SE520665C2 - Diklavulanatsalt med en diaminoeter och process av preparation - Google Patents
Diklavulanatsalt med en diaminoeter och process av preparationInfo
- Publication number
- SE520665C2 SE520665C2 SE9702306A SE9702306A SE520665C2 SE 520665 C2 SE520665 C2 SE 520665C2 SE 9702306 A SE9702306 A SE 9702306A SE 9702306 A SE9702306 A SE 9702306A SE 520665 C2 SE520665 C2 SE 520665C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- salt
- clavulanic acid
- organic solvent
- ether
- preparation
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 claims abstract description 34
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCN(C)C GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical group [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 diamine ether salt Chemical class 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Substances CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-XPULMUKRSA-N acetyl acetate Chemical group [14CH3]C(=O)OC([14CH3])=O WFDIJRYMOXRFFG-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012297 crystallization seed Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VXPJBVRYAHYMNY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[2-(methylamino)ethoxy]ethanamine Chemical compound CNCCOCCNC VXPJBVRYAHYMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
25 30 520 665 2 tallisering eller kristallisering i form av fina nålformade kristaller vilka inte faller ned lätt och är svåra att filtrera, tvätta och torka.
Följaktligen är det syftet med den föreliggande uppfinningen att mildra sådana pro- blem och att tillhandahålla ett högt stabilt rent salt av klavulansyra vilket lätt kan kristalliseras eller kristalliseras i formen av rosettforrnade kristaller vilka är lätta att filtrera. Därigenom, enligt en aspekt av föreliggande uppfinning tillhandahålles ett diklavulanatsalt härrörande från klavulansyra och en diaminoeter med formeln där R' är C2H4 och vardera av Rz och R3 är en väteatom eller en alkylgrupp, vari Rz och R3 tillsammans ej innehåller fler än 4 kolatomer. När Rz och R3 representerar alkyl grupper är det föredraget att båda är lika.
Allra helst innehåller diaminoetern bis(2-dimetylaminoetyl)eter vilket fördelaktigt formar ett högt rent salt av klavulansyra och vilken kan kristalliseras från vattenhal- tig lösning med hjälp av tillsats av ett lämpligt lösningsmedel såsom aceton eller isopropanol. Det har visat sig att vid användning av bis(2-dimetylaminoetyl)eter kan inget kristallint monoklavulanatsalt isoleras vilket med fördel gör det möjligt att isolera ett väsentligen homogent diklavulanat. Vidare bildar diklavulanatsaltet av bis(2-metylaminoetyl)eter normalt inte ett distinkt solvat; dessa karaktäristiska minskar mängden lösningsmedel och därvid kan man undvika väsentlig kontamine- ring av något av de påföljande process-stegen. 10 15 20 25 520 665 3 Saltema enligt uppfinningen är själva farmakologiskt godtagbara och kan därför användas tillsammans med en bärare, diluent eller en excipient i en farmakologisk fonnulering. Altemativt kan saltema användas som intermediat för framställning av ytterligare farmakologiskt godtagbara salt av klavulansyra såsom kaliumsalt och för farmaceutiska kompositioner innehållande just detta salt.
Enligt en annan aspekt av uppfinningen tillhandahålles en process för framställning av ett diaminetersalt av klavulansyra såsom det definierats ovan, vilken innefattar reagerandet av diamineter med klavulansyra i ett organiskt lösningsmedel och att sedan isolera det resulterande saltet. Helst innehåller det organiska lösningsmedlet en alifatisk karboxylsyraester eller en väsentligen vattenolöslig alifatisk keton; ett föredraget lösningsmedel är acetylacetat. Lösningsmedlet kan ytterligare innehålla en extra lösningsmedelskomponent vilket kan t.ex. vara aceton, acetonitril eller tet- rahydrofuran vilket fördelaktigt förbättrar kristallisationskaraktäristika och kvalitén på saltet som erhålls.
