SE504220C2 - Aminsalter för framställning av klavulansyra - Google Patents

Description

504 10 15 20 25 30 35 220 2 dessa kan medföra begränsningar med avseende på produk- tion i stor skala. Det skulle därför vara önskvärt att ha en alternativ procedur tillgänglig, vilken innefattade få steg där harts utnyttjas.

GB 1543563 beskriver ett förfarande för framställ- ning av klavulansyrasalter via utfällning av litiumklavu- lanat. GB 1578739 beskriver olika aminsalter av klavulan- syra som farmaceutiska föreningar. EP 0026044 beskriver användning av ifrågavarande tert-butylaminsalt av klavu- lansyra som användbar mellanprodukt vid framställning av klavulansyra. Saltet har beskrivits i BE 862211 men en- dast som lämplig beståndsdel för farmaceutiska beredning- ar. PT 94908 beskriver användning av tri-(lägre alkyl)- aminsalter samt dimetylanilinsalterna av klavulansyra vid ett reningsförfarande för klavulansyra, där trietyl- aminsaltet av klavulansyra bildas och därefter omvandlas till en silyldiester av klavulansyra. EP O387l78A be- skriver ett förfarande för rening av klavulansyra, där organiska aminer kan användas för framställning av ett aminmellanproduktsalt med klavulansyra i en oren lösning.

Svensk patentansökan 9501544-2 beskriver ett för- farande för framställning och/eller rening av klavulan- syra eller ett framaceutiskt acceptabelt salt eller en farmaceutiskt acceptabel ester därav, vilket förfarande innefattar att man: i) a) erhåller oren klavulansyra i en odlingsvätska erhàllen genom fermentation av en klavulansyraproducer- ande mikroorganism, b) avlägsnar åtminstone en del av det suspenderade fasta materialet i odlingsvätskan genom filtrering, c) bringar den erhållna orena klavulansyran, eller salter eller estrar därav, i lösning i ett organiskt lösningsmedel i kontakt med en amin med formeln (II) 10 15 20 25 30 35 s 504 220 Rz (11) vari R1 är en grupp med den allmänna formeln Râ \ N-CH2CH2- R4 vari R2, R3, R4 och R5 oberoende av varandra är väte eller alkyl, ii) isolerar det bildade aminsaltet av klavulansyra; och iii) omvandlar det på detta sätt bildade saltet till kla- vulansyra eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt eller en farmaceutiskt acceptabel ester därav.

Föreliggande uppfinning hänför sig till monosalter av klavulansyra med polyaminer med den allmänna formeln (II) R1 a 'N - CH2CH2 - N / \ Rz R” (II) vari R1, R2, R3 och R4 oberoende av varandra är Cyq-alkyl.

Dessa monosalter är användbara som mellanprodukter vid framställning av klavulansyra eller farmaceutiskt ac- ceptabla salter och estrar därav.

När alkylgrupper eller substituerade alkylgrupper omtalas i föreliggande text, innehåller dessa, såvida inget annat anges, sålunda lämpligen 1-6 kolatomer i al- kylsystemet. ' (II) innehåller mer än en kväveatom, kan klavulansyran bilda ett salt med en eller I och med att aminen flera av kväveatomerna. Föreliggande uppfinning hänför 504 10 15 20 25 30 35 .- 220 4 sig sålunda till klavulansyrasalter med en av kväve- atomerna i nämnda amin.

Saltet av klavulansyra med aminen (II) kan användas för att rena oren klavulansyra under framställningen av denna. Saltet kan därför bildas i en lösning av klavulan- syra eller ett labilt derivat därav innehållande föroren- ingar, varefter man isolerar saltet i form av en separat fas, t ex i form av en fast fällning, från lösningen in- nehållande kvarvarande föroreningar och därefter återbil- dar klavulansyra eller bildar ett farmaceutiskt accepta- belt salt eller en farmaceutiskt acceptabel ester därav.

Lämpliga lösningsmedel för aminen (II) innefattar de lösningsmedel som har omtalats ovan, i vilka klavulan- syran kan lösas eller extraheras, t ex aceton, etylace- tat, metylisobutylketon och metyletylketon.

Det tycks vara speciellt önskvärt att införliva ke- toner, såsom aceton, i lösningsmedelssystemet, eftersom dessa visar sig inhibera bildningen av saltet av klavu- (II) Allmänt sett användes en ekvivalent av aminen (II) lansyra med aminen som en olja. eller ett litet överskott därav per mol klavulansyra för framställning av klavulansyrasaltet. Lösningar av klavu- lansyra och amin (II) kan exempelvis blandas långsamt un- der omröring och blandningen omröras under viss tid efter fullbordad tillsats. Reaktionen mellan klavulansyran eller dess labila derivat utföres lämpligen vid en tem- peratur under rumstemperatur, t ex 0 till 15°C, exem- pelvis O till l0°C, t ex O till 5°C. En lämplig koncen- tration för klavulansyran eller dess labila derivat i lösningen är åtminstone 1,0 g/L, t ex inom området 1,0 till 4,0 g/L av klavulansyra. Det kan vara fördelaktigt att ytterligare koncentrera lösningsmedelsextraktet till en koncentration överstigande detta, t ex mera än 20 g/L.

Enligt en annan procedur kan exempelvis aminen (II) införas genom inblandning av densamma i en ström av en lösning av klavulansyran i lösningsmedlet, så att saltet bildas i strömmen, antingen i lösning eller i form av 10 15 20 25 30 35 s 504 220 partiklar eller suspenderade droppar av det upplösta sal- (II) eller också kan den införas i form av en tet i suspension. Den pà detta sätt införda aminen kan införas ren, lösning i ett lösningsmedel, t ex samma organiska lösningsmedel som klavulansyran är löst i.

