JP2873143B2 - 新規なアルキレンジアンモニウム ジクラブラネート誘導体、その製造方法並びにその使用 - Google Patents
新規なアルキレンジアンモニウム ジクラブラネート誘導体、その製造方法並びにその使用Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は製薬工業の分野に属し、
新規なアルキレンジアンモニウム ジクラブラネート誘
導体、その製造法並びにクラブラン酸及びこれの製薬上
許容し得るアルカリ塩例えばクラブラン酸カリウムの製
造用の中間体化合物としてその使用に関する。
新規なアルキレンジアンモニウム ジクラブラネート誘
導体、その製造法並びにクラブラン酸及びこれの製薬上
許容し得るアルカリ塩例えばクラブラン酸カリウムの製
造用の中間体化合物としてその使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び課題】クラブラン酸(clavulanic aci
d) 即ち（２Ｒ，５Ｒ，Ｚ）−３−（２−ヒドロキシエ
チリデン）−７−オキソ−４−オキサ−１−アザビシク
ロ−〔３，２，０〕−ヘプタン−２−カルボン酸は次の
構造式： を有する既知化合物である。
d) 即ち（２Ｒ，５Ｒ，Ｚ）−３−（２−ヒドロキシエ
チリデン）−７−オキソ−４−オキサ−１−アザビシク
ロ−〔３，２，０〕−ヘプタン−２−カルボン酸は次の
構造式： を有する既知化合物である。
【０００３】この化合物並びにこの塩及びエステルはβ
−ラクタメーゼ(lactamase) の阻害剤として活性であ
り、即ちグラム陽性及びグラム陰性微生物によって産生
されるβ−ラクタメーゼを阻害する。それ故、クラブラ
ン酸及びその塩はβ−ラクタム抗生物質の不活性化を阻
止するため医薬製剤として使用される。市販の製剤は、
クラブラン酸それ自体がかなり不安定である故にクラブ
ラン酸の安定なカリウム塩をアンモキシシリン３水和物
と組合せて含有する。
−ラクタメーゼ(lactamase) の阻害剤として活性であ
り、即ちグラム陽性及びグラム陰性微生物によって産生
されるβ−ラクタメーゼを阻害する。それ故、クラブラ
ン酸及びその塩はβ−ラクタム抗生物質の不活性化を阻
止するため医薬製剤として使用される。市販の製剤は、
クラブラン酸それ自体がかなり不安定である故にクラブ
ラン酸の安定なカリウム塩をアンモキシシリン３水和物
と組合せて含有する。
【０００４】クラブラン酸は種々のストレプトミセテス
類(Streptomycetes)の菌株例えばS.clavuligerus ＮＲ
ＲＬ ３５８５、 S.jumoninensis ＮＲＲＬ ５７４
１、S. Katsurahamanus ＩＦＯ １３７１６及びストレ
プトミセス種 Ｐ６６２１ＦＥＲＭ Ｐ２８０４に属す
る種々の微生物から醗酵法によって得られる。
類(Streptomycetes)の菌株例えばS.clavuligerus ＮＲ
ＲＬ ３５８５、 S.jumoninensis ＮＲＲＬ ５７４
１、S. Katsurahamanus ＩＦＯ １３７１６及びストレ
プトミセス種 Ｐ６６２１ＦＥＲＭ Ｐ２８０４に属す
る種々の微生物から醗酵法によって得られる。
【０００５】クラブラン酸及びその塩は最初英国特許第
１，５０８，９７７号に開示された。然しながら該英国
特許に記載されるクラブラン酸の製造方法は時間がかゝ
り、種々のクロマトグラフ法により精製物を抽出するこ
とに基づく。クラブラン酸の塩は、醗酵液の濾液に存在
するクラブラン酸アニオンをアニオン系交換樹脂上に結
合させ、続いて電解質により該交換樹脂からクラブラン
酸アニオンを溶離させ、得られた溶離液を脱塩し、脱塩
済みの溶離液を別のアニオン系交換樹脂に通送させ、続
いて電解質により該交換樹脂からクロマトグラフ法で溶
離させ、得られた溶離液を反復脱塩し、溶剤を除去する
ことにより得られる。
１，５０８，９７７号に開示された。然しながら該英国
特許に記載されるクラブラン酸の製造方法は時間がかゝ
り、種々のクロマトグラフ法により精製物を抽出するこ
とに基づく。クラブラン酸の塩は、醗酵液の濾液に存在
するクラブラン酸アニオンをアニオン系交換樹脂上に結
合させ、続いて電解質により該交換樹脂からクラブラン
酸アニオンを溶離させ、得られた溶離液を脱塩し、脱塩
済みの溶離液を別のアニオン系交換樹脂に通送させ、続
いて電解質により該交換樹脂からクロマトグラフ法で溶
離させ、得られた溶離液を反復脱塩し、溶剤を除去する
ことにより得られる。
【０００６】この英国特許の方法は分取クロマトグラフ
ィーのカラムを使用することを必要とし、従ってかなり
の投資を消費させ；更には大規模生産への応用性は制限
される。
ィーのカラムを使用することを必要とし、従ってかなり
の投資を消費させ；更には大規模生産への応用性は制限
される。
【０００７】この英国特許の方法の別の欠点はその大部
分の工程がクラブラン酸がとても不安定な水性媒質中で
行われるという事実である。
分の工程がクラブラン酸がとても不安定な水性媒質中で