Saltet man därigenom erhållit vilket indikerats ovan kan omvandlas till ett ytterliga- re farmakologiskt godtagbart salt av klavulansyra såsom kaliumsaltet vilket sedan är lämpligt för användning i en farmakologisk fonnulering.
Enligt en ytterligare aspekt av uppfinningen tillhandahålles en farmakologisk kom- position innehållande ett farmakologiskt acceptabelt salt av klavulansyra producerat med hjälp av en process beskrivet väsentligen tidigare och ett farmakologisk accep- tabel bärare, diluent eller excipiellt därför. Kompositionen innehåller vidare företrä- desvis ett beta-laktamantibiotika. Därigenom kvarhålles effektiviteten av beta- laktamantiobiotikan när det administreras med ett farmakologisk acceptabelt salt enligt uppfinningen. Typiskt kan antibiotikan som används innehålla ett penicillin och /eller cefalosporin. 10 'ß 20 25 30 520 665 4 Enligt en ytterligare aspekt av föreliggande uppfinning, tillhandahålles en process för framställningen av ett diaminoetersalt av klavulansyra vars salt uppvisar ett nytt kristalliseringsmönster, vilken process innefattar framställning av en väsentligen vattenfri lösning av klavulansyra och ett salt därav i ett organiskt lösningsmedel vars lösning hålls vid en temperatur av mellan ungefär 0 och 15°C och är föredraget mindre än l0°C och reagerar med en diamineter i det organiska lösningsmedlet.
Processen orsakar fördelaktigtvis så att diarninetersaltet av klavulansyra kristallise- rar väsentligen i formen av rosett-typkristaller vilket är flera nålforrnade kristaller hänförande sig från en enda krístallisationskäma. Detta tros vara en unik egenskap hos detta aminsalt vars kristalliseringsmönster ej tidigare har beskrivits för ett amin- salt av klavulansyra. Detta kristalliseringsmönster medför signifikanta fördelar i så motto att sådana kristaller faller snabbt i lösningsmedel och kan filtreras och tvättas snabbt och när de torkas resulterar de i en produkt med förbättrade hanteringska- raktäristika.
Föredraget innehåller det organiska lösningsmedlet en alifatisk karboxylester eller en väsentligen vattenolöslig alifatisk keton; ett föredraget lösningsmedel är etylace- tat. Lösningsmedlet kan ytterligare innehålla en extra lösningsmedelkomponent vil- ken kan vara t.ex. aceton, acetonitril eller tetrahydrofuran vilket fördelaktigtvis för- bättrar kristallisationskaraktäristika och kvaliteten på de erhållna saltema.
Vilket är väl känt inom den vetenskapliga litteraturen har vissa aminsalter av klav- ulansyra visats fonna hydrater och solvater. Generellt är sådana substanser ej or- dentligt definierade och är variabla i sin komposition. Också vid vissa tillfällen för att demonstrera deras existens har det varit nödvändigt att försöka lyckas få fram förhållanden vilka ej ordinärt skulle råda under en process för återvinning och re- ning av klavulansyra. I vilket fall kan fonneringen av solvater vara ett väsentligt otyg på grund av det oundvikliga överskottet av lösningsmedel till påföljande pro- cess-steg. Eterdiaminsaltema och klavulansyra visar sig normalt inte fonna solvater med lösningsmedel som normalt används vid klavulansyra extraktion och renings- 10 15 20 25 30 520 665 5 processer. Dock är deras existens väldigt övergående eller vid låga nivåer i form av intermediat i vilket lösningsmedlet är löst bundet, vilket ej kan avfärdas. Därför är eterdiaminsalter av klavulansyra i vilka där är närvarandes små mängder av lös- ningsmedel eller vatten att betraktas som fallande inom området för den föreliggan- de uppfinningen.
Uppfinningen kan mer klart förstås med hjälp av följande exempel givna i form av att ge en illustration enbart; i exemplen, kommer referenser att göras till figur l till 3 i dem medföljande ritningarna i vilka: Figur 1 är infrarödspektrat av den kristallina produkten av exempel l; Figur 2 illustrerar formen av kristallema erhållna från exempel l; och Figur 3 visar rosett-typ kristaller erhållna från exempel 2.
