I a ［式中、R1は（C1-3）アルキル基であり、 R2は水素もしくは（C1-3）アルキル基であり、 R3は（C1-4）アルキル基であり、 R4は（C3-8）アルキル基であるか、または−CO−R4基は
ベンゾイル基であり、 R5は水素または適宜シリル化されたヒドロキシ基であ
る］ とすることができる。二重結合に結合したアミノ基およ
びカルボニル基はcis配置を有することができる。
有用なDane塩はＤ−Ｎ−（１−メトキシ−カルボニル
プロペン−２−イル）−α−アミノフェニル酢酸ナトリ
ウムもしくはカリウム、Ｄ−Ｎ−（１−エトキシカルボ
ニルプロペン−２−イル）−α−アミノフェニル酢酸ナ
トリウムもしくはカリウム、Ｄ−Ｎ−（１−メトキシカ
ルボニルプロペン−２−イル）−α−アミノ−ｐ−ヒド
ロキシフェニル酢酸ナトリウムもしくはカリウム、或い
はＤ−Ｎ−（１−エトキシカルボニルプロペン−２−イ
ル）−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸ナトリ
ウムもしくはカリウムを包含する。
本発明の方法で使用される出発物質の製造について本
明細書に特に記載しない場合、これは公知であり或いは
公知方法と同様に作成することができる。
脱保護、塩生成および／または溶媒和物生成は公知方
法にしたがって行うことができ、EP 439 096号の方法
に限定されない。
７−アミノアシル−デスアセトキシ−セファロスポリ
ンの製造方法またはシリル化６−アミノアシルペニシリ
ンの製造方法における本発明によるシリル化法の使用は
次の利点を有する：出発物質が溶剤における溶液として
供給され、これを所望に応じたとえばEP 439 096号に
記載されているような全ての他の工程につき使用するこ
とができる。全工程にわたり同じ溶剤を使用することが
でき、したがってリサイクル過程にて分離困難である各
溶剤の混合物を回避することができる。溶剤は反応の過
程で蒸発させる必要がない。何故なら、最終生成物が通
常に晶出して濾別しうるからである。たとえば少なくと
も88％、たとえば90％の高収率および97％もしくはそれ
以上（たとえば99％もしくはそれ以上）の高純度が６−
α−アミノアシル−ペニシリンおよび７−α−アミノア
シル−デスアセトキシ−セファロスポリンの製造に際し
得ることができる。
以下、限定はしないが実施例により本発明を説明す
る。温度は全て摂氏であり、未修正である。
実施例において以下の信号を使用する： ACI＝酢酸イソプロピル、 ７−ADCA＝７−アミノ−デスアセトキシ−セファロスポ
ラン酸、 ６−APA＝６−アミノペニシラン酸、 BSA＝N,O−ビス（トリメチルシリル）アセタミド、 Dane塩Ａ＝Ｄ−Ｎ−（１−エトキシカルボニルプロペン
−２−イル）−α−アミノフェニル酢酸カリウム、 Dane塩Ｂ＝Ｄ−Ｎ−（１−メトキシカルボニルプロペン
−２−イル）−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢
酸カリウム、 DIMAC＝N,N−ジメチルアセタミド、 DMF＝N,N−ジメチルホルムアミド、 HMDS＝1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン、 IPA＝イソプロパノール、 NBA＝酢酸ｎ−ブチル。
収率は、特記しない限り、出発物質として使用した６
−APAもしくは７−ADCAに基づく。純度はHPLCにより無
水基準にて検出される。
各実施例の工程は次の通りである： （ａ）６−APAもしくは７−ADCAのシリル化、 （ｂ）混合無水カルボン酸の生成、 （ｃ）工程（ａ）のシリル化６−APAもしくは７−ADCA