Det önskade saltet av klavulansyra med aminen (II) kan sedan isoleras. Pà detta sätt separeras saltet av klavulansyra med aminen (II) föroreningarna eller samtliga föroreningar. Isoleringen kan åstadkommas på konventionellt sätt, t ex genom cen- från större delen av trifugering eller filtrering.

Enligt en alternativ isoleringsprocedur kan saltet av klavulansyra med aminen (II) isoleras från det orga- niska lösningsmedlet, om lösningsmedlet är helt eller delvis oblandbart med vatten, därigenom att man bringar lösningsmedlet i kontakt med vatten för extraktion av saltet, som kan föreligga i lösning eller suspension, fràn det organiska lösningsmedlet och till bildning av en vattenbaserad lösning av saltet. Eftersom salter av kla- (II) kan en sådan vattenbaserad lösning vara mycket kon- vulansyra med aminen är relativt lösliga i vatten, centrerad, t ex runt 20-30% viktzvikt.

På detta sätt blir huvuddelen av de organiska föroreningarna i den organiska lösningsmedelslösningen av klavulansyra kvar i det organiska lösningsmedlet, under det att klavulansyran, i form av dess salt med aminen (II), i relativt rent tillstànd erhålles i den vatten- baserade lösningen. Den på detta sätt bildade vatten- baserade lösningen av klavulansyra kan utsättas för yt- terligare konventionell behandling, t ex rening eller om- vandling till klavulansyra eller ett farmaceutiskt ac- ceptabelt salt eller en farmaceutiskt acceptabel ester, sàsom kommer att beskrivas nedan.

Enligt ett annat alternativ eller enligt ytterligare en procedur kan klavulansyran och aminen blandas i lösn- ing i ett första organiskt lösningsmedel, varefter saltet kan bringas att separera från lösningen genom tillsats av 504 10 15 20 25 30 35 220 e ett andra organiskt lösningsmedel. Det första organiska lösningsmedlet kan lämpligen vara en organisk ester, såsom etylacetat, och det andra lösningsmedlet kan exem- pelvis vara ett halogenerat lösningsmedel, såsom kloro- form, en eter, såsom dietyleter, ett kolväte, såsom tolu- en, en alkohol, sàsom etanol, eller ett lösningsmedel med ovanstående formel (III), såsom aceton eller metyliso- butylketon.

Enligt en utföringsform av föreliggande uppfinning kan saltet av klavulansyra med aminen (II) användas som ett acetonsolvat. I vissa fall har acetonsolvater fördel- aktiga stabilitets- och reningskarakteristika jämfört med salter av klavulansyra med aminerna i sig. Sådana solvat- er är speciellt användbara vid föreliggande uppfinning, eftersom de ofta kan isoleras i form av en ytterst ren och stabil kristallin förening.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller följaktligen också saltet av klavulansyra med aminen (II) i form av ett acetonsolvat. Under isolering och/eller torkning kan viss del aceton gå förlorad, eftersom solvatiseringsstyr- kan eventuellt inte är så hög, men mängden eller andelen aceton i produkten är ej kritisk.

Acetonsolvatet kan bildas därigenom att man bringar klavulansyra i kontakt med aminen (II) i närvaro av ace- ton. Allmänt sett kan en lösning innehållande klavulan- syra blandas med åtminstone samma volym av aceton till- _ (II), Aminen kan lösas i aceton och blandas med en lösning sammans med aminen när saltet fälls ut. - av klavulansyra i ett organiskt lösningsmedel. Föredragna organiska lösningsmedel innefattar etylacetat, tetrahy- drofuran, metyletylketon, metylisobutylketon och bland- ningar av sådana lösningsmedel, av vilka etylacetat är “ föredraget. Alternativt kan en vattenbaserad lösning av saltet av klavulansyra med aminen (II), erhållen medelst vattenextraktion sàsom beskrivits ovan, blandas med ace- ton till bildning av ifrågavarande solvat. Lämpligen kan l0 15 20 v 504 220 en koncentrerad vattenbaserad lösning av saltet blandas med överskott av aceton till bildning av solvatet.

Omkristallisation av saltet av klavulansyra eller acetonsolvatet kan vara fördelaktig för ytterligare re- duktion av nivån av föroreningar. Ett lämpligt lösnings- medel för en sådan omkristallisation är vattenbaserad aceton. Sàdan omkristallisation utföres på konventionellt sätt, t ex genom att saltet eller solvatet löses i vat- ten, behandlas med en liten mängd aceton, filtreras och därefter behandlas med större volymer av aceton, even- tuellt under omröring och/eller kylning till bildning av den omkristalliserade produkten.

Saltet av klavulansyra med aminen (II), eventuellt i form av dess acetonsolvat, kan omvandlas till klavulan- syra eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt eller en farmaceutiskt acceptabel ester därav genom exempelvis jonutbyte i fallet med den fria syran eller salterna eller genom esterifiering, såsom beskrivs i svensk pa- tentskrift 9501544-2.

Claims (1)

1. 504 220 8 w PATENTKRAV Monosalter av klavulansyra med diaminer med formeln (II) 1 Ra Z 5 N - CHZCH; - N (II) RZ R* vari RI, Rz, Ra och Rq oberoende av varandra är Cps-alkyl. 10