Exempel 1 Framställning av diklavulanatsalt av bis(2-dimetylaminoety|)eter Ett magnesiumsulfat och avfärgningstjärkolbehandlad lösning av klavulansyra i etylacetat preparerades med hjälp av kända åtgärder. Till 100 ml av denna lösning vilken innehöll 3,0% w/v klavulansyra tillsattes l00 ml aceton och den resulterande blandningen blandades vid omgivande temperatur. Därefter tillsattes långsamt under kontinuerlig omrörning en lösning av 2,0 g av bis(2-dimetylaminoetyl)eter (till- gänglig kommersiellt såsom ” J effcat ZF -20”) i 8,0 ml aceton till punkten vari lös- ningen blev grumlig på grund av forrneringen av en fin suspension av oljiga dropp- ar. Ett litet prov av denna lösning överfördes till ett provrör och ett lätt överskott av aminen tillsattes påföljt av aceton till punkten där lösningen klamade. Efter några ögonblick kunde kristaller observeras. Denna suspension av kristaller tillsattes till- baka till originalmixturen för att agera som en kristallisationssådd och tillsats av den 10 15 20 520 665 6 återstående lösningen av amin fortsatte. Kristallisationen av mixturen fullständiga- des genom att omröra vid omgivande temperatur under 30 minuter och sedan vid 0- 3°C under ytterligare två timmar. Den vita kristallina produkten filtrerades sedan bort, tvättades med lite aceton och torkades in vacuo över natten för att ge 3,5 gram av saltet (utbyte 83%). Formen av kristallerna som erhölls visas i figur 2 vilket är en fotomikrograf vid förstoring x 100 av en sats med kristaller.
En analys av det kristallina produkten som erhölls gav följande resultat: Kal lerat Kol (% m/m) 51,79 51,61 Väte (% m/m) 6,85 6,86 Kväve (% rn/m) 10,09 10,03 Smältpunkt (°C) 152-154°C smält med sönderfall FT-IR visat i figur 1 Exemgel 2 Preparation av diklavulanatsalt av bis(2-dimetylaminoetyDeter i form av ro- sett-typ kristaller.
En avfärgningstjärkolbehandlad lösning med klavulansyra (O,25% w/v klavulansyra) i etylacetat preparerades på konventionellt sätt. En liter av denna lösning reducera- des i volym till 100 ml genom att använda en rullindunstare. Till denna lösning till- sattes 100 ml aceton (vatteninnehåll mindre än 0,2% v/v) och den resulterande mixturen omrördes vid 5 till 10°C. Sedan tillsattes snabbt 1,5 gram av bis(2- dimetylaminoety1)eter i 6,0 ml aceton under stark omrörning. Kristallformeringen var snabb och därefter reducerades hastigheten på omrömingen till den minimalt 10 15 20 520 665 7 nödvändiga. Kristallisation av mixturen fullständigades genom omröming vid 5 till l0°C under 30 minuter och sedan vid 0 till 3 °C under ytterligare 2 timmar. Den vita kristallina produkten i form av en ogenomträngligmixtur av ”rosett” och nålkristal- ler filtrerades sedan bort, tvättades med lite aceton och torkades in vacuo över natten för att ge 2,8 gram salt (utbyte 80%). Formen av kristallerna som erhölls visas i fi- gur 3 vilket är en fotomikrograf vid förstoring x 100 av en sats av kristaller.
Exempel 3 Preparation av kalíumsalt av klavulansyra.
Vid omrömingen vid omgivande temperatur löstes 1,0 gram av diklavulanatsaltet av bis(2-dimetylaminetyl)eter i 75 ml isopropanol vilket innehöll 2,2% v/v vatten. Till denna lösning tillsattes 2,5 ml av en 2N lösning av kalium-2-etylhexanoat i isopro- panol med fortsatt omrörning. Efter fullständigandet av denna tillsats omrördes mixturen vid omgivande temperatur under 30 minuter och sedan vid 0-3 °C under ytterligare 2 timmar. Produkten filtrerades bort, tvättades med isopropanol och ace- ton och torkades in vacuo över natten till ett utbyte av 0,64 gram av saltet (utbyte 75%).