行われるという事実である。
【０００８】英国特許第１，５４３，５６３号は改良し
た醗酵方法を開示しており、該方法では媒質のｐＨ値を
６．３〜６．７の範囲内に維持しており、これによって
所望の化合物が増大した収量で得られる。クラブラン酸
カリウムの如きクラブラン酸の塩は複交換によりクラブ
ラン酸リチウムから得られる。
た醗酵方法を開示しており、該方法では媒質のｐＨ値を
６．３〜６．７の範囲内に維持しており、これによって
所望の化合物が増大した収量で得られる。クラブラン酸
カリウムの如きクラブラン酸の塩は複交換によりクラブ
ラン酸リチウムから得られる。
【０００９】欧州特許第０２６０４４号に記載の如きク
ラブラン酸及びその製薬上許容し得る塩の製造方法によ
ると、交換樹脂による精製物の抽出方法は大分回避され
ている。この欧州特許の方法はクラブラン酸の第３級ブ
チルアミン塩を好ましくはそのアセトン溶媒和物の形で
製造することに基づく。クラブラン酸の第３級ブチルア
ミン塩は、英国特許第１，５０８，９７７号に記載され
る如き方法により製造された抽出物好ましくは酢酸エチ
ル抽出物をアセトンの如き有機溶剤中で第３級ブチルア
ミンで処理することにより製造され、続いて単離したク
ラブラン酸の第３級ブチルアミン塩をクラブラン酸又は
これの製薬上許容し得る塩に転化させる。
ラブラン酸及びその製薬上許容し得る塩の製造方法によ
ると、交換樹脂による精製物の抽出方法は大分回避され
ている。この欧州特許の方法はクラブラン酸の第３級ブ
チルアミン塩を好ましくはそのアセトン溶媒和物の形で
製造することに基づく。クラブラン酸の第３級ブチルア
ミン塩は、英国特許第１，５０８，９７７号に記載され
る如き方法により製造された抽出物好ましくは酢酸エチ
ル抽出物をアセトンの如き有機溶剤中で第３級ブチルア
ミンで処理することにより製造され、続いて単離したク
ラブラン酸の第３級ブチルアミン塩をクラブラン酸又は
これの製薬上許容し得る塩に転化させる。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は新規で簡
単な要領でクラブラン酸及びカリウム塩の如きこれの製
薬上許容し得る塩を製造するものであり、かくしてクラ
ブラン酸産生微生物を用いての醗酵後に有機溶剤中に既
知の要領で得られしかもクラブラン酸が粗製の形で存在
する抽出物の濃厚物から単離により高収率及び高純度で
所望の物質を得るものである。
単な要領でクラブラン酸及びカリウム塩の如きこれの製
薬上許容し得る塩を製造するものであり、かくしてクラ
ブラン酸産生微生物を用いての醗酵後に有機溶剤中に既
知の要領で得られしかもクラブラン酸が粗製の形で存在
する抽出物の濃厚物から単離により高収率及び高純度で
所望の物質を得るものである。
【００１１】本発明の目的は、日本特許公開第８０−１
６２９９３号公報に記載される如くストレプトミセス属
Ｐ６６２１ ＦＥＲＭ Ｐ２８０４のクラブラン酸産
生微生物を用いての醗酵後に得られた醗酵液を常法で処
理してから溶剤抽出することにより達成され、溶剤抽出
で有機溶剤中の粗製クラブラン酸の溶液が得られる。
６２９９３号公報に記載される如くストレプトミセス属
Ｐ６６２１ ＦＥＲＭ Ｐ２８０４のクラブラン酸産
生微生物を用いての醗酵後に得られた醗酵液を常法で処
理してから溶剤抽出することにより達成され、溶剤抽出
で有機溶剤中の粗製クラブラン酸の溶液が得られる。
【００１２】抽出に適当な溶剤は酢酸エチル、メチルイ
ソブチルケトン又はブタノールであり、好ましい溶剤は
酢酸エチルである。
ソブチルケトン又はブタノールであり、好ましい溶剤は
酢酸エチルである。
【００１３】次いで有機相を水洗し且つ少なくとも２０
ｇ／ｌの粗製のクラブラン酸濃度にまで及び６ｇ／ｌ以
下の残留水含量にまで蒸発により濃縮する。得られた有
機溶剤中の抽出液例えば酢酸エチル抽出液を更に活性炭
で処理して何れかの着色物質を除去する。
ｇ／ｌの粗製のクラブラン酸濃度にまで及び６ｇ／ｌ以
下の残留水含量にまで蒸発により濃縮する。得られた有
機溶剤中の抽出液例えば酢酸エチル抽出液を更に活性炭
で処理して何れかの着色物質を除去する。
【００１４】前記の要領で得られた抽出液を次式（I
I）： 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は水素原子、１〜８
個の炭素原子を有する直鎖又分枝鎖アルキル基、アリー
ルアルキル基（但しアルキル基はメチル又はエチル基で
あり、アリール基は随意にメチル、メトキシ、ニトロ又
はハロ（クロロ又はブロモ）基によりパラ置換されたフ
ェニル基であり、アルキル連鎖上のアリール基はα−又
はβ−位にある）、２〜４個の炭素原子を有するヒドロ
キシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するＮ−アル
キル又はＮ，Ｎ−ジアルキル基により随意に置換された
２〜４個の炭素原子を有するアミノアルキル基を表わす
か、あるいはＲ1 とＲ2 又はＲ3 とＲ4 は個々に一緒に
なって３〜６個のメチレン基を有する環状アルキレン環
を表わし、これらのメチレン基の１つは酸素又は硫黄原
子又はイミノ基によって随意に置換されており、Ｒ5 は
水素原子又はメチル基を表わし、ｎは１〜３の整数であ
る〕の置換アルキレンジアミンと反応させて次式
（Ｉ）： （式中Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 及びｎは前記の意
義を有する）のアルキレンジアンモニウム ジクラブラ
ネートを生成する。これらの塩は新規であり、従来文献
には未だ記載されていない。
I）： 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は水素原子、１〜８
個の炭素原子を有する直鎖又分枝鎖アルキル基、アリー
ルアルキル基（但しアルキル基はメチル又はエチル基で
あり、アリール基は随意にメチル、メトキシ、ニトロ又
はハロ（クロロ又はブロモ）基によりパラ置換されたフ
ェニル基であり、アルキル連鎖上のアリール基はα−又
はβ−位にある）、２〜４個の炭素原子を有するヒドロ
キシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するＮ−アル
キル又はＮ，Ｎ−ジアルキル基により随意に置換された
２〜４個の炭素原子を有するアミノアルキル基を表わす
か、あるいはＲ1 とＲ2 又はＲ3 とＲ4 は個々に一緒に
なって３〜６個のメチレン基を有する環状アルキレン環
を表わし、これらのメチレン基の１つは酸素又は硫黄原
子又はイミノ基によって随意に置換されており、Ｒ5 は
水素原子又はメチル基を表わし、ｎは１〜３の整数であ
る〕の置換アルキレンジアミンと反応させて次式
（Ｉ）： （式中Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 及びｎは前記の意
義を有する）のアルキレンジアンモニウム ジクラブラ
ネートを生成する。これらの塩は新規であり、従来文献
には未だ記載されていない。
【００１５】前記の反応は中位の長さのアルキル連鎖を
有するＮ，Ｎ′−モノ置換対称エチレンジアミン（但し
Ｒ1 及びＲ3 はエチル又はイソプロピル基を表わし、Ｒ
2 及びＲ4 は水素原子を表わし、ｎは１である）を用い
ることにより最も有利に行われる。
有するＮ，Ｎ′−モノ置換対称エチレンジアミン（但し
Ｒ1 及びＲ3 はエチル又はイソプロピル基を表わし、Ｒ
2 及びＲ4 は水素原子を表わし、ｎは１である）を用い
ることにより最も有利に行われる。
【００１６】最も好ましいアルキレンジアミンとして
Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルエチレンジアミンが使用さ
れ、これによってＮ，Ｎ′−ジイソプロピルエチレンジ
アンモニウム ジクラブラネートを得る。
Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルエチレンジアミンが使用さ
れ、これによってＮ，Ｎ′−ジイソプロピルエチレンジ
アンモニウム ジクラブラネートを得る。
【００１７】アルキレンジアミン塩基はそのまゝ使用で
きあるいは固体形で存在する場合にはアセトン又は酢酸
エチルの如き有機溶剤中の溶液の形で使用できる。
きあるいは固体形で存在する場合にはアセトン又は酢酸
エチルの如き有機溶剤中の溶液の形で使用できる。
【００１８】クラブラン酸の塩を製造するには、少なく
とも１当量の選択したアルキレンジアミンを使用する。
とも１当量の選択したアルキレンジアミンを使用する。
【００１９】Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルエチレンジアン
モニウム ジクラブラネートの如き式（Ｉ）のクラブラ
ン酸の所望の塩（２：１）は次いで単離でき、これによ
ってクラブラン酸は大部分の不純物を含まないか又は全
ての不純物を全く含まずに得られる。
モニウム ジクラブラネートの如き式（Ｉ）のクラブラ
ン酸の所望の塩（２：１）は次いで単離でき、これによ
ってクラブラン酸は大部分の不純物を含まないか又は全
ての不純物を全く含まずに得られる。
【００２０】式（Ｉ）のクラブラン酸の所望の塩は、高
純度によって優れている安定な結晶質の塩であり、かく
して再結晶による次段の精製を必要としない。
純度によって優れている安定な結晶質の塩であり、かく
して再結晶による次段の精製を必要としない。
【００２１】クラブラン酸の前記塩は純粋なクラブラン
酸及びこれの製薬上許容し得る塩の製造に例えばクラブ
ラン酸カリウムの製造に中間体化合物として使用でき、
そこで該化合物はイソプロパノールの如き有機溶剤中で
製薬上許容し得るアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩又
は水酸化物との反応により又はカリウム２−エチルヘキ
サノエートの如き適当なアルカン酸の塩との反応により
複交換を受ける。この反応では、アルキレンジアンモニ
ウムカチオンとアルカリ金属カチオンとの間でイオン交
換が行われる。
酸及びこれの製薬上許容し得る塩の製造に例えばクラブ
ラン酸カリウムの製造に中間体化合物として使用でき、
そこで該化合物はイソプロパノールの如き有機溶剤中で
製薬上許容し得るアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩又
は水酸化物との反応により又はカリウム２−エチルヘキ
サノエートの如き適当なアルカン酸の塩との反応により
複交換を受ける。この反応では、アルキレンジアンモニ
ウムカチオンとアルカリ金属カチオンとの間でイオン交
換が行われる。
【００２２】本発明の別の目的はクラブラン酸及びこれ
の製薬上許容し得る塩の精製法であり、次の工程からな
る： １）粗製のクラブラン酸を有機溶剤中で次式（II）： （式中Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 及びｎは前述の
意義を有する）の適当な置換されたアルキレンジアミン
と反応させ、 ２）得られた次式（Ｉ）： （式中Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 及びｎは前述の
意義を有する）のアルキレンジアンモニウム ジクラブ
ラネートを随意に単離し、 ３）次いでクラブラン酸又はこれの製薬上許容し得る塩
に転化させる。
の製薬上許容し得る塩の精製法であり、次の工程からな
る： １）粗製のクラブラン酸を有機溶剤中で次式（II）： （式中Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 及びｎは前述の
意義を有する）の適当な置換されたアルキレンジアミン
と反応させ、 ２）得られた次式（Ｉ）： （式中Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 及びｎは前述の
意義を有する）のアルキレンジアンモニウム ジクラブ
ラネートを随意に単離し、 ３）次いでクラブラン酸又はこれの製薬上許容し得る塩
に転化させる。
【００２３】本発明の方法の全ての工程は室温付近の温
度で実施する。
度で実施する。
【００２４】欧州特許第０２６０４４号に記載される如
きクラブラン酸及びその製薬上許容し得る塩を製造する
既知の方法と比較すると、本発明の方法は再結晶による
追加の精製を必要とすることなく高収率及び高純度で中
間体生成物即ち式（Ｉ）の塩を製造することにより優れ
ており、この中間体生成物はアセトンの如き更なる有機
溶剤を用いることなくクラブラン酸の酢酸エチル抽出液
から直接に得ることができる。欧州特許第０２６０４４
号に記載の如き方法によると、クラブラネートを第３級
ブチルアミンで沈澱させ、得られた沈澱物をアセトンで
処理し、イソプロパノール溶液からアセトンでの再沈澱
により精製し次いでイソプロパノール溶液中でクラブラ
ン酸のカリウム塩に転化させる。
きクラブラン酸及びその製薬上許容し得る塩を製造する
既知の方法と比較すると、本発明の方法は再結晶による
追加の精製を必要とすることなく高収率及び高純度で中
間体生成物即ち式（Ｉ）の塩を製造することにより優れ
ており、この中間体生成物はアセトンの如き更なる有機
溶剤を用いることなくクラブラン酸の酢酸エチル抽出液
から直接に得ることができる。欧州特許第０２６０４４
号に記載の如き方法によると、クラブラネートを第３級
ブチルアミンで沈澱させ、得られた沈澱物をアセトンで
処理し、イソプロパノール溶液からアセトンでの再沈澱
により精製し次いでイソプロパノール溶液中でクラブラ
ン酸のカリウム塩に転化させる。
【００２５】本発明を次の実施例により更に詳細に説明
するが、本発明は何らこれらの実施例に限定されるもの
ではない。
するが、本発明は何らこれらの実施例に限定されるもの
ではない。
【００２６】原料の調製実施例１ Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルエチレンジアンモニウム ジ
クラブラネート 活性炭での処理により前もって部分的に脱色された、既
知の方法で得られた酢酸エチル抽出液（１ｌ、粗製のク
ラブラン酸含量２０ｇ／ｌ、水含量６ｇ／ｌ）に、Ｎ，
Ｎ′−ジイソプロピルエチレンジアミン（９ｍｌ）を激
しく攪拌しながら１０分以内で添加した。この溶液を更
に３０分間攪拌させ、そこで沈殿物が分離した。得られ
た沈殿物を水（２０ｍｌ）に溶解させ、アセトン（４０
０ｍｌ）で希釈し、するとＮ，Ｎ′−ジイソプロピルエ
チレンジアンモニウム ジクラブラネート（１３．０
ｇ）が微細結晶の形で分離した、ｍ．ｐ．１３０〜１３
２℃。
クラブラネート 活性炭での処理により前もって部分的に脱色された、既
知の方法で得られた酢酸エチル抽出液（１ｌ、粗製のク
ラブラン酸含量２０ｇ／ｌ、水含量６ｇ／ｌ）に、Ｎ，
Ｎ′−ジイソプロピルエチレンジアミン（９ｍｌ）を激
しく攪拌しながら１０分以内で添加した。この溶液を更
に３０分間攪拌させ、そこで沈殿物が分離した。得られ
た沈殿物を水（２０ｍｌ）に溶解させ、アセトン（４０
０ｍｌ）で希釈し、するとＮ，Ｎ′−ジイソプロピルエ
チレンジアンモニウム ジクラブラネート（１３．０
ｇ）が微細結晶の形で分離した、ｍ．ｐ．１３０〜１３
２℃。
【００２７】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，ＤＳＳ，３００Ｈ
ｚ）：δ＝１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ
(ＣＨ ) )，３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，
６−βＣＨ），３．３８ (２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ )，３．４
５ (１Ｈ，ヘプタ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨＭｅ )，３．
５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０及び２．８Ｈｚ，６−
αＣＨ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｃ
Ｈ′，Ｈ″ＯＨ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，ＣＨ′Ｈ″ＯＨ），４．８８−４．９６（２Ｈ，
ｍ，３−ＣＨ，＝ＣＨ−），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．８Ｈｚ）．実施例２ Ｎ，Ｎ′−ジエチルエチレンジアンモニウム ジクラブ
ラネート 活性炭での処理により前もって一部は脱色された、既知
方法で得られた酢酸エチル抽出液（１ｌ、粗製のクラブ
ラン酸含量２０ｇ／ｌ、水含量６ｇ／ｌ）に、アセトン
（２ｌ）を添加し次いで激しく攪拌しながら１５分以内
にＮ，Ｎ′−ジエチルエチレンジアミン（６．４ｍｌ）
を添加した。得られた混合物を更に３０分間攪拌し、分
離した沈殿物を濾取し、アセトンで洗浄した。得られた
非晶質の沈殿物をアセトン（１ｌ）に懸濁させ、激しく
攪拌することにより崩壊させ、得られた懸濁物をもう１
回濾過した。得られた生成物を乾燥させ、水（２０ｍ
ｌ）に溶解させ、該溶液にアセトン（２００ｍｌ）を添
加した。該混合物の澄明なフラクションを容器の壁面に
付着している柔軟な塊状物から傾シャさせ、濾過した。
濾液に追加のアセトン（４００ｍｌ）を添加し、そこで
沈澱物が生成し、これを濾取し、アセトンで洗浄した。
かくして所望の化合物（１０ｇ）が得られた。ｍ．ｐ．
１０４〜１０８℃。
ｚ）：δ＝１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ
(ＣＨ ) )，３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，
６−βＣＨ），３．３８ (２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ )，３．４
５ (１Ｈ，ヘプタ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨＭｅ )，３．
５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０及び２．８Ｈｚ，６−
αＣＨ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｃ
Ｈ′，Ｈ″ＯＨ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，ＣＨ′Ｈ″ＯＨ），４．８８−４．９６（２Ｈ，
ｍ，３−ＣＨ，＝ＣＨ−），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．８Ｈｚ）．実施例２ Ｎ，Ｎ′−ジエチルエチレンジアンモニウム ジクラブ
ラネート 活性炭での処理により前もって一部は脱色された、既知
方法で得られた酢酸エチル抽出液（１ｌ、粗製のクラブ
ラン酸含量２０ｇ／ｌ、水含量６ｇ／ｌ）に、アセトン
（２ｌ）を添加し次いで激しく攪拌しながら１５分以内
にＮ，Ｎ′−ジエチルエチレンジアミン（６．４ｍｌ）
を添加した。得られた混合物を更に３０分間攪拌し、分
離した沈殿物を濾取し、アセトンで洗浄した。得られた
非晶質の沈殿物をアセトン（１ｌ）に懸濁させ、激しく
攪拌することにより崩壊させ、得られた懸濁物をもう１
回濾過した。得られた生成物を乾燥させ、水（２０ｍ
ｌ）に溶解させ、該溶液にアセトン（２００ｍｌ）を添
加した。該混合物の澄明なフラクションを容器の壁面に
付着している柔軟な塊状物から傾シャさせ、濾過した。
濾液に追加のアセトン（４００ｍｌ）を添加し、そこで
沈澱物が生成し、これを濾取し、アセトンで洗浄した。
かくして所望の化合物（１０ｇ）が得られた。ｍ．ｐ．
１０４〜１０８℃。
【００２８】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，ＤＳＳ，３００Ｈ
ｚ）：δ＝１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ
2 ＣＨ )，３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，６
−βＣＨ），３．１６ (２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｃ
Ｈ2 ＣＨ )，３．４１（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ )，３．５５
(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０及び２．７Ｈｚ，６−αＣ
Ｈ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＣＨ′，
Ｈ″ＯＨ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｃ
Ｈ′Ｈ″ＯＨ），５．８５−５．９６（２Ｈ，ｍ，３−
ＣＨ，＝ＣＨ−），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈ
ｚ）． 本発明の方法実施例３ クラブラン酸カリウム Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルエチレンジアンモニウム ジ
クラブラネート（１０ｇ、クラブラン酸含量６９％）を
水（１０ｍｌ）に溶解させ、該溶液をイソプロパノール
（１９０ｍｌ）で希釈し、イソプロパノール中のカリウ
ム２−エチルヘキサノエートの溶液（１５ｍｌ，２Ｍ）
を攪拌しながら１５分以内で添加した。得られた懸濁物
を更に３０分間攪拌し、すると沈澱物が分離し、これを
濾取し、イソプロパノールで洗浄し、次いで乾燥させ
た。かくしてクラブラン酸カリウム（４．８ｇ；７０
％）が得られた（ＵＳＰ品位、高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）法により測定するとクラブラン酸含量
８１％）。
ｚ）：δ＝１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ
2 ＣＨ )，３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，６
−βＣＨ），３．１６ (２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｃ
Ｈ2 ＣＨ )，３．４１（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ )，３．５５
(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０及び２．７Ｈｚ，６−αＣ
Ｈ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＣＨ′，
Ｈ″ＯＨ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｃ
Ｈ′Ｈ″ＯＨ），５．８５−５．９６（２Ｈ，ｍ，３−
ＣＨ，＝ＣＨ−），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈ
ｚ）． 本発明の方法実施例３ クラブラン酸カリウム Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルエチレンジアンモニウム ジ
クラブラネート（１０ｇ、クラブラン酸含量６９％）を
水（１０ｍｌ）に溶解させ、該溶液をイソプロパノール
（１９０ｍｌ）で希釈し、イソプロパノール中のカリウ
ム２−エチルヘキサノエートの溶液（１５ｍｌ，２Ｍ）
を攪拌しながら１５分以内で添加した。得られた懸濁物
を更に３０分間攪拌し、すると沈澱物が分離し、これを
濾取し、イソプロパノールで洗浄し、次いで乾燥させ
た。かくしてクラブラン酸カリウム（４．８ｇ；７０
％）が得られた（ＵＳＰ品位、高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）法により測定するとクラブラン酸含量
８１％）。
【００２９】実施例４ クラブラン酸カリウム Ｎ，Ｎ′−ジエチルエチレンジアンモニウム ジクラブ
ラネート（１０ｇ、クラブラン酸含量７０％）を水（１
０ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液にイソプロパノール
（１９０ｍｌ）を添加した。該混合物を濾過し、イソプ
ロパノール中のカリウム２−エチルヘキサノエートの溶
液（１５ｍｌ，２Ｍ）を１５分以内で攪拌しながら濾液
に添加した。得られた懸濁物を更に３０分間攪拌し、す
ると沈澱物が生成し、これを濾取し、イソプロパノール
で洗浄し次いで乾燥させた。かくして、クラブラン酸カ
リウム（４．０ｇ；４７％）が得られた（ＵＳＰ品位、
ＨＰＬＣ法により測定するとクラブラン酸含量８１
％）。
ラネート（１０ｇ、クラブラン酸含量７０％）を水（１
０ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液にイソプロパノール
（１９０ｍｌ）を添加した。該混合物を濾過し、イソプ
ロパノール中のカリウム２−エチルヘキサノエートの溶
液（１５ｍｌ，２Ｍ）を１５分以内で攪拌しながら濾液
に添加した。得られた懸濁物を更に３０分間攪拌し、す
ると沈澱物が生成し、これを濾取し、イソプロパノール
で洗浄し次いで乾燥させた。かくして、クラブラン酸カ
リウム（４．０ｇ；４７％）が得られた（ＵＳＰ品位、
ＨＰＬＣ法により測定するとクラブラン酸含量８１
％）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＤＺ Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＤＺ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 503/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は水素原子、１〜８
個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、アリ
ールアルキル基（但しアルキル基はメチル又はエチル基
であり、アリール基は随意にメチル、メトキシ、ニトロ
又はハロ（クロロ又はブロモ）基によりパラ置換された
フェニル基であり、アルキル連鎖上のアリール基はα−
又はβ−位にある）、２〜４個の炭素原子を有するヒド
ロキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するＮ−ア
ルキル又はＮ，Ｎ−ジアルキル基により随意に置換され
た２〜４個の炭素原子を有するアミノアルキル基を表わ
すか、あるいはＲ1 とＲ2 又はＲ3 とＲ4 は個々に一緒
になって３〜６個のメチレン基を有する環状アルキレン
環を表わし、これらメチレン基の１つは酸素又は硫黄原
子又はイミノ基によって随意に置換されており、Ｒ5 は
水素原子又はメチル基を表わし、ｎは１〜３の整数であ
る〕のアルキレンジアンモニウム ジクラブラネート。 - 【請求項２】 Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルエチレンジア
ンモニウム ジクラブラネートである請求項１記載のア
ルキレンジアンモニウム ジクラブラネート。 - 【請求項３】 Ｎ，Ｎ′−ジエチルエチレンジアンモニ
ウム ジクラブラネートである請求項１記載のアルキレ
ンジアンモニウム ジクラブラネート。 - 【請求項４】 有機溶剤中のクラブラン酸の溶液を、場
合によってはアセトン又は酢酸エチルの如き有機溶剤に
溶かした溶液の形での次式（II）： （式中Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 及びｎは請求項
１で定義した如き意義を有する）の置換アルキレンジア
ミンと反応させることからなる、請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物の製造方法。 - 【請求項５】 酢酸エチル又は随意には１：０．５〜
１：５の比率で酢酸エチルとアセトン、エチルメチルケ
トン又はメチルイソブチルケトンとの混合物を有機溶剤
として用いる請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 請求項１〜３の何れかの式（Ｉ）のアル
キレンジアンモニウム ジクラブラネートをクラブラン
酸又はこれの製薬上許容し得るアルカリ塩に転化させる
ことからなる、クラブラン酸又はこれの製薬上許容し得
るアルカリ塩の製造方法。 - 【請求項７】 ａ）粗製のクラブラン酸を有機溶剤中で
次式（II）： （式中Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 及びｎは請求項
１に定義した意義を有する）の置換アルキレンジアミン
と反応させ、 ｂ）かくして得られた次式（Ｉ）： （式中Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 及びｎは請求項
１に定義した意義を有する）のアルキレンジアンモニウ
ム ジクラブラネートを単離し、 ｃ）次いでクラブラン酸又はその製薬上許容し得るアル
カリ塩に転化させることからなるクラブラン酸又はその
製薬上許容し得るアルカリ塩の製造方法。 - 【請求項８】 安定なカリウム塩の形のクラブラン酸は
式（Ｉ）のアルキレンジアンモニウム ジクラブラネー
トをイソプロパノール中でカリウム２−エチルヘキサノ
エートと反応させることにより製造する請求項６又は７
記載の方法。 - 【請求項９】 有機溶剤は酢酸エチル又は酢酸エチルと
アセトン、エチルメチルケトン又はメチルイソブチルケ
トンとの混合物よりなる群から選ばれる請求項６〜８の
何れかに記載の方法。 - 【請求項１０】 酢酸エチルを有機溶剤として用いる請
求項９記載の方法。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| JP2873143B2 true JP2873143B2 (ja) | 1999-03-24 |
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ID=3495387
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| EP (1) | EP0562583B1 (ja) |
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| KR (1) | KR950014004B1 (ja) |
| AT (1) | AT399155B (ja) |
| AU (1) | AU655718B2 (ja) |
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| DE (1) | DE59306148D1 (ja) |
| DK (1) | DK0562583T3 (ja) |
| ES (1) | ES2103394T3 (ja) |
| FI (1) | FI98067C (ja) |
| HU (1) | HU212578B (ja) |
| LV (1) | LV11896B (ja) |
| SG (1) | SG44638A1 (ja) |
| SI (1) | SI9200392A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| GB2282810B (en) * | 1992-06-11 | 1997-02-26 | Smithkline Beecham Plc | Preparation or purification of clavulanic acid |
| SI9200139A (en) * | 1992-07-08 | 1994-03-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New inclusion complex of clavulanic acid with hydrophylyc and hydropholyc beta-cyclodextrin derivates for production of them |
| GB9305565D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
| US5741903A (en) * | 1993-03-26 | 1998-04-21 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts for purification of clavulanic acid |
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| PL306371A1 (en) * | 1993-03-26 | 1995-03-20 | Gist Brocades Nv | Diamine salts of clavulanic acid |
| US5821364A (en) * | 1993-03-26 | 1998-10-13 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
| DE4318916A1 (de) * | 1993-06-07 | 1994-12-08 | Bayer Ag | Cyclobutylazole |
| SI9400107A (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB9426261D0 (en) | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
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| SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
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| EP1095046A1 (en) * | 1998-07-16 | 2001-05-02 | Dsm N.V. | Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
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