MXPA05002012A - Metodos para producir tropan esteres de hidroxialquilo. - Google Patents

Abstract

Esta invencion proporciona un metodo para preparar un tropan ester de hidroxialquilo, que comprende: (a) poner en contacto un tropano y 1,1'-carbonilidiimidazol para producir un tropan ester activado, (b) poner en contacto el tropan ester activado con un exceso de un alcandiilo para formar una mezcla de reaccion; y (c) mantener la mezcla de reaccion a aun temperatura y durante un tiempo suficiente para que el tropan ester activado reaccione con el alcandiilo para formar el tropan ester de hidroxialquilo correspondiente. Este metodo se puede utilizar para producir derivados de hidroxialquilo de tropanos tales como por ejemplo, benzoilecgonina, ecgonina y ecgonidina.

Description

MÉTODOS PARA PRODUCIR TROPAN ESTERES DE HIDROXIALQUILO REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los Estados Unidos No. 60/405,433, presentada el 21 de agosto de 2002, la exposición de la misma se incorpora en la presente como referencia.

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con métodos químicos sintéticos novedosos para producir tropan ásteres de hidroxialquilo .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existen varios métodos sintéticos reportados en la literatura para producir ésteres de hidroxialquilo. Los métodos más comunes incluyen la esterificacion directa del ácido correspondiente o conversión del ácido a un haluro ácido (con reactivos tales como por ejemplo, SOCI2) seguida por esterificacion. Otros métodos de esterificacion utilizan agentes de acoplamiento tales como por ejemplo, diciclohexil carbodiimida (DCC) y dimetilaminopiridina (DMAP) . En el caso de 2-hidroxi ésteres, la abertura del anillo de un epóxido también es un procedimiento sintético común. Se ha encontrado que ninguno de estos métodos es ideal para producir los tropan ésteres de hidroxialquilo debido a un rendimiento deficiente, gasto y la producción de subproductos que no se eliminan fácilmente del producto final deseado (entre otras dificultades) . Esto es particularmente verdadero para los tropan ésteres de 2 -hidroxipropilo y regioisómeros de los mismos . Varios de los tropan ésteres de hidroxialquilo tienen propiedades biológicas útiles o son útiles como intermediarios para producir compuestos que tienen actividad biológica. Por ejemplo, ciertos tropan ésteres de hidroxipropilo son activos contra diversas enfermedades y trastornos importantes (véanse, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos 5,376,667; 5,559,123 y 5,663,345 cada una de las mismas se incorpora en la presente en su totalidad) . Los ésteres de hidroxipropilo de benzoilcgonina , ecgonina, y ecgonidina son particularmente útiles. Los ejemplos de estos ésteres incluyen (sin limitación) 2-hidroxipropil ecgonidina, l-hidroxi-2-propil ecgonidina, 2- idroxipropil benzoilcgonina, l-hidroxi-2-propil benzoilcgonina, 2 -hidroxipropil ecgonina, y 1-hidroxi-2-propil ecgonina. Los métodos para producir composiciones que comprenden estos tropan ésteres de hidroxipropilo se han descrito en la patente de los Estados Unidos 5,376,667. El método preferido descrito en la patente de los Estados Unidos 5 , 376, 667 utiliza el paso de calentar la base de cocaína en una solución de propileneglicol/agua (95% de propilenglicol/5% de agua p/p) a 50 °C durante 12 días, después de ese tiempo menos del 0.1% del material de partida con base de cocaína continuó (véase la columna 7, líneas 3-17) . La composición producida mediante este método comprende 5% p/p de una mezcla del componente activo en propilenglicol , en donde la mezcla del componente activo comprende aproximadamente 65% de benzoilcgonina, 2% de ecgonidína y 5% y 6%, respectivamente, de los derivados de 2-hidroxipropilo de benzoilcgonina y ecgonidina . Es difícil aislar los tropan ésteres de hidroxipropilo de esta mezcla en rendimiento aceptable . Se han descrito los métodos particulares para producir los tropan ésteres de alcoholes simples (véase, por ejemplo, Lewin, ?.?.; Gao, Y.,; Abraham, P.; Boja, J.W.; Khuar, M.J.; Carroll, F.I. J. Med. Chem., 1992, 35(1), 135-140) . También se ha reportado una variedad de métodos para producir ésteres de 1 , 2-propandiol . En general, la esterificación directa de 1 , 2-propandiol normalmente da por resultado en una mezcla de monoésteres primarios y secundarios, acompañada por cantidades variables de diéster, como se describirá más adelante en el Esquema 1. Además, se sabe que los ésteres secundarios de 1 , 2-propandiol tienen predisposición para reestructurar a los ésteres primarios (Cohén, . , Dughi, M. , otaro, V. A., Pinkus, G. J. Org . Chem. 1962, 27 , 814) .

Esquema 1 RC¾H + HQ J JH Los ésteres producidos a partir de substratos quirales presentan la posibilidad de multiplés estereoisómeros de cada regioisómero (por ejemplo, en el caso de ecgonidina, benzoilcgonina y ésteres de ecgonina producidos a partir de (R) -cocaína natural, existen ásteres primarios RR y RS y ésteres secundarios RR y RS) . En el laboratorio, se obtuvieron resultados poco satisfactorios cuando se intentó sintetizar diversos tropan ésteres de hidroxipropilo mediante muchas técnicas conocidas, incluyendo el uso de DMAP/piridina, DMAP/DCC o DMAP/CDI, con cantidades estequiométricas de ácido y diol, asi como también diol en exceso. Algunos de estos experimentos fracasados se resumen enseguida: D AP/piridina , 1:1 ácido/d La preparación pretendida de una solución de clorhidrato de ecgonidina (1 g, 0.0049 mol), 1,2- propandiol (0.36 mL, 0.37 g, 0.0049 mol) y DMAP (30 m, 0.25 mmol) en piridina (10 mL ) dio por resultado en la precipitación de ecgonidina. La adición de acetonitrilo (5 mL ) proporcionó una solución clara. Ningún producto se formó después de agitar durante 24 horas. El reflujo durante la noche no condujo a un producto significativo. La concentración de la solución bajo 2, con calentamiento, también fracasó en conducir a un producto significativo.

DMAP/DCC, 1:1 ácido/diol: ? una solución de clorhidrato de ecgonidina (1 g, 0.0049 mol), 1 , 2-propandiol (0.36 mL , 0.37 g, 0.0049 mol) y DMAP (30 mg, 0.25 mmol) en DMF (20 mL ) se agregó gradualmente DCC (1.11 g, 0.0054 mol) . La agitación bajo N2 pronto dio por resultado en un precipitado. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche la mezcla se trabajó para producir 1.64 g de una goma viscosa amarillo-castaño. La cromatografía en columna proporcionó 0.56 g (40% de rendimiento) de la mezcla de éster, contaminado con 5% de DMAP y 15% de DCU.

CDI, 1:1 ácido/diol: solución de clorhidrato de ecgonidina g, 0.0049 mol) y CDI (0.80 g, 0.0049 mol) en DMF (20 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 2 hrs y se agregó 1 , 2 -propandiol (0.36 mL, 0.37 g, 0.0049 mol) . Después de agitar bajo N2 a temperatura ambiente durante la noche la mezcla se trabajó para producir 0.53 g de un jarabe café que consiste de mono y di ésteres de ecgondina y propandiol. La cromatografía en columna proporcionó 0.12 g (6.5%) de diéster puro, 0.194 g de monoéster puro (17% de rendimiento) y 0.29 g de la mezcla de mono y diéster .

DMAP/DCC, 1:3 ácido/diol: ? una solución enfriada con hielo de clorhidrato de ecgonina (1 g, 0.0045 mol), 1,2-propandiol (0.99 mL, 00135 mol) y DMAP (30 mg, 0.25 mmol) en DMF (20 mL ) se agregó gradualmente DCC (1.02 g, 0.0050 mol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche la mezcla se trabajó para producir 1.15 g de un sólido blanquecino. -"? NMR mostró la presencia del producto, bastante contaminado con DCU y DMAP. Los intentos repetidos de purificación fracasaron en eliminar estas impurezas y provocaron descomposición (por ejemplo, la eliminación para proporcionar los productos de ecgonidina) . Éstas y otras síntesis reportadas no se dirigen adecuadamente a la necesidad por un método conveniente para producir los tropan ésteres de hidroxialquilo individuales, con buena pureza y alto rendimiento. Por consiguiente, hasta que se descubrieron los métodos de esta invención, sigue habiendo una necesidad por métodos mejorados para producir los tropan ésteres de hidroxialquilo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención descrita en la presente cumple con la necesidad descrita anteriormente. En una modalidad, esta invención proporciona un método para preparar un tropan éster de hidroxialquilo, que comprende : (a) poner en contacto un tropano, y 1,1'-carbonildiimidazol para producir un tropan éster activado ; (b) poner en contacto el tropan éster activado con un exceso de alcandiol para formar una mezcla de reacción; y (c) mantener la mezcla de reacción a una temperatura y durante un tiempo suficiente para que el tropan éster activado reaccione con el alcandiol para formar el tropan éster de hidroxialquilo correspondiente . Los detalles de una o más modalidades de la invención se establecen en la descripción más adelante. Otras características, objetivos, y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y reivindicaciones que siguen.

DESCRIPCIÓN DETALLADA En el sentido en que se utiliza en la presente : El término "alquilo" (ya sea que se utilice solo o en combinación con otros términos) se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena recta saturada o cadena ramificada, primaria, secundaria, o terciario. En una modalidad de esta invención, el alquilo es un radical Ci-C18alquilo , en otra modalidad un radical Ci-Cioalquilo , y todavía en otra modalidad un radical Cx-Cealquilo, incluyendo, sin limitación, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, isopentilo, amilo, y t-pentilo. Para los fines de esta invención, cualquier carbono en el segmento de alquilo se puede sustituir con oxígeno (0), azufre (S) , o nitrógeno (N) . Además, los segmentos de alquilo se pueden sustituir opcionalment e con uno o más sustituyentes de alquilo utilizaods convencionalment e , tales como por ejemplo, amino, alquilamino, alcoxi, alquiltio, oxo, halo, acilo, nitro, hidróxilo, ciano, arilo, alquilarilo, ariloxi, ariltio, arilamino, carbocicli lo , carbocicliloxi, carbocicliltio , carbociclilamino , heterociclilo, heterociclilo i, heterociclilamino , heterocicliltio, y lo semejante. Los alquilos sin sustituir se incluyen como una modalidad de esta invención. En otra modalidad de esta invención se incluye propilo. El término "alcandiol" se refiere a una entidad alquilo que comprende dos grupos hidróxilo localizada en cualquier posición en la cadena de alquilo. En una modalidad, el alcandiol es 1,2-propandiol . Se debe observar que en algunos casos pueden estar presentes en la cadena de alquilo grupos hidróxilo . El término "benzoilmetilecgonina" o "BME" se refiere a la entidad química 3-benzoiloxi-2-carbometoxi-8~metilo-8-azabiciclo [3.2.1] octano . BME puede existir en cuatro formas diast ereoméricas (cocaína, pseudococaína, alococaína y alops eudococaína ) y cada diast ereómero tiene dos antípodas ópticas. Cualquiera de estos compuestos o cualquier combinación de más de uno de estos compuestos se abarca en la presente por la invención. BME se prepara típicamente como una sal (por ejemplo, HC1 de cocaína) o una base reducida (por ejemplo, alcaloide de cocaína) de acuerdo con métodos conocidos . El término "CDI" se refiere a 1,1'-carbonildiimidazol . El término "DCC" se refiere a diciclohexilcarbodiimida. El término "DCU" se refiere a diciclohexilurea .

El término "DMAP" se refiere a 4-dimet ilaminopir idina . El término "2-hidroxipropil éster", "derivados de 2-hidroxipropil éster", "derivados de 2-HP " y otros términos similares utilizados en la presente, se refieren a derivados de 2-hidroxipropil éster de ácidos de tropano tales como por ejemplo, benzoilcgonina , ecgonidina y/o ecgonina. Cuando estos términos se utilizan en general en la presente, los mismos se refieren a cualquiera de estos derivados de 2-hidroxipropil éster. El término " sust ancialmente todo", cuando hace referencia a las reacciones de esta invención, significa que más de aproximadamente 80% del material de partida de tropano ha reaccionado. En una modalidad, más de aproximadamente el 85%, y en otra modalidad, más de aproximadamente el 90% y todavía en otra modalidad, más de aproximadamente 95% del material de partida de tropano ha reaccionado. El progreso de estas reacciones se puede supervisar mediante cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía líquida de alta presión (HPLC) y otros medios conocidos para aquellos con experiencia normal en la técnica.

El término "tropano" se refiere a un compuesto que tiene un anillo de tropano, incluyendo sin limitación benzoílecgonína, ecgonidina y ecgonina . Esta invención proporciona un método para preparar un tropan éster de hidroxialquilo , que comprende : (a) poner en contacto un tropano y 1,1'-carbonildiimidazol para producir un tropan éster activado; (b) poner en contacto el tropan éster activado con un exceso de un alcandiol para formar una mezcla de reacción; y (c) mantener la mezcla de reacción a una temperatura y durante un tiempo suficiente para que el tropan éster activado reaccione con el alcandiol para formar el tropan éster de hidroxialquilo correspondiente . El método de esta invención produce ventajosamente tropan ésteres de hidroxialquilo con buen rendimiento y libre de impurezas que compliquen o eviten la purificación eficaz del producto final. Los primeros pasos de la reacción de esta invención comprenden hacer reaccionar un tropan ácido y 1,1'-carbonildiimidazol para formar un tropan éster activado, seguido por la reacción del tropan éster con una cantidad en exceso de alcandiol para formar una mezcla de reacción. El tropan ácido se puede agregar como el ácido libre o como una sal, tal como por ejemplo, una sal de adición de ácido (tal como por ejemplo, una sal del clorhidrato) . Por ejemplo, en el caso de ecgonina y ecgonidina, sus sales de clorhidrato respectivas se pueden utilizar como el tropano en esta reacción. En una modalidad de esta invención, los primeros dos pasos se pueden realizar ventajosamente sin la purificación del tropan éster activado. En una modalidad particular de la invención, el tropano es el ácido libre de benzoilcgonina , ecgonidina o ecgonina o una sal del mismo, y el alcandiol es 1 , 2-propandiol . La reacción se puede llevar a cabo en cualquier solvente orgánico adecuado, incluyendo (sin limitación) y cloruro de metileno y dimetilformamida (DMF) . Opci onalment e la reacción se puede llevar a cabo bajo un gas inerte, tal como por ejemplo, N2. Típicamente, el tropano se pone en contacto con CDI entre 1 minuto y 36 horas (después de ese tiempo, se puede formar una suspensión y se puede observar una evolución de gases) para formar el tropan éster activado del paso (a) .

La mezcla de reacción luego se forma al poner en contacto el tropan éster activado con una cantidad en exceso del alcandiol adecuado. En particular las modalidades de esta invención, la cantidad en exceso es al menos aproximadamente 2, 2.5 ó 3 equivalentes para 1 equivalente de tropano. La solución se puede agitar o de otra manera se puede agitar para estimular una reacción estable y eficaz. La mezcla de reacción se debe mantener a una temperatura y durante un tiempo suficiente para que el tropano activado reaccione con el alcandiol y formar el tropan éster de hidroxialquilo correspondiente. En una modalidad de esta invención, la temperatura de reacción se mantiene entre aproximadamente 0°C y el punto de ebullición de la solución. Por ejemplo, la reacción se puede correr a temperatura ambiente . La reacción se puede supervisar para determinar cuándo ha reaccionado substancialmente todo el material de partida de tropano. La reacción normalmente se lleva a cabo entre aproximadamente 1 hora y 5 dias y en una modalidad particular de esta invención, entre aproximadamente 5 horas y 2 dias. La cantidad de material de partida de tropano que permanece en la mezcla de reacción se puede supervisar durante el curso de reacción utilizando técnicas conocidas, tales como por ejemplo, cromatografía de gases, cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC), cromatografía de capa fina (TLC) y/o espectrofotomet ría másica. En una modalidad adicional de esta invención, el tropan éster de hidroxialquilo se puede aislar adicionalment e o de otra manera purificar a partir de la mezcla de reacción. Para aislar el producto final (por ejemplo, después de que subst ancialmente todo el material de partida de tropano ha reaccionado), la mezcla de reacción se puede filtrar (si se han formado partículas sólidas) entonces se puede extraer el producto final (incluyendo mediante extracción en fase sólida) o de otra manera se aisla de la mezcla de reacción. Dependiendo de la naturaleza del producto deseado y otros componentes de la reacción, otros medios de aislamiento y purificación que se pueden utilizar incluyen (sin limitación) cristalización y cromatografía (tal como por ejemplo, TLC o HPLC) . En el caso de productos finales que no sean sólidos (por ejemplo, aceites o gomas), puede ser conveniente formar sales sólidas que luego se puedan cristalizar. En cualquier caso, se pueden emplear pasos adicionales de purificación para mejorar adi cionalmente la pureza del producto final. Esta purificación adicional puede implicar cromatografía en columna u otras técnicas adecuadas conocidas para aquellos con experiencia normal en la técnica .

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos específicos se deben interpretar simplemente como ilustrativos, y no como limitantes de la exposición de ninguna forma. La cromatografía de capa fina se llevó a cabo utilizando gel de sílice EM Science 60 o placas para TLC RP18; la visualización se realizó bajo UV o en una cámara de yodo, según sea adecuado. Los espectros de 1H NMR se obtuvieron ya sea en un espectrómetro Bruker DPX-300 o un Bruker AMX 500. El análisis de HPLC se llevó a cabo utilizando el Sistema para Suministro de Solventes Dynamax Modelo SD-300, un inyector Rheodyne 77251 y un Detector de Absorbancia Dynamax Modelo UV-1 o un Detector de Dispersión de luz Evaporativo Sedex Modelo 75. Los ácidos de ecgonidina, ecgonina y benzoilecgonina utilizados como material de partida de tropano para los métodos de esta invención se pueden obtener a partir de una fuente comercial o alternativamente, se pueden producir a partir de cocaína mediante métodos conocidos, tales como por ejemplo, aquellos ejemplificados en la presente.

Ejemplo l-Producción de Hidroxipropil Esteres de Ecgonidina 1.1. Clorhidrato de Ecgonidina Una solución de clorhidrato de cocaína (15.0 g, 0.044 mol) en HC1 conc. (75 mL ) se llevó a reflujo durante la noche en un matraz de fondo redondo. Después de enfriar a temperatura ambiente el ácido benzoico precipitado se retiró mediante filtración y el filtrado se lavó con Et20 (3 x 25 mL) . La fase acuosa se evaporó a un pequeño volumen, se trató con carbón vegetal y se evaporó adicionalmente . El residuo se cristalizó a partir de acetona. Después de una segunda recristalización, se recolectaron 6.7 g (65%) de cristales blancos: p.f. 245-248°C; [a]23D-67 (c 1, H20) . 1.2. 2-Hidroxipropil Ecgonidina y l-Hidroxi-2-propil Ecgonidina Una solución de clorhidrato del ecgonidina del Ejemplo 1.1 (5 g, 25 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (4 g, 25 mmol) en DMF seca (50 mli) se agitó bajo N2 · Después de 10 min se formó una suspensión y se observó evolución de gases. La mezcla de reacción se trató con 1 , 2-propandiol en exceso (5.5 mL, 75 mmol) y se continuó la agitación. Después de 2 días la mezcla se filtró y el sólido blanco se lavó con CH2C12. El filtrado combinado y los lavados se concentraron bajo vacio y el aceite café residual se seco in vacuo durante la noche. El aceite se dividió entre CH2C12 (100 mL) y 20% de NH4OH (50 mL) . La fase orgánica se lavó dos veces más con 20% de NH4OH (50 mi) , luego se secó sobre Na2S04, se concentró y se secó in vacuo (3.30 g) . Este material se purificó mediante cromatografía en columna sobre Si02 (350 g) , eluyendo con CHCI3 : MeOH : H4OH (90:10:1) . Se recolectó un total de 1.44 g (25%) de material puro. También se recuperaron otros 1.1 g (19.6%) de un poco menos de material puro. 1.3. Análisis de HPLC El análisis de los ésteres de ecgonidina hidroxipropilo se llevó a cabo como sigue: Columna: Waters Xterra MS C18 (3.9*150 mm, 5 pm) Solventes: A: 0.1% de TFA-H20, B: CH3OH; 3% de B; 0.5 mL/min Detección: 210 nm Los tiempos de retención fueron: Rt (min) : (RR) -2 -hidroxipropil-ecgonidina 34.2; (RR) -1-hidroxipropil ecgonidina 41.8; {SR)-1-hidroxipropi 1 ecgonidina 32.0; ( SR) -2-hidroxipropilo-ecgonidina 32.0. 1.4. NMR La porción de tropano de los espectros de NMR protónica (300 MHz , DMSO-d6) de los 4 ésteres no se pudieron distinguir entre sí. Los desplazamientos químicos, d (ppm) , son: 1.41, 1.67 (2H, ?? , H-6,7) , 1.77, 1.84 (1H, AB, H-4e) , 1.98 (2H, m, H-6,7) , 2.19 (3H, s, CH3) , 2.509 (1H, m, H-4a) , 3.10 (1H, m, H-5) , 3.57 (1H, m, H-l) , 6.73 (menor) , 6.79 (mayor) (1H, m, H-3) . El espectro de NMR protónica de la porción de hidroxipropilo de la ( SR) -2 -hí droxipropil ecgonidina (300 MHz, DMSO-de) , d (ppm) es como sigue: 1.07 (3H, d J=6.0 Hz) , CH3¡ , 3.86 (1H, m, J=6.0 Hz, CH) , 3.91 (2H, AB, CH2) . Para ( RR) -2 -hid oxipropi 1 ecgonidina: 1.07 (3H, d, J=6.3 Hz, CH3) , 3.84 (1H, m, CH) , 3.90 (2H, m, CH2) . Para ( SR) -l-hidroxi-2-propil ecgonidina: 1.13 (3H, d, J=6.3 Hz, CH3) , 3.44 (2H, AB, CH2) , 4.81 (1H, m, J=6.0 Hz, CH) . Para (J?l?)-1-hidroxi-2 -propil ecgonidina: 1.14 (3H, d, J=6.3 Hz, CH3) , 3.594 (2H, AB , J=6.0 Hz, CH2), 4.82 (1H, m, J=6.0 Hz, CH) .

Ejemplo 2 -Producción de Hidroxipropil Esteres de Benzoilecgonina 2.1. Benzoilecgonina El clorhidrato de cocaína (17.0 g, 0.05 mol) fue la base libre con NH4OH y se extrajo en CHC13. Las capas combinadas de CHC13 se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para producir un sólido blanco. Este material se disolvió en H20 (30 mL) y dioxano (30 mL) . La mezcla resultante se agitó a 60°C durante siete días. El H20/dioxano se retiró bajo presión reducida proporcionando 12.5 g (86%) de un sólido blanco: p.f. 198-199°C {encendido (86-92°) 195°C; S. Budavari, Merck Index, Rahway, New Jersey, Monograph 1125, pág., 174 (1989) }; [a]22D-57° (c 6.1, 100% de EtOH ) {encendido -45° (c 3, 100% de EtOH) ; ibid} . 2.2. 2 -Hidroxipropi 1 Benzoilecgonina y l-Hidroxi-2-propil Benzoilecgonina Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, una solución de benzoilecgonina anhidra (6.066 g, 21.0 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (3.406 g, 21.0 mmol) en CH2C12 (100 mL) se trató con 1 , 2 -pr opandi ol (10.2 inL, 10.6 g, 138.0 mmol) . La agitación se continuó a medida que el progreso de la reacción se supervisó mediante HPLC. Cuando la formación del éster retardó la mezcla de reacción se diluyó con CHCI3 (100 mL) y se extrajo con 3N HC1 (4 x 40 mL) . El extracto combinado se enfrió a 0°C, se hizo básico a pH 10 con NH4OH, y se extrajo con CHCI3 (5 x 40mL) . El extracto combinado se lavó con H2O, se secó con Na2S04, y se concentró. El residuo se seco in vacuo durante la noche a un jarabe claro (6.8 g, 94% de rendimiento) . 2.3. Análi si s mediante HPLC El análisis de los ésteres de hidroxipropil benzoilecgonina se llevó como sigue: Columna: Phenomenex Synergi Polar-RP (3*150 mm, 4 mm, 80A) Solventes: A: 0.1% de TFA-H20, B: CH3OH; 30% de B ; 0.6 mL/min Detección: 225 nm Los tiempos de retención fueron: Rt (mi ) : {RR) -2-hidroxipropil benzoilecgonina 10.5; [RR) -l-hidroxi-2-propil benzoilecgonina 12.6; { SR) -l-hidroxi-2-propil benzoilecgonina 12.6; {SR) -2-hjdroxipropil benzoilecgonina 17.1 2.4. NMR La porción de tropano de los espectros de NMR protónica (300 MHz, DMSO-d6) de los 4 ésteres fueron muy similares. Los desplazamientos químico, d (ppm) , son: 1.64 (2H, AB, H-6,7) , 1.72 (1H, m, H-4e) , 2.10s (2H, m, H-6,7) , 2.00 (3H, s, CH3) , 2.24 (1H, t, H-4a) , 2.95, 2.98, 3.03 (1H, dd, H-2 para (RR) -2-hidroxipropil benzoilecgonina y l-hidroxi-2-propil benzoilecgonina, {SR) -2-hidroxipropil benzoilecgonina, y {SR) - 1 -hidroxi -2 -propi 1 benzoilecgonina, respectivamente) 3.03 (1H, m, H-5) , 3.54 (1H, m, H-l), 5.13 (1H, m, J=6.0 Hz, H-3) , 7.46 (2H, m, o-ArH) , 7.57 (1H, m, p-ArH) , 7.85 (2H, m, m-ArH) . El espectro de NMR protónica de la porción de hidroxipropilo de la ( SR) -2-hidroxipropil benzoilecgonina (300 MHz, DMSO-d6) , d (ppm) es como sigue: 1.07 (3H, d J=6.0 Hz, CH3) , 3.78 (1H, m J=6.0 Hz, CH) , 3.97 (2H, AB , CH2) . Para (RR)-2-hidroxipropil ber.zoilecgonina : 1.00 (3H, d (J=6.3 Hz) , CH3) , 3.78 (1H, m, CH) , 3.86 (2H, m, CH2) . Para ( SR) -l-hidroxi-2-propil benzoilecgonina: 1.06 (3H, d (J=6.3 Hz), CH3) , 3.78 (2H, AB , CH2) , 4.90 (1H, m, (J=6.0 Hz) , CH) . Para {RR) -l-hidroxi-2 -propil benzoilecgonina : 1.10 (3H, d (J=6.3 Hz) , CH3), 3.38 (2H, ?? (J=6.0 Hz) , CH2), 4.83 (lHr m, (J=6.0 Hz) , CH) .

Ejemplo 3-Prod cción de Hidroxipropil Esteres de Ecgonina 3.1 Clorhidrato de Ecgonina Se disolvió clorhidrato de (-) -cocaína (25 g, 0.07 mol) en H20 (300 mL) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 2 L y se agregó HC1 concentrado (26 mL ) . Después de 7 h a reflujo con agitación, bajo el nitrógeno, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dejó agitar durante la noche bajo nitrógeno. El ácido benzoico precipitado se retiró mediante filtración y el filtrado se evaporó a una pasta amarilla. El sólido obtenido mediante cristalización a partir de MeOH/Et20 se lavó completamente con Et20 y se secó (13.1 g, 0.06 mol, 86%) . El p.f. fue 246-247°C, {encendido 246°C}; [a]23D -44.3° (c. 1.52, H20) encendido -45.2 (0.5%, H20) ; M. R. Bell y S. Archer, J. Am Chem. Soc. 82, 4642-4644 (1960) } . 3.2. 2-Hidroxípropil Eggonina y l-Hidroxi-2-propil Ecgonina Una solución de clorhidrato de ecgonina (4.43 g, 0.02 mol) y carbonildiimidazol (3.24 g, 0.02 mol) en DMF seca (50 mL ) se agitó bajo N2. Después de 10 horas se formó una suspensión y se observó evolución de gases. La mezcla de reacción se trató con exceso de 1 , 2 -propandiol (14.7 mL, 0.20 mol) y se continuó la agitación. Después de agitar durante la noche la mezcla se concentró bajo vacio y el jarabe residual se dividió entre CH2C12 (lOOmL) y 20% de NH4OH (50 mL ) . La fase orgánica se lavó dos veces más con 20% de NH4OH (50 mL), luego se secó sobre Na2S04, se concentró y 'se secó in vacuo (2.43 g) . Este material se purificó mediante cromatografía en columna en Si02 (325 g) , eluyendo con CHC13: MeOH: NH4OH (90:10:1) . Se recolectó un total de 0.66 g (14%) de material puro. También se recuperaron otros 0.38 g (8%) de material menos puro. 3.3 NMR Las porciones de tropano de los espectros NMR protónica (500 MHz, DMS0-d6) de los 4 ésteres no se pudieron distinguir entre sí. Los desplazamientos químicos, d (ppm), fueron: 1.51 (2H, AB, H-6,7) , 1.62 (1H, AB, H-4e) , 1.85 (1H, m, H-4a), 1.90 (2H, m, H-6, 7), 2.10 (3H, s, CH3), 271 (1H, m, H-2), 3.05 (1H, a, H-5), 3.55 (1H, m, H-l), 3.72 (1H, m, H-3) . Los desplazamientos químicos protónicos de la porción de hidroxipropilo de los dias tereómeros no se pudieron distinguir. Las asignaciones para el éster primario ( 2-hidroxipropil ecgonina) fueron (500 MHz, DMSO-d6) , d (ppm) : 1.09 (3H, d, J=6.0 Hz, CH3), 3.86 (1H, m, J=6.0 Hz, CH), 3.82 y 3.91 (2H, AB, CH2) . Para el éster secundario ( l-hidroxi-2-propil ecgonina) las asignaciones fueron (500 MHz, DMSO-d6), d (ppm) : 1.12 (3H, d, J=6.4 Hz, CH3 ) , 3.40 (2H, m, CH2) , 4.84 (1H, m, CH) .

OTRAS MODALIDADES Se han descrito varias modalidades de la invención. No obstante, se debe entender que se pueden realizar diversas modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, otras modalidades están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (19)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para preparar un tropan éster de hidroxi alquilo , que comprende: (a) poner en contacto un tropano y 1,1'-carboni ldi imi da zol para producir un tropan éster activado ; (b) poner en contacto el tropan éster activado con un exceso de un alcandiol para formar una mezcla de reacción; y (c) mantener la mezcla de reacción a una temperatura y durante un tiempo suficiente para que el tropan éster activado reaccione con el alcandiol para formar el tropan éster de hidroxialquilo correspondiente .
2. 2. El método según la reivindicación 1, en donde el alcandiol es 1 , 2-propandiol .
3. 3. El método según la reivindicación 1, en donde el tropano es ecgonidina.
4. 4. El método según la reivindicación 3, en donde la reacción del paso (b) se lleva a cabo en DMF seca.
5. 5. El método según la reivindicación 3, en donde el exceso de alcandiol es al menos aproximadamente 2 equivalentes de alcandiol a 1 equivalente de tropano.
6. 6. El método según la reivindicación 3, en donde la reacción del paso (b) se lleva a cabo bajo un gas inerte.
7. 7. El método según la reivindicación donde el gas inerte es nitrógeno.
8. 8. El método según la reivindicación 1, en donde el tropano es ecgonina.
9. 9. El método según la reivindicación 7, en donde la reacción del paso (b) se lleva a cabo en DMF seca .
10. 10. El método según la reivindicación 7, en donde el exceso de alcandiol es al menos aproximadamente 2 equivalentes de alcandiol para 1 equivalente de tropano.
11. 11. El método según la reivindicación 7, en donde la reacción del paso (b) se lleva a cabo bajo un gas inerte .
12. 12. El método según la reivindicación 11, en donde el gas inerte es nitrógeno.
13. 13. El método según la reivindicación 1, en donde el tropano es benzoilecgonina .
14. 14. El método según la reivindicación 13, en donde la reacción del paso (b) se lleva a cabo en cloruro de metileno.
15. 15. El método según la reivindicación 13, en donde el exceso de alcandiol es al menos aproximadamente 2 equivalentes de alcandiol para 1 equivalente de tropano.
16. 16. El método según la reivindicación 1, además comprende el paso de aislar el tropan éster hidroxialquilo de la mezcla de reacción.
17. 17. El método según la reivindicación 16, en donde el aislamiento se realiza mediante extracción.
18. 18. El método según la reivindicación 16, que además comprende el paso de purificar el tropan éster de hidroxialquilo aislado.
19. 19. El método según la reivindicación 18, en donde la purificación se realiza mediante cromatografía en columna. RE SUMEN DE I.A INVENCIÓN Esta invención proporciona un método para preparar un tropan éster de hidroxialquilo , que comprende: (a) poner en contacto un tropano y 1,1'-carbonildiimidazol para producir un tropan éster activado; (b) poner en contacto el tropan éster activado con un exceso de un alcandiol para formar una mezcla de reacción; y (c) mantener la mezcla de reacción a una temperatura y durante un tiempo suficiente para que el tropan éster activado reaccione con el alcandiol para formar el tropan éster de hidroxialquilo correspondiente. Este método se puede utilizar para producir derivados de hidroxialquilo de tropanos tales como por ejemplo, benzoilecgonina , ecgonina y ecgonidina.