Claims (14)
1. Diklavulanatsalt härlett ur klavulansyra och endiaminoeter med formeln R2 ' R2 \ N;cH2cH2ocH2cH2N / R/ \R3 varvid vardera av Rz och R3 är en väteatom eller en alkylgrupp, vari Rz och R3 tillsammans ej innehåller fler än 4 kolatomer.
2. Salt enligt krav l vari i diaminoetern innehåller bis(2-dimetyl-aminoetyDeter.
3. Förfarande for framställning av ett klavulansyrasalt enligt något av krav 1 till 2, vilket innefattar omsättning av diaminoetem med klavulansyra eller ett salt därav i ett organiskt lösningsmedel och isolering av det resulterande saltet.
4. Förfarande för framställning av ett klavulansyrasalt enligt något av kraven l till 2, med väsentligen rosett-typ kristaller, vilken process innefattar framställningen av en väsentligen vattenfri lösning av klavulansyra eller ett salt därav i ett orga- niskt lösningsmedel vars lösning är vid en hällen temperatur av mellan 0 och l5°C och omsättning av klavulansyran eller saltet därav med sagda diaminoeter i det organiska lösningsmedlet.
5. Förfarande enligt krav 4, vari temperaturen av lösningen är hållen vid mindre än l0°C.
6. Förfarande enligt något av krav 4 eller 5 vari det organiska lösningsmedlet inne- håller en alifatisk karboxylsyraester eller en väsentligen vattenolöslig alifatisk keton. 10 15 20 25 30 520 565 9
7. Förfarande enligt krav 6, vari karboxylsyraestem är etylacetat.
8. Förfarande enligt något av krav 4 till 7, vari lösningsmedlet vidare innehåller en extra lösningsmedelkomponent.
9. Förfarande enligt krav 8, vari den extra lösningsmedelkomponenten innefattar aceton, acetonitril eller tetrahydrofuran.
10. Förfarande enligt något av krav 4 till 9, vari det resulterande saltet konverteras till ett ytterligare farmaceutiskt acceptabelt salt av klavulansyra.
11. Förfarande enligt krav 10, vari det ytterligare saltet är kaliumsalt
12. En farmaceutisk komposition innehållande ett farmaceutiskt acceptabelt salt av klavulansyra enligt något av kraven 1 eller 2, eller sådant salt producerat med hjälp av ett förfarande enligt något av kraven av 3 till 9 och en farmaceutiskt ac- ceptabel bärare, diluent eller excipient därför.
