PL184270B1 - Sposób sililowania związku, sposób wytwarzania 7-aminoacetylo-dezacetoksy-cefalosporyny oraz sposób wytwarzania 6-aminoacetylo-penicyliny - Google Patents
Sposób sililowania związku, sposób wytwarzania 7-aminoacetylo-dezacetoksy-cefalosporyny oraz sposób wytwarzania 6-aminoacetylo-penicylinyInfo
- Publication number
- PL184270B1 PL184270B1 PL95319752A PL31975295A PL184270B1 PL 184270 B1 PL184270 B1 PL 184270B1 PL 95319752 A PL95319752 A PL 95319752A PL 31975295 A PL31975295 A PL 31975295A PL 184270 B1 PL184270 B1 PL 184270B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- alkyl radical
- trimethylsilyl
- carbon atoms
- bis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 title claims description 19
- -1 ester carboxylic acid Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims abstract description 45
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- VTACLVUOTMPORB-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C VTACLVUOTMPORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- CSGFFYNMTALICU-ZWNOBZJWSA-N adipyl-7-aminodesacetoxycephalosporanic acid Natural products CC1=C(N2[C@H](SC1)[C@H](NC(=O)CCCCC(O)=O)C2=O)C(O)=O CSGFFYNMTALICU-ZWNOBZJWSA-N 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 11
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 11
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 10
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 7
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- ADCLUNXWXYNFQA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-oxo-2-trimethylsilylpropanoic acid Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)C(O)=O ADCLUNXWXYNFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 11
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 8
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 5
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 5
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 5
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 4
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- QMWWAEFYIXXXQW-UHFFFAOYSA-M potassium;2-[(4-ethoxy-4-oxobut-2-en-2-yl)amino]-2-phenylacetate Chemical compound [K+].CCOC(=O)C=C(C)NC(C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QMWWAEFYIXXXQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- NVIAYEIXYQCDAN-UHFFFAOYSA-N 7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)C12 NVIAYEIXYQCDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Cl IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWWYDZCSSYKIAD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CN=CC(C)=C1 HWWYDZCSSYKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHFHKLORHNUNPO-QWRGUYRKSA-N 4-[(3s,4s)-3,4-dimethoxy-1-azacyclooct-5-yn-1-yl]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CO[C@H]1CN(C(=O)CCC(O)=O)CCC#C[C@@H]1OC IHFHKLORHNUNPO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 2
- 229940047526 cephalexin monohydrate Drugs 0.000 description 2
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 2
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N n,3-bis(2-chloroethyl)-4-hydroperoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound OOC1CCOP(=O)(NCCCl)N1CCCl YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJRGWIOMYBEUFK-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1.CC1=CC=NC=C1 DJRGWIOMYBEUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZDYCHLTJUAJEH-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1.CC1=CC=NC=C1.CC1=CC=NC=C1 PZDYCHLTJUAJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001343 alkyl silanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- UETQVDZZPKAQIC-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl UETQVDZZPKAQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- CGJMROBVSBIBKP-UHFFFAOYSA-N malonamic acid Chemical compound NC(=O)CC(O)=O CGJMROBVSBIBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N trichlorosilane Chemical compound Cl[SiH](Cl)Cl ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005052 trichlorosilane Substances 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Vibration Prevention Devices (AREA)
Abstract
1. Sposób sililowania zwiazku, wybranego z grupy obejmujacej kwas 7-amino- dezacetoksy-cefalosporanowy oraz kwas 6-aminopenicylanowy, znamienny tym, ze kwas 7-amino-dezacetoksy-cefalosporanowy lub kwas 6-aminopenicylanowy poddaje sie reakcji z czynnikiem sililujacym w obecnosci estru kwasu karboksylowego o wzorze 1, X-COO-Y w którym, niezaleznie od siebie, X oznacza rodnik metylowy, a Y oznacza rodnik alkilowy posiadajacy co najmniej 3 atomy wegla, lub X oznacza rodnik alkilowy posiadajacy co najmniej 2 atomy wegla, zas Y oznacza rodnik alkilowy, przy czym stosuje sie czynnik sililujacy inny niz N,N-bis(trimetylosililo)-acetamid, amid kwasu N,N'-bis(trimetylosililo)malonowego lub N,N'-bis(trimetylosililo)mocznik, jesli sililowaniu poddaje sie kwas 6-aminopenicylanowy. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób sililowania związku, zwłaszcza sposób sililowania kwasu 7-amino-dezacetoksy-cefalosporanowego (7-ADCA) lub kwasu 6-aminopenicylanowego (6-APA), sposób wytwarzania 7-aminoacetylo-dezacetoksy-cefalosporyny oraz sposób wytwarzania 6-aminoacetylo-penicyliny.
W opisie patentowym EP 439 096 ujawniono sposób wytwarzania, poprzez mieszany bezwodnik, m.in. ampicyliny, amoksycyliny, epicyliny, cefradyny, cefaleksyny oraz cefadroksilu z kwasu 6-aminopenicylanowego lub 7-amino-dezacetoksy-cefalosporanowego.
Zgodnie z powyższą publikacją, dla wytworzenia mieszanego bezwodnika z dużą wydajnością i o dobrej czystości stosuje się rozpuszczalniki, które nie mieszają się z wodą i nie zawierają chlorowców. W powyższym opisie podano, że materiałami wyjściowymi mogą być sililowany kwas penicylanowy lub sililowany kwas cefalosporanowy, jednakże proces sililowania nie został w nim ujawniony.
Celem wynalazku było opracowanie sposobu wytwarzania sililowanych związków wyjściowych, stosowanych następnie do wytwarzania 7-aminoacylo-dezacetoksy-cefalosporyny oraz 6-aminoacylo-penicyliny.
Według wynalazku sposób sililowania związku, wybranego z grupy obejmującej kwas 7-amino-dezacetoksy-cefalosporanowy oraz kwas 6-aminopenicylanowy, charakteryzuje się tym, że kwas 7-amino-dezacetoksy-cefalosporanowy lub kwas 6-aminopenicylanowy poddaje się reakcji z czynnikiem sililującym w obecności estru kwasu karboksylowego o wzorze 1,
X-COO-Y (1) w którym, niezależnie od siebie,
X oznacza rodnik metylowy, a Y oznacza rodnik alkilowy posiadający co najmniej 3 atomy węgla, lub
X oznacza rodnik alkilowy posiadający co najmniej 2 atomy węgla, zaś Y oznacza rodnik alkilowy, przy czym stosuje się czynnik sililujący inny niż N.N-bis(trimetylosililo)acetamid, amid kwasu N,N'-bis(trimetylosililo)malonowego lub N,N'-bis(trimetylosililo)mocznik, jeśli sililowaniu poddaje się kwas 6-aminopenicylanowy.
Korzystnie, stosuje się ester kwasu karboksylowego o wzorze 1, w którym, niezależnie od siebie,
X oznacza rodnik metylowy, a Y oznacza rodnik (C3.8)alkilowy lub (Cs-Ocykloalkilowy, albo
X oznacza rodnik alkilowy posiadający co najmniej 2 atomy węgla, a Y oznacza rodnik (Ct-8)alkilowy lub (C5_6)cykloalkilowy.