と工程（ｂ）の混合無水物との反応（後処理および生成
物を得るための脱保護を包含する）。
実施例1:セファレキシン一水塩 工程（ａ） 15.0gの７−ADCAと73.5mLのNBAと15.39mLのHMDSと0.0
5gのサッカリンとを混合し、混合物を70〜75℃に加熱し
た。混合物が還流し始めるまで減圧を加えた。この混合
物を70〜75℃にて30分間にわたり還流下に保ち、10〜20
℃に冷却した。ビスシリル化された６−APAを含有する
透明な淡褐色溶液が得られた。もはや出発物質は検出さ
れなかった。
工程（ｂ） 22.55gのDane塩（Dane salt）Ａと75mLのNBAと0.012
mLの４−ピコリンとを混合し、混合物を−30℃に冷却し
た。8.53mLの塩化ベンゾイルを添加した。この混合物を
−20/−25℃にて45分間撹拌し、次いで−45℃に冷却し
て混合無水カルボン酸を含有する混合物を得た。
工程（ｃ） 工程（ａ）で得られた溶液を工程（ｂ）で得られた溶
液に−45〜−30℃の温度で45分間かけて滴下し、反応混
合物を−30〜−35℃の温度でさらに90分間撹拌した。
得られた保護セファレキシンを含有する粗製混合物
を、氷水と濃塩酸との混合物で処理し氷冷下で30分間に
わたり反応混合物を撹拌することにより後処理した。水
相を分離除去し、有機相を濃HClと水との混液で再抽出
した。相を合して濾過助剤で濾過した。pH値を濃アンモ
ニア水溶液の添加により4.5〜5.0に調整した。セファレ
キシン一水塩が結晶化し、これを濾別して90％アンモニ
アで洗浄し、乾燥させて生成物を得た。収率:89.9％。
純度:98.2％。
実施例１に記載したと同様であるが、下表１〜３に示
した変化を加えて実施例２〜７にしたがいセファレキシ
ン一水塩を得た。
実施例8:セファドロキシル 工程（ａ） 実施例１（ａ）に記載したと同様に行ったが、ただし
（73.5mLのNBAの代わりに）50mLのACIと（0.05gのサッ
カリンの代わりに）0.03gのトリクロル酢酸とを使用し
た。ビスシリル化された７−ADCAを含有する透明な淡褐
色溶液が得られた。出発物質はもはや検出されなかっ
た。
工程（ｂ） 25.00gのDane塩Ｂと95mLのACIと95mLのDMFと10.28mL
のBSAとを混合し、混合物を25℃にて30分間にわたり激
しく撹拌した。0.025mLの４−ピコリンを添加し、混合
物を−50℃に冷却し、次いで9.50mLの塩化ベンゾイルを
添加した。この混合物を−45/−50℃にて60分間撹拌し
た。混合無水カルボン酸を含有する僅かに黄色の懸濁物
が得られた。
工程（ｃ） 工程（ａ）で得られた溶液を工程（ｂ）で得られた溶
液に−45/−35℃の温度で20分間かけて滴下し、反応混
合物を−35/−25℃の温度で３時間撹拌した。得られた
保護セファドロキシルを含有する粗製混合物を、氷水と
濃HClとの混液で処理して後処理した。相を分離させ、
水/HClで再抽出した。水相を合して追加のDMFで処理
し、溶液を濾別し、冷蔵庫内に１晩放置した。結晶セフ
ァドロキシルジメチルホルムアミド溶媒和物が得られ、
これを濾別し、アセトンで洗浄し、次いで乾燥させた。
収率:83％。
この溶媒和物を水性エタノールでの処理によりセファ
ドロキシルまで変換することができる。
実施例9:セファドロキシル 実施例８を反復したが、ただし実施例８の工程（ｂ）
の代わりに次の工程（ｂ）を用いた： 25.00gのDane塩Ｂと75mLのAClと8.7mLのHMDSと0.015g
のトリクロル酢酸とを混合した。この混合物を加熱する
と共に６時間にわたり還流下に保った。淡黄色の懸濁物
が得られ、これを室温に冷却し、75mLのDMFで処理し
た。15分間撹拌した後、混合物を−50℃に冷却し、0.02
5mLの４−ピコリンと9.50mLの塩化ベンゾイルとを添加
した。この混合物を−45/−50℃にて60分間撹拌した。
混合無水カルボン酸を含有する僅かに黄色の懸濁物が得
られた。
結晶セファドロキシルジメチルホルムアミド溶媒和物
が得られた。収率:81％。
実施例10:アンピシリン三水塩 工程（ａ） 14.0gの６−APAと32mLのNBAと13.84gのBSAと0.02gの
トリクロル酢酸とを混合し、40℃に加熱した。この混合
物が40℃にて60分間撹拌し、次いで25℃に冷却した。ビ
スシリル化された６−APAを含有する僅かに濁った溶液
が得られた。もはや出発物質は検出されなかった。
工程（ｂ） 0.01mLの４−ピコリンを46mLのNBA中の21.1gのDane塩
Ａおよび0.18gのピバリン酸の懸濁物に添加した。得ら
れた混合物を室温にて15分間撹拌し、−30℃に冷却し
た。8.31gの塩化ピバロイルを添加した。得られたミル
ク状懸濁物を−15℃にて60分間撹拌した。1.8gのピバリ
ン酸を添加し、混合物を−45℃に冷却した。混合無水カ
ルボン酸を含有する混合物が得られた。
工程（ｃ） 工程（ａ）で得られた混合物を工程（ｂ）で得られた
混合物に−45/−35℃の温度で滴下した。得られた混合
物を−15/−35℃の温度にて２時間撹拌した。得られた
粗製の保護アンピシリン混合物を、氷水と濃塩酸との混
液で処理して後処理し、氷で冷却しながら20分間撹拌し
た。水相を分離除去し、有機相を水と濃塩酸との混液で
再抽出した。水相を合して濃水酸化ナトリウム水溶液で
処理してpHを4.5/5.5とした。アンピシリン三水塩を反
応混合物を冷蔵庫内で１晩放置して晶出させ、これら結
晶を単離し、IPA88％で洗浄し、次いで乾燥させた。収
率;89.0％。純度:98.4％。
実施例11:アンピシリン三水塩 工程（ａ） 14.0gの６−APAと32mLのNBAと14.2mLのHMDSと0.03gの
トリクロル酢酸とを混合し、70〜80℃に加熱した。混合
物が還流し始めるまで減圧を加えた。この混合物を70〜
80℃にて60分間にわたり還流下に保ち、次いで10℃に冷
却した。ビスシリル化された６−APAを含有する透明な
黄色溶液が得られた。
工程（ｂ） 0.01mLの４−ピコリンを51mLのNBA中の21.1gのDane塩
Ａの懸濁物に添加した。得られた混合物を室温にて15分
間撹拌し、−30℃に冷却した。10.65gの塩化ｏ−トルオ
イルを添加した。得られた懸濁物を−20〜−25℃の温度
で60分間撹拌し、次いで−45℃に冷却した。混合無水カ
ルボン酸を含有する混合物が得られた。
工程（ｃ） 工程（ａ）で得られた混合物を工程（ｂ）で得られた
混合物に−45/−30℃の温度で滴下した。得られた混合
物を−35/−20℃の温度にて90分間撹拌した。得られた
粗製の保護アンピシリン混合物を実施例10（ｃ）に記載
したと同様に後処理した。結晶アンピシリン三水塩が得
られた。収率;88.5％。純度98.0％。
実施例12:アンピシリン三水塩 実施例10を反復したが、ただし工程（ｂ）にて0.01mL
の４−ピコリンの代わりに0.01mLの3,5−ルチジンを用
い、工程（ｃ）を実施例11（ｃ）に記載したと同様に行
ったが、混合物を（90分間の代わりに）150分間撹拌し
て結晶アンピシリン三水塩を得た。収率89％。純度:98.
1％。
実施例13:アモキシシリン三水塩 工程（ａ） 実施例11（ａ）に記載したと同様に行ったが、ただし
（70〜80℃の代わりに）80〜90℃に加熱した。ビスシリ
ル化された６−APAを含有する透明な黄色溶液が得られ
た。もはや出発物質は検出されなかった。
0.03mLの４−ピコリンを64mLのNBAおよび5mLのDIMAC
中の21.8gのDane塩Ｂの懸濁物に添加した。得られた混
合物を室温にて15分間撹拌し、−25℃に冷却し、次いで
8.62gの塩化ピバロイルを添加した。得られた懸濁物を
−20℃の温度で45分間撹拌した。3gのピバリン酸を添加
し、混合物を−40℃に冷却した。混合無水カルボン酸を
含有する混合物が得られた。
工程（ｃ） 工程（ａ）で得られた溶液を工程（ｂ）で得られた混
合物に−45/−30℃の温度で滴下した。この混合物を−3
0/15℃の温度で90分間撹拌した。得られた粗製の保護ア
ンピシリン混合物を、氷水と濃塩酸との混液で処理し氷
冷しながら30分間撹拌して後処理した。水相を分離除去
し、有機相を水で再抽出した。水相を合して濃水酸化ナ
トリウム水溶液で処理してpHを4.5/5.5とした。結晶ア
モキシシリン三水塩を実施例10（ｃ）に記載したように
単離した。収率;88.4％。純度:99.3％。
実施例14:アモキシシリン三水塩 実施例10（ａ）に記載したと同様に工程（ａ）を行っ
たが、ただし32mLのNBAの代わりに32mLのACIを使用し、
さらに工程（ｂ）を実施例13（ｂ）に記載したと同様に
行ったが、NBAでなく64mLのACIを使用し、さらに工程
（ｃ）を実施例10（ｃ）に記載したと同様に行って結晶
アモキシシリン三水塩を得た。収率:87.8％。、純度99.
1％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 501/04 Ｃ０７Ｄ 501/04 501/18 501/18 501/20 501/20 (72)発明者 デイアゴ，ホセ スペイン国、エー−08400・グラノルラ ース、５−アー、ホセペ・カルナー・43 (72)発明者 ルーデスチエル，ヨハネス オーストリア国、アー−6252・ブライテ ンバツハ、クラインゾエル・101 (56)参考文献 特開 昭54−59296（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−97865（ＪＰ，Ａ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 Ｘ−COO−Ｙ （Ｉ） ［式中、Ｘはメチルを示し、Ｙは（C3-8）アルキルを示
    す。］ のカルボン酸エステル中で７−アミノ−デスアセトキシ
    −セファロスポラン酸をシリル化することを含んでな
    る、シリル化７−アミノ−デスアセトキシ−セファロス
    ポラン酸の製造方法。
  2. 【請求項２】N,N−ビストリメチルシリルアセトアミ
    ド、N,N′−ビストリメチルシリルマロン酸アミドおよ
    びN,N′−ビストリメチルシリル尿素以外のシリル化剤
    の存在下で、 式 Ｘ−COO−Ｙ （Ｉ） ［式中、Ｘはメチルを示し、Ｙは（C3-8）アルキルを示
    す。］ のカルボン酸エステル中において６−アミノ−ペニシラ
    ン酸をシリル化することを含んでなる、シリル化６−ア
    ミノペニシラン酸の製造方法。
  3. 【請求項３】前記カルボン酸エステルが酢酸プロピルま
    たは酢酸ブチルである、請求項１または２に記載の製造
    方法。
  4. 【請求項４】酢酸イソプロピルまたは酢酸ｎ−ブチル中
    において、７−アミノ−デスアセトキシ−セファロスポ
    ラン酸または６−アミノペニシラン酸をシリル化するこ
    とによる、シリル化７−アミノ−デスアセトキシ−セフ
    ァロスポラン酸またはシリル化６−アミノペニシラン酸
    の製造方法。
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