13. En farmaceutisk komposition enligt krav 12 vari kompositionen vidare innehål- ler ett betalactarnantibiotika.
14. En farmaceutisk komposition enligt krav 13 vari sagda antibiotika innefattar ett penicillin och/eller ett cefalosporin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9426261.5A GB9426261D0 (en) | 1994-12-24 | 1994-12-24 | Clavulanic acid salts |
| PCT/GB1995/003039 WO1996020199A2 (en) | 1994-12-24 | 1995-12-22 | Diclavulanate salt with a diamino ether and process of preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9702306D0 SE9702306D0 (sv) | 1997-06-17 |
| SE9702306L SE9702306L (sv) | 1997-08-25 |
| SE520665C2 true SE520665C2 (sv) | 2003-08-05 |
Family
ID=10766624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9702306A SE520665C2 (sv) | 1994-12-24 | 1997-06-17 | Diklavulanatsalt med en diaminoeter och process av preparation |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5786351A (sv) |
| EP (1) | EP0799233B1 (sv) |
| JP (1) | JPH10511386A (sv) |
| KR (1) | KR100416946B1 (sv) |
| CN (1) | CN1081640C (sv) |
| AP (1) | AP670A (sv) |
| AR (1) | AR004165A1 (sv) |
| AT (1) | ATE178606T1 (sv) |
| AU (1) | AU702968B2 (sv) |
| BG (1) | BG62971B1 (sv) |
| BR (1) | BR9510250A (sv) |
| CA (1) | CA2208520C (sv) |
| CZ (1) | CZ289287B6 (sv) |
| DE (1) | DE69508962T2 (sv) |
| DK (1) | DK0799233T3 (sv) |
| EE (1) | EE9700139A (sv) |
| ES (1) | ES2132756T3 (sv) |
| FI (1) | FI972464A (sv) |
| GB (1) | GB9426261D0 (sv) |
| GE (1) | GEP20002212B (sv) |
| GR (1) | GR3030629T3 (sv) |
| HU (1) | HUT77090A (sv) |
| IL (1) | IL116498A (sv) |
| IS (1) | IS4501A (sv) |
| MD (1) | MD1738F2 (sv) |
| MY (1) | MY114213A (sv) |
| NO (1) | NO313200B1 (sv) |
| NZ (1) | NZ297857A (sv) |
| OA (1) | OA10861A (sv) |
| PL (1) | PL182364B1 (sv) |
| RO (1) | RO118429B1 (sv) |
| RU (1) | RU2152948C1 (sv) |
| SE (1) | SE520665C2 (sv) |
| SI (2) | SI9520145A (sv) |
| SK (1) | SK282663B6 (sv) |
| TJ (1) | TJ269B (sv) |
| TR (1) | TR199501675A2 (sv) |
| TW (1) | TW401409B (sv) |
| WO (1) | WO1996020199A2 (sv) |
| ZA (1) | ZA9510880B (sv) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI9400107A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB9426261D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| EP0937084A1 (en) * | 1996-11-11 | 1999-08-25 | Gist-Brocades B.V. | Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
| AT404728B (de) * | 1996-11-27 | 1999-02-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen |
| EP1284978B2 (en) | 2000-05-13 | 2008-09-10 | Smithkline Beecham Plc | Process for the purification of a salt of clavulanic acid |
| US8461327B2 (en) * | 2008-04-02 | 2013-06-11 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Diamine salts of carboxylic acids |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4144242A (en) * | 1975-02-07 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the purification of clavulanic acid |
| GB1578739A (en) * | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| US4255332A (en) * | 1977-09-01 | 1981-03-10 | Beecham Group Limited | Process for the preparation of potassium clavulanate from lithium clavulanate |
| US4454069A (en) * | 1979-08-24 | 1984-06-12 | Beecham Group Limited | Clavulanic acid salts and their preparation from the tertiary butyl amine salt |
| DE3063683D1 (en) * | 1979-08-24 | 1983-07-14 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| EP0277008B1 (en) | 1987-01-29 | 1995-06-14 | Beecham Group Plc | Process for crystallization of potassium clavulanate |
| US5288861A (en) | 1987-01-29 | 1994-02-22 | Beecham Group Plc | Potassium clavulanate in rosette form |
| ES2010143A6 (es) | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
| AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| GB9305565D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
| SK279918B6 (sk) | 1993-03-26 | 1999-05-07 | Gist-Brocades N.V. | Soli kyseliny klavulánovej s diamínmi, spôsob ich |
| GB9426261D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
-
1994
- 1994-12-24 GB GBGB9426261.5A patent/GB9426261D0/en active Pending
-
1995
- 1995-12-21 IL IL11649895A patent/IL116498A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-21 ZA ZA9510880A patent/ZA9510880B/xx unknown
- 1995-12-21 AR ARP950100702A patent/AR004165A1/es active IP Right Grant
- 1995-12-22 EE EE9700139A patent/EE9700139A/xx unknown