Korzystnie, stosuje się ester kwasu karboksylowego o wzorze 1, w którym X oznacza rodnik metylowy, a Y oznacza rodnik (C3.8)alkilowy, zwłaszcza octan propylu lub octan butylu.
Najkorzystniej, sililowanie kwasu 7-amino-dezacetoksy-cefalosporanowego lub kwasu 6-aminopenicylanowego prowadzi się w obecności octanu izopropylu lub octanu n-butylu.
Według wynalazku sposób wytwarzania 7-aminoacylo-dezacetoksy-cefalosporyny lub 6-aminoacylo-penicyliny innej niż amoksycylina, polegający na sililowaniu kwasu 7-aminodezacetoksy-cefalosporanowego lub kwasu 6-aminopenicylanowego, oraz na acylowaniu wytworzonego sililowanego kwasu 7-amino-dezacetoksy-cefalosporanowego lub sililowanego
184 270 kwasu 6-aminopenicylanowego za pomocą czynnika acylującego, charakteryzuje się tym, że proces sililowania prowadzi się w roztworze estru kwasu karboksylowego o wzorze 1,
X-COO-Y (1) w którym
X oznacza rodnik metylowy, a Y oznacza rodnik alkilowy posiadający co najmniej 3 atomy węgla, lub X oznacza rodnik alkilowy posiadający co najmniej 2 atomy węgla, zaś Y oznacza rodnik alkilowy.
Natomiast sposób wytwarzania amoksycyliny, polegający na sililowaniu kwasu 6aminopenicylanowego za pomocą czynnika sililującego innego niż N,N-bis1trimetylosililo)acetamid, amid kwasu N,N'-bis1trimetylosililo)malonowego lub N,N'-bis1trimetylosililo)mocznik, oraz na acylowaniu sililowanego kwasu 6-aminopenicylanowego za pomocą czynnika acylującego iirnego niż ester kwasu chlorowęglowego, według wynalazku charakteryzuje się tym, że proces sililowania prowadzi się w obecno ści estru kwasu karboksylowego o wzorze 1,
X-COO-Y (1) w którym
X oznacza rodnik metylowy, a Y oznacza rodnik alkilowy posiadający co najmniej 3 atomy węgla, lub
X oznacza rodnik alkilowy posiadający co najmniej 2 atomy węgla, zaś Y oznacza rodnik alkilowy.
Korzystnie, jako czynnik acylujący stosuje się mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego, wytworzony z soli alfa-ominekwasu z zablokowaną grupą aminową, taką jak Nenamina.
Pojęcie rodnik alkilowy, we wzorze ), obejmuje, przykładowo, rodniki aklilowe Cig o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, lub też rodniki cykloalkilowe C5-6. Korzystne są rodniki o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu. Przykładowymi związkami o wzorze ) są octany alkilu, w których Y posiada przynajmniej 3 atomy węgla, zwłaszcza od 3 do 8 atomów węgla. W przypadku, gdy X oznacza rodnik alkilowy Ci8, korzystne są związki, w których X oznacza rodnik alkilowy C1-6, zwłaszcza rodnik alkilowy Ci-. X może oznaczać rodnik metylowy, zaś Y - rodnik alkilowy posiadający przynajmniej 3 atomy węgla.
Związek o wzorze ) używany jest przynajmniej jako część układu rozpuszczalników, przy czym układ rozpuszczalników może zawierać więcej niż jeden związek o wzorze 1.
Proces ziliSewania można prowadzić w poniżej podany sposób.
Materiał wyjściowy, to znaczy 6-APA lub 7-ADCA, może zostać zawieszony lub roztworzony w zdefiniowanym powyżej rozpuszczalniku o wzorze 1.
Jeżeli jest to pożądane, może być obecny w małych ilościach dodatkowy rozpuszczalnik, przykładowo, rozpuszczalniki znane specjalistom w tej dziedzinie włącznie z amidami organicznymi, takimi jak formamid lub acetamid lub też ich pochodne N-mono lub N,Ndimetylewe, np. dimetyloformamid, N-metyloacetamid, N.N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidyna lub tetrametylomocznik.
Wskazane jest, aby dodatkowy rozpuszczalnik stanowił od 10 do 50% wagowych układu rozpuszczalników. Jednak ten dodatkowy rozpuszczalnik nie musi być koniecznie użyty.
Stosować można odczynniki zililujące, które są zwykle używane do zililowaniα 6-APA lub 7-ADCA, włącznie z silanami, takimi jak trichlorosilan lub οΙ^^ϊΙο^ takimi jak trialkilemonochlorosiSan, np. trimetyloehlerosilan, dialkilodichloresilanomi; sililowanymi amidami, takimi jak bizsililoαcetomid, np. N,O-bis(hiime1ylosililo)acetamid, amid kwasu N,N'-bis1trimetylesililg)maSgnewego, amid kwasu N,N'-bis1trimetylesilile)burzztynowege, N-metylo-Ntrimetylosililotrifuoroamid kwasu octowego, diamid kwasu N,N'-biz1trimetylosiSiSo)-malonowego, diamid kwasu N,N'-bis1trimety|gsililo)bursztyngweeo; zililowonymi mocznikami, takimi jak bissililomocznik, np. N,N-bis1trimetylezililo)mocznik, hekzometyledisilozon. Przykładowo, używa się αlkilozilanów, hekzametyledisilazαnu lub bissililoacetamidów, korzystnie alkilosilanów lub hekzametylodisilazanu, a zwłaszcza heksometylidizilαzonu. Odczynnik sililujący może zawierać jeden lub też większą ilość związków sililujących.
184 270
W przypadku wytwarzania 6-aminoacylo-penicyliny, takiej jak amoksycylina, proces prowadzi się w obecności odczynnika sililującego innego niż N,N'-bis(trimetylosililo)acetamid, amid kwasu N,N'-bis(trimetylosililo)malonowego lub N,N'-bis(trimetylosililo)mocznik.
W mieszaninie reakcyjnej może być obecny katalizator typowy dla reakcji sililowania, taki jak amina, zwłaszcza trialkiloamina; amid, na przykład amid cykliczny, taki jak sacharyna; katalizator kwasowy, na przykład kwas organiczny, taki jak kwas trójchlorooctowy, kwas trójfluorooctowy, kwas szczawiowy, kwas p-toluenosulfonowy lub kwas nieorganiczny, taki jak kwas solny czy kwas siarkowy; lub też sól, na przykład siarczan amonu czy octan potasu. Katalizator nie musi jednak być koniecznie używany.
Reakcję można prowadzić pod normalnym ciśnieniem lub też można zastosować próżnię.
Ilość odczynnika sililującego zależy od rodzaju pożądanego produktu, tj. mono- lub disililowanego 7-ADCA lub 6-APA. W przypadku bisililowania 7-ADCA lub 6-APA sililowana jest grupa karboksylowa w pozycji 4 oraz atom azotu w pozycjach, odpowiednio, 6 lub 7. Przykładowo, można użyć względnie równoważną ilość lub też nadmiar odczynnika sililującego, czyli około 1 do 2 równoważników na każdą grupę kwasu penicylanowego lub cefalosporanowego, która ma być sililowana. Do acylowania grupy aminowej podstawionej w pozycji 6 lub 7, jako materiału wyjściowego można używać, przykładowo, monosililowanego, bisililowanego łub mieszaniny monosililowanego oraz bisililowanego 7-ADCA lub 6-APA.
Temperatury reakcji obejmują temperatury zazwyczaj stosowane w tej dziedzinie, np. pomiędzy 0°C a temperaturą wrzenia używanego rozpuszczalnika, np. pomiędzy temperaturą pokojową a temperaturą wrzenia używanego rozpuszczalnika. W czasie dodawania odczynnika sililującego można materiał wyjściowy dowolnie ochłodzić do niskich temperatur, np. do 40, -30, -20 czy-10°C.
Mieszaninę reakcyjną można zainicjować w sposób konwencjonalny.
Produkt końcowy wydzielić można w konwencjonalny sposób, na przykład stosując procesy usuwania rozpuszczalników w łagodnych warunkach, tak aby nie wpłynąć na stabilność sililowanego kwasu 6-amino-penicylanowego czy też sililowanego kwasu 7-aminodezacetoksy-cefalosporanowego. Czystość otrzymanego związku może być bardzo wysoka, na przykład powyżej 95% lub 98%. Zarówno sililowany kwas 6-aminopenicylanowy jak i sililowany kwas 7-amino-dezacetoksy-cefalosporanowy mogą być dalej użyte bez wydzielania z mieszaniny reakcyjnej, na przykład w roztworze, jako materiał wyjściowy do wytwarzania penicylin oraz dezacetoksy-cefalosporyn w sposób przedstawiony w opisie EP 439 069.
Sposób sililowania, będący przedmiotem niniejszego wynalazku jest użyteczny przy wytwarzaniu szerokiej gamy 6-alfa-aminoacylo-penicylin oraz 7-alfa-aminoacylo-dezacetoksy-cefalosporyn, przykładowo, takich jak ampicylina, amoksycylina, epicylina, cefradyna, cefaleksyna oraz cefadroksil, wytwarzanych na drodze N-acylowania sililowanego 6-APA lub 7-ADCA odczynnikiem acylującym, zawierającym mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego, przykładowo, mieszany bezwodnik alfa aminokwasu, którym może być podstawiony przy atomie N grupą winylową alfa aminokwas, np. kwas mający grupę aminową zablokowaną, taką, jak N-enamina, zwłaszcza mieszany bezwodnik soli Dane'a, oraz odblokowania tej grupy, jeśli jest to konieczne. Dotyczy to 6-alfa-aminoacylo-penicylin oraz 7-alfa-aminoacylodezacetoksy-cefalosporyn w postaci wolnej oraz, tam gdzie takie postacie istnieją, także w postaci soli, solwatu lub obydwu tych postaciach; np. podstawione pochodne kwasu 6acetamidopenicylanowego lub 7-acetamido-3-dezacetoksy-cefem-4-karboksylowego oraz ich sole i solwaty, takie jak kwasowe sole addycyjne, sole z zasadą, hydraty i inne solwaty, np. solwat dimetyloformamidu. Stosowane w niniejszym opisie określenie „pochodna” oznacza, przykładowo, analog, taki jak związek posiadający podstawnik przy grupie aminowej lub związek, w którym grupa karboksylowa została zestryfikowana, albo też jedno i drugie.
Związek o wzorze 1, zdefiniowany powyżej, może być użyty jako rozpuszczalnik również w następnych etapach wytwarzania 7-alfa-aminoacylo-cefalosporyny lub 6-aminoacylopenicyliny, na przykład przy otrzymywaniu mieszanego bezwodnika, przy acylowaniu sililowanego kwasu 6-aminopenicylanowego lub sililowanego kwasu 7-amino-dezacetoksy-cefalo6
184 270 sporanowego, za pomocą mieszanego bezwodnika, lub przy etapie odblokowania, lub też przy wszystkich tych etapach można tego samego rozpuszczalnika co w etapie sililowania.
Jeżeli jest to pożądane, produkt etapu reakcji sililowania może być odblokowany. Jeżeli jest to właściwe, otrzymana wolna postać 6-alfa-aminoacylo-penicyliny lub 7-alfa-aminoacylo-dezacetoksy-cefalosporyny może być przeprowadzona w sól, w solwat lub w obie te postacie, lub też vice versa.
Zarówno warunki jak i odczynniki odpowiednie do otrzymywania mieszanego bezwodnika kwasu karboksylowego, np. z soli Dane'a, oraz do wytwarzania 6-alfa-aminoacylopenicylin oraz 7-alfa-aminoacylo-dezacetoksy-cefalosporyn w reakcji 6-APA lub 7-ADCA z mieszanym bezwodnikiem są przedstawione w opisie EP 439 096. Przykładowo, użyty jest rozpuszczalnik o wzorze 1, zdefiniowanym powyżej, np. ten sam, który jest użyty w procesie sililowania 6-APA lub 7-ADCA, opcjonalnie w obecności dodatkowego rozpuszczalnika, tak jak to opisano w EP 439 096. Zamiast przeprowadzania 6-APA lub 7-ADCA do roztworu przez utworzenie soli, tak jak jest to przedstawione w EP 439 096, zgodnie z niniejszym wynalazkiem stosuje się sililowane, a zwłaszcza bisililowane 6-APA lub 7-ADCA. Odczynniki acylujące zalecane do otrzymywania mieszanego bezwodnika obejmują, te, które są wymienione w opisie EP 439 096, a także podstawione oraz niepodstawione chlorki benzoilu. Podstawione chlorki benzoilu obejmują takie, których podstawniki są obojętne w warunkach reakcji, na przykład rodnik alkilowy, zwłaszcza rodnik posiadający od 1 do 4 atomów węgla, np. chlorki toluilu, zwłaszcza chlorek o-toluilu. Wolne grupy hydroksylowe soli Dane'a mogą zostać sililowane przed utworzeniem mieszanego bezwodnika, a wolne grupy hydroksylowe mieszanego bezwodnika mogą również ulec sililowaniu w reakcji mieszanego bezwodnika z sililowanym 6-APA lub 7-ADCA. Sililowanie takich grup hydroksylowych może odbywać się za pomocą znanych sposobów.
Mieszany bezwodnik o wzorze la:
R5-C6H4-CH(CO-O-CO-R4)-NH-CR1 = CR2-COOR3 (1a) w którym
R1 oznacza grupę alkilową C1.3,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową C14,
R3 oznacza grupę alkilową Cm,
R4 oznacza grupę alkilową C3-8 lub też cała grupa -CO-R4 jest grupą benzoilową, oraz
R5 oznacza atom wodoru lub opcjonalnie sililowaną. grupę hydroksylową.
Grupa aminowa oraz grupa karbonylowa sąsiadujące z wiązaniem podwójnym mogą mieć konfigurację cis.
Użyteczne sole Dene’a obejmują: D-N-(1-metoksy-karbonylo-2-propenylo)-a-aminofenyłooctan sodowy lub potasowy, D-N-(1-etoksy-karbonylo-2-propenylo)-(a-ammofenylooctan sodowy lub potasowy, D-N-(1-metoksy-karbonylo-2-propenylo)-a-amino-p-hydroksyfenylooctan sodowy lub potasowy lub D-N-(1-etoksy-karbonylo-2-propenylo)-a-amino-p-hydroksyfenylooctan sodowy lub potasowy.
Jeżeli sposób wytwarzania któregokolwiek z materiałów wyjściowych używanych do procesu będącego przedmiotem niniejszego wynalazku nie jest szczegółowo opisany w niniejszym opisie oznacza to, że jest on powszechnie znany lub też analogiczny do powszechnie znanych sposobów.
Zarówno odblokowanie grup funkcyjnych jak i wytwarzanie soli oraz solwatów może się odbywać według powszechnie znanych sposobów i nie musi się ograniczać do sposobów przedstawionych w opisie EP 439 096.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że prowadzenie sililowania 7-ADCA oraz 6-APA w obecności związku o wzorze 1, jako rozpuszczalnika, i stosowanie tak wytworzonych związków pośrednich w procesie wytwarzania 7-aminoacylo-dezacetoksy-cefalosporyny lub 6-aminoacylopenicyliny pozwala na uzyskanie wysokiej wydajności i czystości końcowego produktu.
Sposób według wynalazku posiada niżej podane zalety.
Materiał wyjściowy jest stosowany w postaci roztworu w rozpuszczalniku, który, jeśli potrzeba, może być wykorzystany we wszystkich następnych etapach opisanych, przykładowo, w EP 439 096. Ten sam rozpuszczalnik może być użyty w całym cyklu postępowania, co
184 270 pozwala uniknąć stosowania mieszanin rozpuszczalników, trudnych do rozdzielenia w etapach odzyskiwania. W trakcie reakcji rozpuszczalnik nie musi być odparowywany, ponieważ produkt końcowy zazwyczaj krystalizuje i jest oddzielany za pomocą filtrowania. W procesie wytwarzania 6-alfa-aminoacylo-penicylin oraz 7-alfa-aminoacylo-dezacetoksy-cyklosporyn uzyskiwane są wysokie wydajności, przykładowo, co najmniej 88%, zwłaszcza 90%, a także wysoki stopień czystości produktów, 97% lub wyższy, zwłaszcza 99% lub wyższy
Poniższe przykłady ilustrują sposób według wynalazku, przy czym są w nich stosowane niżej podane skróty.
ACI = octan izopropylu
7-ADCA = kwas 7-aminodezacetoksycefalosporanowy
6-APA = kwas 6-aminopenicylanowy
BSA = N,O-bis(trimetylosililo)acetamid sól Dane'a A = D,N-( 1-etoksykarbonylo-2-propenylo)-a-aminofenylooctan potasu sol Dane'a B = D,N-( 1-metoksykarbonylo-2-propenylo)-a-amino-p-hydroksyfenylooctan potasu
DIMAC = N,N-dimetyloacetamid
DMF - N,N-dimetyloformamid
HMDS = 1,1,1,3,3,3-heksametylodisilazan
IPA = izopropanol
NBA = octan n-butylu
Jeśli nie jest to wyszczególnione w inny sposób, wydajności liczone są w odniesieniu do 6-APA oraz do 7-ADCA jako do materiałów wyjściowych. Czystość określana jest za pomocą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej prowadzonej na bezwodnym podłożu.
Przedstawione przykłady ilustrują kolejne etapy:
a) sililowanie 6-APA lub 7-ADCA
b) tworzenie mieszanego bezwodnika kwasu karboksylowego
c) reakcję sililowanego 6-APA lub 7-ADCA, otrzymanego w etapie a) z mieszanym bezwodnikiem kwasu karboksylowego otrzymanym w etapie b) wraz z inicjowaniem oraz odblokowaniem grup w celu uzyskania produktu końcowego.
Przykład 1. Monohydraa cefaleksyny
Etap a)
Zmieszano razem 15,0 g 7-ADCA, 73,5 ml NBA, 15,39 ml HDMS oraz 0,05 g sacharyny, a utworzoną mieszaninę ogrzano do temperatury 70-75°C. Następnie załączono próżnię aż mieszanina zaczęła wrzeć w warunkach powrotu rozpuszczalnika. Przez 30 minut mieszaninę ogrzewano w warunkach powrotu rozpuszczalnika w temperaturze 70-75°C, a następnie ochłodzono do temperatury 10-20°C. Otrzymano klarowny, blado brązowy roztwór zawierający bisililowany 6-APA. Nie wykryto pozostałości materiału wyjściowego.
Etap b)
Zmieszano razem 22,55 g soli Dane'a A, 75 ml NBA oraz 0,012 ml 4-pikoliny, a utworzoną mieszaninę ochłodzono do temperatury -30°C. Następnie dodano 8,53 ml chlorku benzoilu. Przez 45 minut mieszaninę mieszano w temperaturze -20°C/-25°C, a następnie ochłodzono ją do temperatury -45°C w celu otrzymania mieszaniny zawierającej mieszany bezwodnik karboksylowy.
Etap c)
Roztwór otrzymany w etapie a) wkraplono przez 45 minut do roztworu otrzymanego w etapie b) w temperaturze pomiędzy -45°C a -30°C, a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 90 minut w temperaturze pomiędzy -35°C a -30°C.
Tak otrzymaną surową mieszaninę zawierającą zablokowany cefaleksin zainicjowano poprzez potraktowanie mieszaniną wody z lodem i stężonego kwasu solnego oraz mieszanie przez 30 minut w temperaturze topnienia lodu. Fazę wodną oddzielono, fazę zaś organiczną poddano ponownej ekstrakcji mieszaniną stężonego kwasu solnego oraz wody. Połączone fazy przesączono na filtrach. Za pomocą stężonego roztworu amoniaku skorygowano pH do wartości 4,5 do 5,0. Otrzymano wykrystalizowany monohydrat cefaleksyny, który odsączono, przemyto 90% roztworem amoniaku i wysuszono. Wydajność: 89,9%. Czystość: 98,2%.
184 270
W przykładach od 2 do 7 monohydrat cefaleksyny wytwarzany jest w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 lecz przy zastosowaniu zmian przedstawionych w tabelach od 1 do 3.
Tabela 1
Wytwarzanie monohydratu cefaloksyny począwszy od 7-ADCA Etap a) - otrzymywanie bisililowanego 7-ADCA
| Przykład 2 | Przykład 3 | Przykład 4 | Przykład 5 | Przykład 6 | Przykład 7 | |
| ADCA (g) | 5,0 | 15,0 | 5,0 | 15,0 | 15,0 | 15,0 |
| Rozpuszczalnik (ml) | ACl (35,0) | NBA (73,5) | ACl (35,0) | NBA (50) | NBA (73,5) | ACl (73,0) |
| Odczynnik silylujący (ml) | HMDS 5,13 | HMDS 15,39 | HMDS 5,13 | HMDS 15,39 | HMDS 15,39 | BSA 19,34 |
| Katahzator (g) | Sacharyna (0,01) | Kwas trichlorooctowy (0,03) | brak | Kwas trichlorooctowy (0,03) | Sacharyna (0,01) | brak |
| Stosowanie próżni | tak | tak | tak | tak | tak | nie |
| Temperatura | 70-75°C | 70-75°C | 70-75°C | 70-75°C | 70-75°C | 40°C |
| Czas mieszanina (min) | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 | 150 |
| Bisililowany 7-ADCA otrzymany w postaci | klarownego blado-żółtego roztworu | klarownego blado-żółtego roztworu | klarownego blado-żółtego roztworu | klarownego blado-żółtego roztworu | klarownego blado-żółtego roztworu | lekko mętnego żółtego roztworu |
Tabela 2
Wytwarzanie monohydratu cefaloksyny począwszy od 7-ADCA Etap b) - otrzymywanie mieszanego bezwodnika; Otrzymano mieszaninę zawierającą mieszany bezwodnik
| Przykład 1 | Przykład 2 | Przykład 3 | Przykład 4 | Przykład 5 | Przykład 6 | |
| sól Dane'a A (g) | 7,85 | 22,5 | 7,85 | 22,5 | 22,5 | 22,5 |
| Rozpuszczalnik | ACl | NBA | ACl | NBA | NBA | ACl |
| (ml) | (41,0) | (75,0) | (41,0) | (50,0) | (75,0) | (73,0) |
| Odczynnik | HMDS | HMDS | HMDS | HMDS | HMDS | BSA |
| sililujący (ml) | 5,13 | 15,39 | 5,13 | 15,39 | 15,39 | 19,34 |
| Katalizator | 4-pikolina | 4-pikolina | 4-pikolina | 4-pikolma | 4-pikolina | 4-pikolina |
| (ml) | (0,004) | (0,012) | (0,004) | (0,012) | (0,012) | (0,012) |
| Odczynnik | chlorek | chlorek | chlorek | chlorek | chlorek | chlorek |
| acylujący | benzoilu | benzoilu | benzoilu | benzoilu | benzoilu | benzoilu |
| (ml) | (2,97) | (8,53) | (8,53) | (9,59) | (8,53) | (8,53) |
| Temperatura | -20/-25°C | -20/-25°C | -30/-35°C | -20/-25°C | -20/-25°C | -20/-25°C |
| Czas mieszania (mm) | 45 | 45 | 240 | 45 | 45 | 45 |
184 270
Tabela 3
Wytwarzanie monohydratu cefaloksyny począwszy od 7-ADCA Etap c) - wytwarzanie krystalizowanego monohydratu cefaleksyny poprzez dodanie roztworu otrzymanego w etapie a) do roztworu otrzymanego w etapie b) i reakcję
| Przykład 2 | Przykład 3 | Przykład 4 | Przykład 5 | Przykład 6 | Przykład 7 | |
| Temperatura dodawania | -45/-30°C | -45/-30°C | -45/-30°C | -45/-30°C | -45/-30°C | -45/-30°C |
| Czas dodawania (mm) | 20 | 45 | 20 | 45 | 45 | 45 |
| Temperatura mieszania | -20/-25°C | -30/-35°C | -20/-25°C | -30/-35°C | -30/-35°C | -30/-35°C |
| Czas dodawania (min) | 240 | 180 | 240 | 180 | 180 | 180 |
| Wydajność (%) | 87,8 | 90,0 | 87,8 | 90,8 | 89,3 | 87,8 |
| Czystość (%) | 98,0 | 98,2 | 98,0 | 97,2 | 98,1 | 98,0 |
Przykład 8. Cefadroksil
Etap a) prowadzono w sposób analogiczny jak w przykładzie la) lecz stosując 50 ml ACl (zamiast 73,5 ml NBA) oraz 0,03 g kwasu trichlorooctowego (zamiast 0,05 g sacharyny). Otrzymano klarowny, blado brązowy roztwór zawierający bisililowany 7-ADCA. Nie stwierdzono obecności materiału wyjściowego.
Etap b)
Zmieszano 25,0 g soli Dane'a B, 95 ml ACl, 95 ml DMF oraz 10,28 ml BSA, a mieszaninę intensywnie mieszano przez 30 minut w temperaturze 25°C. Następnie dodano 0,025 ml 4-pikoliny, mieszaninę ochłodzono do temperatury -50°C i dodano 9,50 ml chlorku benzoilu. Tak powstałą mieszaninę mieszano przez 60 minut w temperaturze -45/-50°C. Otrzymano lekko żółtą zawiesinę zawierającą mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego.
Etap c)
Roztwór otrzymany w etapie a) wkroplono w ciągu 20 minut w temperaturze -45/-35°C do roztworu otrzymanego w etapie b) a następnie mieszaninę reakcyjną, przez 3 godziny mieszano w temperaturze -35/-25°C. Uzyskaną surową mieszaninę zawierającą zablokowany cefadroksil potraktowano mieszaniną lodu z wodą oraz stężonym kwasem solnym. Rozdzielono fazy i przeprowadzono ponowną ekstrakcję roztworem kwasu solnego. Fazy wodne połączono i potraktowano dodatkowym DMF a roztwór odsączono i pozostawiono na noc w lodówce. Otrzymano krystaliczny solwat cefadroksilu z dimetyloformamidem, który przesączono, przemyło acetonem oraz wysuszono. Wydajność 83%
Solwat ten można przeprowadzić w cefadroksil zadając go wodnym roztworem metanolu.
Przykład 9. Cefadroksil
Powtórzono procedurę z przykładu 8 zastępując etap b) przykładu 8 następującym etapem b):
Zmieszano 25,0 g soli Dane'a B, 75 ml ACl, 8,7 g HMDS oraz 0,015 g kwasu trichlorooctowego. Mieszaninę przez 6 godzin ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Otrzymano blado żółtą zawiesinę, którą ochłodzono do temperatury pokojowej i zadano 75 ml DMF. Następnie mieszaninę mieszano przez 15 minut, ochłodzono do temperatury -50°C oraz dodano 0,025 ml 4-pikoliny oraz 9,50 ml chlorku benzoilu. Mieszaninę mieszano w temperaturze -45/-50°C przez 60 minut. Otrzymano lekko żółtą zawiesinę zawierającą mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego.
Otrzymano krystaliczny solwat cefadroksilu z dimetyloformamidem. Wydajność 81%.
184 270
Przykład 10. Trihydrat ampicyliny
Etap a)
Zmieszano razem 14,0 g 6-APA, 13,84 g BSA oraz 0,02 g kwasu trichlorooctowego. Uzykaną mieszaninę podgrzano do temperatury 40°C, mieszano przez 60 minut i ochłodzono ponownie do temperatury 25°C. Otrzymano lekko mętny roztwór zawierający bisililowany 6APA, Nie wykryto obecności materiału wyjściowego.
Etap b)
0,01 ml 4-pikoliny dodano do zawiesiny 21,1 g soli Dane'a A i 0,18 g kwasu piwalowego w 46 ml NBA. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 15 minut temperaturze pokojowej, a następnie ochłodzono do temperatury -30°C i dodano 8,31 g chlorku piwaloilu. Otrzymaną zawiesinę koloru mleka mieszano przez 60 minut w temperaturze -15°C. Dodano jeszcze 1,8 g kwasu piwalowego a mieszaninę ochłodzono do temperatury -45°C. Uzyskano mieszaninę zawieraj ącą mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego.
Etap c)
Roztwór otrzymany w etapie a) wkroplono do mieszaniny otrzymanej w etapie b) w temperaturze pomiędzy -45°C a -35°C. Powstałą mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pomiędzy -35°C a -15°C. Tak otrzymaną, surową mieszaninę zawierającą zablokowaną ampicylinę zainicjowano poprzez potraktowanie mieszaniną wody z lodem i stężonego kwasu solnego oraz mieszanie przez 20 minut w temperaturze topnienia lodu. Fazę wodną oddzielono, fazę zaś organiczną poddano ponownej ekstrakcji mieszaniną, stężonego kwasu solnego oraz wody. Połączone fazy wodne zadano wodnym roztworem wodorotlenku sodu w celu skorygowania pH do wartości 4,5 do 5,5. Trihydrat ampicyliny, wykrystalizowany z mieszaniny reakcyjnej w ciągu nocy w lodówce, odsączono, przemyto 88% IPA oraz wysuszono. Wydajność: 89,0%. Czystość: 98,4%.
Przykład 11. Trihydrat ampicyliny
Etap a)
Zmieszano 4,0 g 6-APA, 32 ml NBA, 14,2 ml HMDS oraz 0,03 g kwasu triphlorooptowego a utworzoną mieszaninę podgrzano do temperatury 70-80°C. Następnie załączono próżnię aż mieszanina zaczęła wrzeć w warunkach powrotu rozpuszczalnika. Przez 60 minut mieszaninę ogrzewano w warunkach powrotu rozpuszczalnika w temperaturze 70-70°C, a następnie ochłodzono do temperatury 10°C. Otrzymano klarowny, żółty roztwór zawierający bisililowany 6-APA.
Etap b)
Do zawiesiny 21,1 g soli Dane'a A w 51 ml NBA dodano 0,01 ml 4-pikoliny. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej, a następnie ochłodzono do temperatury -30°C po czym dodano 10,65 g chlorku o-toluilu. Otrzymaną zawiesinę mieszano przez 60 minut w temperaturze od -20 do -25°C, a następnie ochłodzono do temperatury -45°C. Uzyskano mieszaninę zawierającą mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego.
Etap c)
Mieszaninę otrzymaną w etapie a) wkroplono do mieszaniny otrzymanej w etapie b) w temperaturze pomiędzy -45°C a-30°C. Powstałą mieszaninę mieszano przez 90 minut w temperaturze pomiędzy -35°C a -20°C. Uzyskaną surową mieszaninę zawierającą zablokowaną ampicylinę potraktowano dalej w sposób analogiczny jak w przykładzie 10 c) i uzyskano krystaliczny trihydrat ampicyliny. Wydajność 88,5%. Czystość 98,0%.
Przykład 12. Trihydrat ampicyliny
Powtarzając przykład 10, lecz w etapie b) używając 0,01 ml 3,5-lutydyny zamiast 0,01 ml 4-pikoliny oraz prowadząc etap c) w sposób analogiczny jak opisany w przykładzie 11 c), z tą różnicą że mieszając mieszaninę przez 150 minut w miejsce 90 minut uzyskano krystaliczny trihydrat ampicyliny. Wydajność 89%. Czystość 98,1%.
Przykład 13. Trihydrat Amoksycyliny
Etap a) prowadzono w sposób analogiczny jak opisany w przykładzie 11 a) lecz ogrzewając do temperatury 80-90°C, zamiast do temperatury 70-80°C. Otrzymano klarowny, żółty roztwór zawierający bisililowony 7-ADCA. Nie stwierdzono obecności materiału wyjściowego.
184 270
Etap b)
Do zawiesiny 21,8 g soli Dane'a B w 64 ml NBA oraz 5 ml DIMAC dodano 0,03 ml 4pikoliny. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej, następnie ochłodzono do -25°C l dodano 8,62 g chlorku piwaloilu. Otrzymaną zawiesinę mieszano przez 45 minut w temperaturze -20°C. Dodano 3 g kwasu piwalowego i ochłodzono mieszaninę do temperatury -40°C. Uzyskano mieszaninę zawierającą mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego.
Etap c)
Roztwór otrzymany w etapie a) wkroplono do roztworu otrzymanego w etapie b) w temperaturze pomiędzy -45°C a -30°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 90 minut w temperaturze pomiędzy -30°C a -15°C. Tak otrzymaną surową mieszaninę zawierającą zablokowaną ampicylinę zainicjowano poprzez potraktowanie mieszaniną wody z lodem i stężonego kwasu solnego oraz mieszanie przez 30 minut w temperaturze topnienia lodu. Fazę wodną oddzielono, fazę zaś organiczną, poddano ponownej ekstrakcji wodą. Połączone fazy wodne potraktowano stężonym roztworem wodnym wodorotlenku sodowego w celu skorygowania pH do wartości 4,5 do 5,5. Krystaliczny trihydrat amoksycyliny wyizolowano tak jak opisane jest to w przykładzie 10 c). Wydajność: 88,4%. Czystość: 99,3%.
Przykład 14. Trihydrat Amoksycyliny
Prowadząc etap a) w sposób analogiczny jak opisany w przykładzie 10 a) lecz zamiast 32 ml NBA stosując 32 ml ACl, etap b) w sposób analogiczny jak opisany w przykładzie 13 b) lecz zamiast NBA stosując 64 ml ACl a etap c) w sposób analogiczny jak opisany w przykładzie 10 c) otrzymano krystaliczny trihydrat amoksycyliny. Wydajność: 87,8%. Czystość: 99,1%.
184 270
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób sililowania związku, wybranego z grupy obejmującej kwas 7-amino-dezacetoksycefalosporanowy oraz kwas 6-aminopenicylanowy, znamienny tym, że kwas 7-amino-dezacetoksy-cefalosporanowy lub kwas 6-aminopenicylanowy poddaje się reakcji z czynnikiem sililującym w obecności estru kwasu karboksylowego o wzorze 1,X-COO-Y (1) w którym, niezależnie od siebie,X oznacza rodnik metylowy, a Y oznacza rodnik alkilowy posiadający co najmniej 3 atomy węgla, lubX oznacza rodnik alkilowy posiadający co najmniej 2 atomy węgla, zaś Y oznacza rodnik alkilowy, przy czym stosuje się czynnik sililujący inny niż N,N-bis(trimetylosililo)acetamid, amid kwasu N,N'-bis(trimetylosililo)malonowego lub N,N'-bis(trimetylosililo)mocznik, jeśli sililowaniu poddaje się kwas 6-aminopenicylanowy.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się ester kwasu karboksylowego o wzorze 1, w którym, niezależnie od siebie,X oznacza rodnik metylowy, a Y oznacza rodnik (C3-8)alkilowy lub (Cs-^jcykloalkilowy, alboX oznacza rodnik alkilowy posiadający co najmniej 2 atomy węgla, a Y oznacza rodnik (Cj-sjalkilowy lub (C5-)cykloalkilowy.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się ester kwasu karboksylowego o wzorze 1, w którym X oznacza rodnik metylowy, a Y oznacza rodnik (CLUalkilowy.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako ester o wzorze 1 stosuje się octan propylu lub octan butylu.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sililowanie kwasu 7-amino-dezacetoksycefelosporanowego lub kwasu 6-aminopenicylanowego prowadzi się w obecności octanu izopropylu lub octanu n-butylu.
- 6. Sposób wytwarzania 7-aminoacylo-dezacetoksy-cefalosporyny lub 6-aminoacylopenicyliny innej niż amoksycylina, polegający na sililowaniu kwasu 7-amino-dezacetoksypefalosporanowego lub kwasu 6-aminopenicylanowego, oraz na acylowOniu wytworzonego sililowanego kwasu 7-omino-dezacetoksy-ρefalosρoronowego lub sililowonego kwasu 6-aminopenipylanowego za pomocą czynnika acylującego, znamienny tym, że proces sililowonia prowadzi się w roztworze estru kwasu karboksylowego o wzorze 1,X-COO-Y (1) w którymX oznacza rodnik metylowy, a Y oznacza rodnik alkilowy posiadający co najmniej 3 atomy węgla, lubX oznacza rodnik alkilowy posiadający co najmniej 2 atomy węgla, zaś Y oznacza rodnik alkilowy.
- 7. Sposób wytwarzania amoksycyliny, polegający na sililowaniu kwasu 6-aminopenicylanowego za pomocą czynnika sililującego innego niż N,N-bis(trimetylosililo)- acetamid, amid kwasu N,N'-bis(trimetylosililo)malonowego lub N,N'-bis(trimetylosililo)- mocznik, oraz na acylowaniu sililowanego kwasu 6-aminopenicylanowego za pomocą czynnika acylującego innego niż ester kwasu chlorowęglowego, znamienny tym, że proces sililowania prowadzi się w obecności estru kwasu karboksylowego o wzorze 1,184 270X-COO-Y (1) w którym X oznacza rodnik metylowy, a Y oznacza rodnik alkilowy posiadający co najmniej3 atomy węgla, lub X oznacza rodnik alkilowy posiadający co najmniej 2 atomy węgla, zaś Y oznacza rodnik alkilowy.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako czynnik acylujący stosuje się mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego, wytworzony z soli alfa-aminokwasu z zablokowaną grupą aminową, takąjak N-enamina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9423459A GB9423459D0 (en) | 1994-11-21 | 1994-11-21 | Silylation process |
| PCT/EP1995/004562 WO1996016067A1 (en) | 1994-11-21 | 1995-11-20 | Silylation process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL319752A1 PL319752A1 (en) | 1997-08-18 |
| PL184270B1 true PL184270B1 (pl) | 2002-09-30 |
Family
ID=10764738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95319752A PL184270B1 (pl) | 1994-11-21 | 1995-11-20 | Sposób sililowania związku, sposób wytwarzania 7-aminoacetylo-dezacetoksy-cefalosporyny oraz sposób wytwarzania 6-aminoacetylo-penicyliny |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5998610A (pl) |
| EP (1) | EP0793666B1 (pl) |
| JP (2) | JP3072857B2 (pl) |
| KR (1) | KR100416673B1 (pl) |
| CN (2) | CN1062272C (pl) |
| AT (1) | ATE216702T1 (pl) |
| AU (1) | AU4174496A (pl) |
| DE (1) | DE69526519T2 (pl) |
| ES (1) | ES2176349T3 (pl) |
| GB (1) | GB9423459D0 (pl) |
| HU (1) | HUT77102A (pl) |
| PL (1) | PL184270B1 (pl) |
| PT (1) | PT793666E (pl) |
| SI (1) | SI0793666T1 (pl) |
| TW (1) | TW432070B (pl) |
| WO (1) | WO1996016067A1 (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1447406B1 (en) * | 1999-09-30 | 2006-08-09 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | 3-Cephem derivative crystal |
| US20040077849A1 (en) * | 2002-10-16 | 2004-04-22 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cefadroxil |
| US7534781B2 (en) * | 2003-03-21 | 2009-05-19 | Dsm Ip Assets B.V. | Crystalline amoxicillin trihydrate powder |
| JP4949827B2 (ja) * | 2003-03-21 | 2012-06-13 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． | アモキシシリン三水和物 |
| CN101772509B (zh) * | 2007-07-30 | 2013-12-04 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 用于β-内酰胺化合物的硅烷基化的方法 |
| CN101845053B (zh) * | 2010-03-09 | 2012-07-25 | 河北科技大学 | 一种分离提纯阿莫西林三水化合物的方法 |
| CN103183685B (zh) * | 2011-12-30 | 2016-03-30 | 浙江新和成股份有限公司 | 6α-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物的制备方法 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE311519B (pl) * | 1962-12-14 | 1969-06-16 | Astra Ab | |
| US4138555A (en) * | 1971-05-14 | 1979-02-06 | Glaxo Laboratories, Limited | (6R,7R)-7-[2-aryl-2-(etherified oximino)acetamido]-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid 1-oxides |
| US4093803A (en) * | 1971-05-14 | 1978-06-06 | Glaxo Laboratories Limited | 7β-[2-Etherified oximino-2-(thienyl-, furyl- or pyridylacetamido)] cephalosporins |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| GB1459807A (en) * | 1975-05-27 | 1976-12-31 | Proter Spa | Process for the production of 7-d-a-amino-phenyl-acetamido-3- desacetoxy-cephalosporanic acid |
| US5336776A (en) * | 1976-01-23 | 1994-08-09 | Roussel Uclaf | 3-acetoxymethyl-7-(iminoacetamideo)-cephalosporanic acid |
| US4196205A (en) * | 1976-01-23 | 1980-04-01 | Roussel Uclaf | 3-Acetoxymethyl-7-(iminoacetamido)-cephalosporanic acid derivatives |
| US5079369A (en) * | 1976-04-12 | 1992-01-07 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
| GR63088B (en) * | 1976-04-14 | 1979-08-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation process of novel cephalosporins |
| GB1532682A (en) * | 1976-04-27 | 1978-11-22 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of cephadroxil |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB2001985B (en) * | 1977-08-05 | 1982-07-07 | Lark Spa | Process for the preparation of penicillanic and cephalosporanic acid derivatives |
| FR2400519A1 (fr) * | 1977-08-17 | 1979-03-16 | Roussel Uclaf | Forme cristalline du sel de sodium d'un derive oximine de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique, son procede de preparation et son application comme medicament |
| NL162387C (nl) * | 1977-09-06 | 1980-05-16 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-(d-alpha-amino-p- -hydroxyfenylacetamido)penicillanzuur. |
| JPS5459296A (en) * | 1977-10-14 | 1979-05-12 | Toshin Chemical Co | Production of alphaaaminoo paraahydroxybenzylpeniciline |
| CA1125745A (en) * | 1978-11-20 | 1982-06-15 | Joseph Kaspi | PROCESS FOR PREPARING .beta.-LACTAM ANTIBIOTICS |
| IT1126544B (it) * | 1979-12-07 | 1986-05-21 | Dobfar Spa | Procedimento per la preparazione di derivati dell'acido 7-amino-desacetossi cefalosporanico |
| EP0037380B1 (en) * | 1980-03-28 | 1984-09-12 | BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
| IT1180207B (it) * | 1984-07-30 | 1987-09-23 | Istituto Biochimico Italiano | Procedimento per la preparazione, con resa e purezza elevate, di antibiotici beta-lattamici |
| DE3539901A1 (de) * | 1985-11-11 | 1987-05-14 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT1214587B (it) * | 1986-12-23 | 1990-01-18 | Giovanni Bonfanti | Metodo per la produzione diprodotti cristallini puri. |
| ES2006988A6 (es) * | 1988-06-20 | 1989-05-16 | Gema Sa | Procedimiento de preparar hidrocloruro cloruro-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetil-sulfito-dimetilformiminio y procedimiento de utilizacion del mismo para obtencion de amidas. |
| US5034522A (en) * | 1988-08-02 | 1991-07-23 | Biocraft Laboratories, Inc. | Method for the production of 3-methyl cephem derivatives |
| GB2240102B (en) * | 1990-01-22 | 1993-10-20 | Biochemie Gmbh | Improvements in or relating to beta lactam production |
| CA2033692A1 (en) * | 1990-01-25 | 1991-07-26 | Wilhelm Bannwarth | Energy transfer systems |
| US5142043A (en) * | 1990-05-10 | 1992-08-25 | Biocraft Laboratories, Inc. | Process for preparing cephalexin monohydrate |
| US5574154A (en) * | 1994-09-29 | 1996-11-12 | Alnejma Bulk Pharmaceutical Co. A.B.P.C. | Process for the preparation of cephalosporanic compounds |
-
1994
- 1994-11-21 GB GB9423459A patent/GB9423459D0/en active Pending
-
1995
- 1995-11-02 US US08/836,776 patent/US5998610A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-20 ES ES95940215T patent/ES2176349T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-20 AT AT95940215T patent/ATE216702T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 AU AU41744/96A patent/AU4174496A/en not_active Abandoned
- 1995-11-20 CN CN95196352A patent/CN1062272C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-20 EP EP95940215A patent/EP0793666B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-20 PT PT95940215T patent/PT793666E/pt unknown
- 1995-11-20 SI SI9530598T patent/SI0793666T1/xx unknown
- 1995-11-20 KR KR1019970703336A patent/KR100416673B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 DE DE69526519T patent/DE69526519T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-20 HU HU9701868A patent/HUT77102A/hu unknown
- 1995-11-20 PL PL95319752A patent/PL184270B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 JP JP08516566A patent/JP3072857B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-20 WO PCT/EP1995/004562 patent/WO1996016067A1/en active IP Right Grant
- 1995-11-20 TW TW084112300A patent/TW432070B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-24 JP JP11333242A patent/JP2000229986A/ja active Pending
- 1999-12-30 CN CN99127526A patent/CN1124277C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL319752A1 (en) | 1997-08-18 |
| CN1280982A (zh) | 2001-01-24 |
| CN1062272C (zh) | 2001-02-21 |
| ES2176349T3 (es) | 2002-12-01 |
| DE69526519T2 (de) | 2002-10-31 |
| ATE216702T1 (de) | 2002-05-15 |
| JPH10507773A (ja) | 1998-07-28 |
| TW432070B (en) | 2001-05-01 |
| CN1164235A (zh) | 1997-11-05 |
| SI0793666T1 (en) | 2002-10-31 |
| EP0793666B1 (en) | 2002-04-24 |
| PT793666E (pt) | 2002-09-30 |
| AU4174496A (en) | 1996-06-17 |
| JP3072857B2 (ja) | 2000-08-07 |
| EP0793666A1 (en) | 1997-09-10 |
| JP2000229986A (ja) | 2000-08-22 |
| US5998610A (en) | 1999-12-07 |
| CN1124277C (zh) | 2003-10-15 |
| WO1996016067A1 (en) | 1996-05-30 |
| GB9423459D0 (en) | 1995-01-11 |
| KR970707135A (ko) | 1997-12-01 |
| KR100416673B1 (ko) | 2004-03-18 |
| DE69526519D1 (de) | 2002-05-29 |
| HUT77102A (hu) | 1998-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1111413A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF A [D-.alpha.-AMIDO-(P- HYDROXYPHENYL)-ACETAMIDO] GROUP CONTAINING PENICILLANIC ACID AND CEPHALOSPORANIC ACID DERIVATIVES | |
| CS247081B2 (en) | Production method of cefemderivatives | |
| PL184270B1 (pl) | Sposób sililowania związku, sposób wytwarzania 7-aminoacetylo-dezacetoksy-cefalosporyny oraz sposób wytwarzania 6-aminoacetylo-penicyliny | |
| US5840885A (en) | Processes for the production of 6-α-aminoacyl-penicillin and 7-.alpha. | |
| DK150514B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et penicillin eller cephalosporin | |
| JP2005511480A (ja) | セフポドキシム酸の製造方法 | |
| US5608055A (en) | Beta lactam production | |
| WO2001083491A1 (en) | Cephalosporin intermediates | |
| EP0531981A1 (en) | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic | |
| EP0533047A1 (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the synisomer of a thiazolyl intermediate | |
| US5821362A (en) | Method of desilylating silylether compounds | |
| US5594129A (en) | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic | |
| KR19990054751A (ko) | 세펨 유도체의 신규한 제조방법 | |
| KR860001088B1 (ko) | 7-[D(-)-α-(4-히드록시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미도)-α-(4-히드록시페닐)아세트아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법 | |
| JPH0576480B2 (pl) | ||
| JPH05140170A (ja) | ７−アミノ−３−アジドメチル−３−セフエム−４−カルボン酸の新規製造法 | |
| JPS6133837B2 (pl) | ||
| IE50135B1 (en) | Process for the preparation of a(d-a-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido)cephalosporanic acid derivatives | |
| JPS6019914B2 (ja) | セファロスポラン酸化合物の製造方法 | |
| AU2002307885A1 (en) | Process for the preparation of cefpodoxime acid | |
| PL166401B1 (pl) | Sposób wytwarzania Z,2-[2-amlnotlazolilo-4]-2-[1-karboksy-1 -metyloetoksylmino] acetyloaminowych pochodnych -laktamowych | |
| MXPA05002012A (es) | Metodos para producir tropan esteres de hidroxialquilo. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20051120 |