- 1995-12-22 SI SI9520145A patent/SI9520145A/sl unknown
- 1995-12-22 TR TR95/01675A patent/TR199501675A2/xx unknown
- 1995-12-22 DE DE69508962T patent/DE69508962T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 US US08/737,891 patent/US5786351A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 NZ NZ297857A patent/NZ297857A/en unknown
- 1995-12-22 EP EP95941809A patent/EP0799233B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 PL PL95321092A patent/PL182364B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 ES ES95941809T patent/ES2132756T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 SI SI9530245T patent/SI0799233T1/xx unknown
- 1995-12-22 RU RU97112159/04A patent/RU2152948C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 AP APAP/P/1997/001013A patent/AP670A/en active
- 1995-12-22 TJ TJ97000473A patent/TJ269B/xx unknown
- 1995-12-22 WO PCT/GB1995/003039 patent/WO1996020199A2/en active IP Right Grant
- 1995-12-22 BR BR9510250A patent/BR9510250A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 CN CN95197032A patent/CN1081640C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 AT AT95941809T patent/ATE178606T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 CA CA002208520A patent/CA2208520C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 CZ CZ19971920A patent/CZ289287B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 JP JP8520309A patent/JPH10511386A/ja active Pending
- 1995-12-22 DK DK95941809T patent/DK0799233T3/da active
- 1995-12-22 KR KR1019970704332A patent/KR100416946B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 SK SK776-97A patent/SK282663B6/sk unknown
- 1995-12-22 HU HU9701685A patent/HUT77090A/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-12-22 RO RO97-01119A patent/RO118429B1/ro unknown
- 1995-12-22 MD MD97-0230A patent/MD1738F2/ro unknown
- 1995-12-22 GE GEAP19953795A patent/GEP20002212B/en unknown
- 1995-12-22 AU AU43110/96A patent/AU702968B2/en not_active Ceased
- 1995-12-23 MY MYPI95004076A patent/MY114213A/en unknown
-
1996
- 1996-01-06 TW TW085100132A patent/TW401409B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-09 IS IS4501A patent/IS4501A/is unknown
- 1997-06-10 FI FI972464A patent/FI972464A/sv unknown
- 1997-06-17 SE SE9702306A patent/SE520665C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1997-06-23 NO NO19972946A patent/NO313200B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 OA OA70038A patent/OA10861A/en unknown
- 1997-06-25 BG BG101671A patent/BG62971B1/bg unknown
-
1999
- 1999-06-30 GR GR990401715T patent/GR3030629T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT405283B (de) | Neues kristallines 7-(z)-(2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäure dicyclohexylammoniumsalz und verfahren zu dessen herstellung | |
| SE504220C2 (sv) | Aminsalter för framställning av klavulansyra | |
| EP0434057B1 (de) | Indolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| SE520665C2 (sv) | Diklavulanatsalt med en diaminoeter och process av preparation | |
| JP4319252B2 (ja) | クラブラン酸の塩の製造 | |
| US4278792A (en) | Method of producing derivatives of 6-β-amidinopenicillanic acid | |
| HUT70557A (en) | N,n'-disubstituted amine derivative, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the compositions | |
| CN111808040B (zh) | 多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法 | |
| DE602004011917T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 4,10 beta-diacetoxy-2 alpha- benzoyloxy-5 beta, 20-epoxy-1,13 alpha-dihydroxy-9-oxo-19- norcyclopropaäg ütax-11-en | |
| JPH069642A (ja) | ４−デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導体及びその塩 | |
| HU194218B (en) | New process for preparing benzothiazine-carboxamides | |
| US3141887A (en) | Process for the preparation of | |
| JPS6330490A (ja) | アミノベンゾキサジノリフアマイシン誘導体 | |
| AT397653B (de) | Verfahren zur herstellung und isolierung von d-alpha-aminoadipinsäure-omega-estern aus cephalosporin c-spaltlösungen | |
| MXPA97004693A (en) | Clavulan acid salts | |
| WO2004089952A1 (en) | Novel crystalline forms of abacavir sulfate | |
| McKay | The Reactions of Ethylamine and p-Aminoacetanilide with 1-Nitroso-2-Nitramino-2-Imidazoline | |
| US20040171834A1 (en) | Methods for producing hydroxyalkyl tropane esters | |
| JPH04270291A (ja) | チアジノ〔６，５−ｂ〕インドリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |