SI9200392A - New alkylene diammonium diclavulanate derivatives, process for their preparation and their use - Google Patents
New alkylene diammonium diclavulanate derivatives, process for their preparation and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SI9200392A SI9200392A SI19929200392A SI9200392A SI9200392A SI 9200392 A SI9200392 A SI 9200392A SI 19929200392 A SI19929200392 A SI 19929200392A SI 9200392 A SI9200392 A SI 9200392A SI 9200392 A SI9200392 A SI 9200392A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- group
- clavulanic acid
- formula
- preparation
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Novi derivati alkilendiamonijevega diklavulanata, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba
Področje tehnike, v katero spada izum (MPK C07D 498/04, A61K 31/42)
Pričujoči izum spada v področje farmacevtske industrije in se nanaša na nove derivate alkilendiamonijevega diklavulanata, na postopek za njihovo pripravo in na njihovo uporabo kot intermediame spojine za pripravo klavulanske kisline in njenih farmacevtskih sprejemljivih alkalijskih soli, kot kalijevega klavulanata.
Tehnični problem
Obstaja stalna potreba po novem in enostavnem postopku za pripravo klavulanske kisline in njenih farmacevtsko sprejemljivih alkalijskih soli, kot kalijevega klavulanata, po katerem bi želeno spojino dobili hitro v visokem dobitku in z visoko čistoto.
Stanje tehnike
Klavulanska kislina (2R,5R,Z)-3-(2-hidroksietiliden)-7-okso-4-oksa-l-azabiciklo[3,2,0]-heptan-2-karboksilna kislina je znana spojina s to-le strukturo
6 1 2 02
/?-N-7\
O H COOH
Ta spojina kot tudi njene soli in estri delujejo kot inhibitorji jS-laktamaze, tj. inhibirajo delovanje /3-laktamaz, ki jih proizvajajo gram-pozitivni in gram-negativni mikroorganizmi. Zato se klavulanska kislina in njene soli uporabljajo v galenskih pripravkih, da preprečijo inaktivacijo /3-laktamskih antibiotikov. Komercialni preparati vsebujejo stabilno kalijevo sol klavulanske kisline (klavulanska kislina sama je precej nestabilna) v kombinaciji z amoksicilin trihidratom.
Klavulansko kislino pridobivajo fermentativno iz različnih mikroorganizmov, ki spadajo v različne seve Streptomycetes, kot S. clavuligerus NRRL 3585, S. jumoninensis NRRL 5741, S. katsurahamanus IFO 13716 in Streptomyces sp. P 6621 FERMP2804.
Klavulanska kislina in njene soli so bile prvič opisane v britanskem patentu 1,508,977. Vendar je tam opisani postopek za pripravo klavulanske kisline dolgotrajen in temelji na zahtevnih čiščenjih z različnimi kromatografskimi metodami. Soli klavulanske kisline dobe z vezavo klavulanatnega aniona, ki je prisoten v filtratu fermentacijske brozge, na anionsko izmenjevalno smolo, temu sledečo elucijo klavulatnega aniona iz nje z elektrolitom, razsoljenjem dobljenega eluata, prevajanjem eluata preko druge anionske izmenjevalne smole in temu sledečim kromatografskim eluiranjem iz smole z elektrolitom, ponovnim razsoljenjem dobljenega eluata in odstranitvijo topila.
Postopek zahteva uporabo preparativnih kromatografskih kolon, kar predstavlja znatne investicijske stroške, poleg tega pa je uporabnost v industrijskem merilu omejena.
Nadaljnja hiba tega postopka je, da izvajajo večino stopenj postopka v vodnem mediju, v katerem je klavulanska kislina zelo nestabilna.
V britanskem patentu 1,543,563 je opisan modificiran fermentativen postopek, pri katerem vzdržujejo vrednost pH medija v območju od 6,3 do 6,7, s čimer zvišajo dobitek želene spojine. Soli klavulanske kisline, kot kalijev klavulanat, dobe iz litijevega klavulanata z dvojno substitucijo.
V skladu s postopkom za pripravo klavulanske kisline in njenih farmacevtsko sprejemljivih soli, kot je opisan v EP-0-026044, se v veliki meri izognejo zahtevnim metodam čiščenja z izmenjevalnimi smolami. Postopek temelji na pripravi terciarne butilaminske soli klavulanske kisline, prednostno v obliki njenega aceton solvata. Terciarno butilaminsko sol klavulanske kisline pripravijo z obdelavo ekstrakta, prednostno etilacetatnega ekstrakta, pripravljenega v skladu s postopkom, opisanim v GB 1 508 977, ki vsebuje surovo klavulansko kislino, s terciarnim butilaminom v organskem topilu, kot acetonu, čemur sledi pretvorba izolirane terciarne butilaminske soli klavulanske kisline v klavulansko kislino ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol.
Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri
Smoter izuma je pripraviti klavulansko kislino in njene farmacevtske sprejemljive soli, kot kalijevo sol, na nov in enostaven način, s čimer bi dobili želeno snov z visokim dobitkom in visoko čistoto z izolacijo iz koncentrata ekstrakta, dobljenega na znan način v organskem topilu po fermentaciji z mikroorganizmom, ki proizvaja klavulansko kislino, kjer se klavulanska kislina nahaja v surovi obliki.
Ta smoter dosežemo tako, da na običajen način obdelamo fermentacijsko brozgo, dobljeno po fermentaciji z mikroorganizmom rodu Streptomyces sp. P 6621FERM P 2804, ki proizvaja klavulansko kislino, kot je opisano v JP Kokai 80-162993, pred solventno ekstrakcijo, ki da raztopino surove klavulanske kisline v organskem topilu.
Za ekstrakcijo primerna topila so etil acetat, metil izobutil keton ali butanol, pri čemer je prednosten etil acetat.
Organsko fazo nato spiramo z vodo in koncentriramo z uparevanjem do koncentracije surove klavulanske kisline najmanj 20 g/1 in vsebnosti preostale vode manj kot 6 g/1. Dobljeni ekstrakt v organskem topilu, kot etilacetatni ekstrakt, nato obdelamo še z aktivnim ogljem, da odstranimo obarvane snovi.
Na zgoraj opisani način dobljeni ekstrakt presnovimo s substituiranimi alkilendiamini s formulo II
n-CH-(CH2\^-n
II.
v kateri pomenijo substituenti Rp R2, R3 in R4 atom vodika, alkilne skupine z ravno ali razvejeno verigo z 1 do 8 atomi ogljika, arilalkilno skupino, kjer je alkilna skupina metilna ali etilna skupina in arilna skupina fenilna skupina, ki je v danem primeru substituirana na para mestu z metilno, metoksi, nitro ali halo (kloro ali bromo) skupino, pri čemer je arilna skupina na alkilni verigi na a ali na β mestu, hidroksialkilno skupino z 2 do 4 atomi ogljika, aminoalkilno skupino z 2 do 4 atomi ogljika, ki je v danem primeru substituirana z N-alkilno ali Ν,Ν-dialkilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika ali Rx in R^ ali R3 in R4 skupaj neodvisno pomenita cikličen alkilenski obroč s 3 do 6 metilenskimi skupinami, pri čemer je ena od teh skupin v danem primeru substituirana z atomom kisika ali žvepla ali z imino skupino in
R$ pomeni atom vodika ali metilno skupino in n pomeni celo število od 1 do 3, da dobimo alkilendiamonijeve diklavulanate s formulo I
R
R,
H0HoC 2 \
H'
H \J οοσ
-N ^N-CH-(CIO-N /+ +
č 16 12 92 v kateri imajo substituenti zgoraj navedene pomene. Te soli so nove in v literaturi še niso bile opisane.
Presnove potekajo najugodneje ob uporabi Ν,Ν’-monosubstituiranih simetričnih etilendiaminov s srednjo dolgo alkilno verigo, kjer pomenita Rt in R3 etilno ali izopropilno skupino, in R4 pomenita atom vodika in n pomeni 1.
Kot zlasti prednosten alkilendiamin uporabimo Ν,Ν’-diizopropiletilendiamin, ki da Ν,Ν’-diizopropiletilendiamonijev diklavulanat.
Alkilendiaminske baze lahko uporabimo kot take ali v primeru, da so v trdni obliki, v obliki raztopin v organskih topilih, kot acetonu ali etil acetatu.
Za pripravo soli klavulanske kisline uporabimo vsaj en ekvivalent izbranega alkilendiamina.
Želene soli klavulanske kisline (1:2) s formulo I, kot N,N’diizopropiletilendiamonijev diklavulanat, lahko nato izoliramo, s čimer dobimo Idavulansko kislino brez večine ali celo brez vseh nečistot.
Želene soli klavulanske kisline s formulo I so stabilne kristalinične soli, ki se odlikujejo po visoki čistoti, tako da njihovo dodatno čiščenje s prekristalizacijo ni potrebno.
Uporabimo jih kot intermediarne spojine za pripravo čiste klavulanske kisline in njenih farmacevtsko sprejemljivih soli, npr. za pripravo kalijevega klavulanata, pri čemer jih z dvojno substitucijo presnovimo s karbonatom, bikarbonatom ali hidroksidom farmacevtsko sprejemljive alkalijske kovine ali s soljo ustrezne alkanojske kisline, kot kalijevim 2-etilheksanoatom, v organskem topilu, kot izopropanolu. Pri tej presnovi pride do ionske zamenjave alkilendiamomjevega kationa s kationom alkalijske kovine.
Nadaljnji smoter pričujočega izuma je postopek za čiščenje klavulanske kisline in njenih farmacevtsko sprejemljivih soli, kije označen s tem, da surovo klavulansko kislino presnovimo v organskem topilu s primernim substituiranim alkilendiaminom s formulo II
1612S2 Rx
- CH-(CH2)n-<
R,
II
R.
v kateri imajo substituenti Rp R2, R3, R4 in R5 in n zgoraj definirane pomene, dobljeni alkilendiamonijev diklavulanat s formulo I
H.
CHo0H
-iZ 2 “H
H0HoC 2 \
HNCOO' • C=t H
N οοσ r
-N
Er .E.
R, v kateri imajo substituenti Rp R2, R3, R4 in R5 in n zgoraj definirane pomene, v danem primeru izoliramo in nato presnovimo v klavulansko kislino ali njene farmacevtsko sprejemljive soli.
Vse stopnje v smislu izuma izvedemo pri temperaturah okoli sobne temperature.
V primerjavi z znano metodo za pripravo klavulanske kisline in njenih farmacevtsko sprejemljivih soli, kot je opisan v EP-0-026044, se postopek v smislu izuma odlikuje po pripravi intermediamega produkta; t.j. soli s formulo I, z visokim dobitkom in čistoto brez kakršnekoli potrebe po dodatnem čiščenju s prekristalizacijo, in ta intermediami produkt lahko dobimo direktno z etilacetatnega ekstrakta klavulanske kisline brez uporabe dodatnih organskih topil, kot acetona. Po postopku, opisanem v EP-0-026044, oborijo klavulanat s terciarnim butilaminom, dobljeno oborino obdelajo z acetonom, jo očistijo s ponovnim obarjanjem iz izopropanolne raztopine z acetonom in nato pretvorijo v izopropanolni raztopini v kalijevo sol klavulanske kis1 6 1 2 S2 line.
Izum podrobneje pojasnjujejo, vendar z ničemer ne omejujejo naslednji primeri.
Priprava izhodnih snovi
PRIMERI
Ν,Ν’-diizopropiletilendiamonijev diklavulanat
K etilacetatnemu ekstraktu, dobljenem v skladu z znanimi metodami (11, vsebnost neprečiščene klavulanske kisline 20 g/1, vsebnost vode 6 g/1), ki smo ga predhodno delno razbarvali z obdelavo z aktivnim ogljem, smo dodali v teku 10 min med močnim mešanjem N,N’-diizopropiletilendiamin (9 ml). Raztopino smo mešali še 30 min, pri čemer se je izločila oborina. Dobljeno oborino smo raztopili v vodi (20 ml), ki smo jo razredčili z acetonom (400 ml), pri čemer se je izločil N,N’diizopropiletilendiamonijev diklavulanat (13,0 g) v obliki finih kristalov, tal. 130 do 132 °G
PRIMER 2
N,N’-dietiletilendiamonijev diklavulanat
Etilacetatni ekstrakt, dobljen v skladu z znanimi metodami (1 1, vsebnost neprečiščene klavulanske kisline 20 g/1, vsebnost vode 6 g/1), ki smo ga predhodno delno razbarvali z obdelavo z aktivnim ogljem, smo dodali aceton (2 1) in nato med močnim mešanjem v teku 15 min N,N’-dietiletilendiamin (6,4 ml). Dobljeno zmes smo mešali še 30 min, izločeno oborino odfiltrirali in sprali z acetonom. Dobljeno amorfno oborino smo suspendirali v acetonu (1 1), jo razbili z močnim mešanjem in dobljeno suspenzijo ponovno filtrirali. Dobljeni produkt smo posušili, raztopili v vodi (20 ml) in k raztopini dodali aceton (200 ml). Bistri del zmesi smo oddekantirali od mehke mase, ki se je držala sten posode, in filtrirali. Filtratu smo dodali še aceton (400 ml), pri čemer je nastala oborina, ki smo jo odfiltrirali in sprali z acetonom. Tako smo dobili želeno spojino (10 g, tal. 104 do 108 °C).
^-NMR (D2O, DSS, 300Ηζ): δ=1,29 (3H, t, J=7,3Hz, CH2CH3), 3,11 (IH, d,
J=17,0 Hz, 6-/3CH), 3,16 (2H, q, J=7,3Hz, CH?CH3), 3,41 (2H, s, NCH^), 3,55 (IH, dd, J=17,0 in 2,7Hz, 6-aCH), 4,18 (IH, d, J=8,2Hz, CH’, ΗΌΗ), 4,18 (IH, d, J=8,0Hz, CH’HOH), 5,85-5,96 (2H, m, 3-CH, =CH-), 5,72 (IH, d, J=2,7Hz).
Postopek v smislu izuma
PRIMER 3
Kalijev klavulanat
Ν,Ν’-diizopropiletilendiamonijev diklavulanat (10 g, vsebnost klavulanske kisline 69 %) smo raztopili v vodi (10 ml), raztopino razredčili z izopropanolom (190 ml) in v teku 15 min med mešanjem dodali raztopino (15 ml, 2M) kalijevega 2-etilheksanoata v izopropanolu. Dobljeno suspenzijo smo mešali še 30 min, pri čemer se je izločila oborina, ki smo jo odfiltrirali, sprali z izopropanolom in nato posušili. Tako smo dobili kalijev klavulanat (4,8 g, 70 %), (kvaliteta po USP, vsebnost klavulanske kisline 81 %, določeno z metodo HPLC).
PRIMER 4
Kalijev klavulanat
Ν,Ν’-dietiletilendiamonijev diklavulanat (10 g, vsebnost klavulanske kisline 70 %) smo raztopili v vodi (10 ml) in nastali raztopini dodali izopropanol (190 ml). Zmes smo filtrirali in filtratu v teku 15 min dodali med mešanjem raztopino kalijevega 2-etilheksanoata v izopropanolu (15 ml, 2M). Dobljeno suspenzijo smo mešali še 30 min, pri čemer seje tvorila oborina, smo jo odfiltrirali, sprali z izopropanolom in nato posušili. Tako smo dobili kalijev klavulanat (4,0 g, 47 %), (kvaliteta po USP, vsebnost klavulanske kisline 81 %, določeno z metodo HPLC).
Za
LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih
Claims (8)
1. Alkilendiamonijevi diklavulanati s formulo I
H.
CHo0H c/ 2 H
H0HoC 2 \
HN? H COO'
H \I οοσ'
-N
Rr
-RR, v kateri pomenijo substituenti Rp R?, R3 in R4 atom vodika, alkilne skupine z ravno ali razvejeno verigo z 1 do 8 atomi ogljika, arilalkilno skupino, kjer je alkilna skupina metilna ali etilna skupina in arilna skupina fenilna skupina, ki je v danem primeru substituirana na para mestu z metilno, metoksi, nitro ali halo (kloro ali bromo) skupino, pri čemer je arilna skupina na alkilni verigi na a ali na β mestu, hidroksialkilno skupino z 2 do 4 atomi ogljika, aminoalkilno skupino z 2 do 4 atomi ogljika, ki je v danem primeru substituirana z N-alkilno ali Ν,Ν-dialkilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika ali Rx in I^ ali R3 in R4 skupaj neodvisno pomenita cikličen alkilenski obroč s 3 do 6 metilenskimi skupinami, pri čemer je ena od teh skupin v danem primeru substituirana z atomom kisika ali žvepla ali z imino skupino in
Rs pomeni atom vodika ali metilno skupino in n pomeni celo število od 1 do 3.
2. Ν,Ν’-diizopropiletilendiamonijev diklavulanat.
3. Ν,Ν’-dietiletilendiamonijev diklavulanat.
4. Postopek za pripravo spojin s formulo I po zahtevku 1, označen s tem, da raztopino klavulanske kisline v organskem topilu presnovimo s substituiranimi alkilendiamini s formulo II
16 12 92 Rl RS
- CH-(CH2)n-N
II v kateri imajo substituenti Rp R2, R3, R4 in R5 in n pomene, definirane pri formuli I v zahtevku 1, v danem primeru z njihovimi raztopinami v organskem topilu, kot acetonu ali etil acetatu.
5. Postopek po zahtevku 4, označen s tem, da uporabimo kot organsko topilo etil acetat ali v danem primeru zmes etil acetata in acetona, etil metil ketona ali metil izobutil ketona v razmeiju 1:0,5 do 1:5.
6. Uporaba alkilendiamonijevih diklavulanatov s formulo I po enem od zahtevkov 1 do 3 kot intermediamih spojin v pripravi klavulanske kisline ali njenih farmacevtsko sprejemljivih alkalijskih soli.
7. Postopek za pripravo klavulanske kisline in njenih farmacevtsko sprejemljivih alkalijskih soli, označen s tem, da pretvorimo alkilendiamonijeve diklavulanate s formulo I po enem od zahtevkov 1 do 3 v klavulansko kislino ali njene farmacevtsko sprejemljive alkalijske soli.
8. Postopek za pripravo klavulanske kisline in njenih farmacevtsko sprejemljivih alkalijskih soli, označen s tem, da
a) presnovimo neprečiščeno klavulansko kislino v organskem topilu s substituiranim alkilendiaminom s formulo II
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0061992A AT399155B (de) | 1992-03-26 | 1992-03-26 | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9200392A true SI9200392A (en) | 1993-09-30 |
Family
ID=3495387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI19929200392A SI9200392A (en) | 1992-03-26 | 1992-12-16 | New alkylene diammonium diclavulanate derivatives, process for their preparation and their use |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5310898A (sl) |
| EP (1) | EP0562583B1 (sl) |
| JP (1) | JP2873143B2 (sl) |
| KR (1) | KR950014004B1 (sl) |
| AT (1) | AT399155B (sl) |
| AU (1) | AU655718B2 (sl) |
| CA (1) | CA2092330C (sl) |
| DE (1) | DE59306148D1 (sl) |
| DK (1) | DK0562583T3 (sl) |
| ES (1) | ES2103394T3 (sl) |
| FI (1) | FI98067C (sl) |
| HU (1) | HU212578B (sl) |
| LV (1) | LV11896B (sl) |
| SG (1) | SG44638A1 (sl) |
| SI (1) | SI9200392A (sl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| SI9300296B (sl) * | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| GB2282810B (en) * | 1992-06-11 | 1997-02-26 | Smithkline Beecham Plc | Preparation or purification of clavulanic acid |
| SI9200139A (en) * | 1992-07-08 | 1994-03-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New inclusion complex of clavulanic acid with hydrophylyc and hydropholyc beta-cyclodextrin derivates for production of them |
| GB9305565D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
| US5741903A (en) * | 1993-03-26 | 1998-04-21 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts for purification of clavulanic acid |
| US5760218A (en) * | 1993-03-26 | 1998-06-02 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
| JP2839955B2 (ja) * | 1993-03-26 | 1998-12-24 | ギスト ブロカデス ナムローゼ フェンノートシャップ | クラブラン酸のジアミン塩 |
| PL306371A1 (en) * | 1993-03-26 | 1995-03-20 | Gist Brocades Nv | Diamine salts of clavulanic acid |
| US5821364A (en) * | 1993-03-26 | 1998-10-13 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
| DE4318916A1 (de) * | 1993-06-07 | 1994-12-08 | Bayer Ag | Cyclobutylazole |
| SI9400107A (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB9426261D0 (en) | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| SI9500074A (en) * | 1995-03-10 | 1996-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid. |
| SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| SI9500265A1 (en) | 1995-08-28 | 1997-02-28 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration |
| AT403375B (de) * | 1995-11-15 | 1998-01-26 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure |
| ZA975198B (en) * | 1996-06-13 | 1997-12-15 | Smithkline Beecham Corp | Improved process for preparing potassium clavulanate. |
| DZ2456A1 (fr) * | 1997-04-04 | 2003-01-18 | Smithkline Beecham Plc | Procédé de préparation de sels de l'acide clavulanique. |
| EP1095046A1 (en) * | 1998-07-16 | 2001-05-02 | Dsm N.V. | Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1290132A (fr) * | 1960-03-31 | 1962-04-13 | Ministerul Ind Petrolului | Procédé de valorisation des liqueurs mères de la préparation de la pénicilline |
| GB1508977A (en) * | 1974-04-20 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| IE41109B1 (en) * | 1974-04-20 | 1979-10-24 | Beecham Group Ltd | Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| IE41110B1 (en) * | 1974-04-20 | 1979-10-24 | Beecham Group Ltd | Esters of clavulanic acid |
| GB1508978A (en) * | 1975-04-11 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Esters of clavulanic acid |
| GB1561395A (en) * | 1976-02-26 | 1980-02-20 | Beecham Group Ltd | -lactam antibiotic |
| GB1578739A (en) * | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| EP0002312B1 (en) * | 1977-11-26 | 1982-02-03 | Beecham Group Plc | Derivatives of clavulanic acid and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS55162993A (en) * | 1979-06-07 | 1980-12-18 | Sanraku Inc | Preparation of culavulanic acid |
| US4454069A (en) * | 1979-08-24 | 1984-06-12 | Beecham Group Limited | Clavulanic acid salts and their preparation from the tertiary butyl amine salt |
| EP0026044B1 (en) * | 1979-08-24 | 1983-06-08 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| ES2010143A6 (es) * | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
| AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| SI9300296B (sl) * | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| GB9305565D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
| PL306371A1 (en) * | 1993-03-26 | 1995-03-20 | Gist Brocades Nv | Diamine salts of clavulanic acid |
-
1992
- 1992-03-26 AT AT0061992A patent/AT399155B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-19 KR KR1019920019186A patent/KR950014004B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 SI SI19929200392A patent/SI9200392A/sl unknown
-
1993
- 1993-03-24 DK DK93104890.4T patent/DK0562583T3/da not_active Application Discontinuation
- 1993-03-24 SG SG1996004729A patent/SG44638A1/en unknown
- 1993-03-24 ES ES93104890T patent/ES2103394T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-24 EP EP93104890A patent/EP0562583B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-24 CA CA002092330A patent/CA2092330C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-24 DE DE59306148T patent/DE59306148D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-25 FI FI931332A patent/FI98067C/fi active IP Right Grant
- 1993-03-25 US US08/036,893 patent/US5310898A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-25 AU AU35489/93A patent/AU655718B2/en not_active Expired
- 1993-03-26 HU HU9300880A patent/HU212578B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-03-26 JP JP5068134A patent/JP2873143B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-27 US US08/788,354 patent/US5859238A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-20 LV LVP-97-123A patent/LV11896B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA61992A (de) | 1994-08-15 |
| AU3548993A (en) | 1993-09-30 |
| US5859238A (en) | 1999-01-12 |
| FI98067B (fi) | 1996-12-31 |
| KR950014004B1 (ko) | 1995-11-20 |
| LV11896B (en) | 1998-03-20 |
| US5310898A (en) | 1994-05-10 |
| FI931332A (fi) | 1993-09-27 |
| CA2092330A1 (en) | 1993-09-27 |
| KR930019681A (ko) | 1993-10-18 |
| LV11896A (lv) | 1997-12-20 |
| HU9300880D0 (en) | 1993-06-28 |
| FI98067C (fi) | 1997-04-10 |
| JP2873143B2 (ja) | 1999-03-24 |
| SG44638A1 (en) | 1997-12-19 |
| HU212578B (en) | 1996-08-29 |
| ES2103394T3 (es) | 1997-09-16 |
| AU655718B2 (en) | 1995-01-05 |
| DE59306148D1 (de) | 1997-05-22 |
| EP0562583A1 (de) | 1993-09-29 |
| HUT64347A (en) | 1993-12-28 |
| FI931332A0 (fi) | 1993-03-25 |
| JPH0656844A (ja) | 1994-03-01 |
| EP0562583B1 (de) | 1997-04-16 |
| AT399155B (de) | 1995-03-27 |
| CA2092330C (en) | 2002-01-29 |
| DK0562583T3 (da) | 1997-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI9200392A (en) | New alkylene diammonium diclavulanate derivatives, process for their preparation and their use | |
| FI104488B (fi) | Monoklavulanaattisuola polyamiinien kanssa | |
| MISRA et al. | Defucogilvocarcin V, a new antibiotic from Streptomyces arenae 2064: isolation, characterization, partial synthesis and biological activity | |
| WO1994021647A1 (en) | Diclavulanate salt with a diamine and process of preparation | |
| FI101965B (fi) | Klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaanisuolan käyttö klavulaa nihapon alkali- tai maa-alkalimetallisuolojen valmistuksessa | |
| SI9500134A1 (en) | Preparation procedure of pure alkali salts of clavulanic acid | |
| SI9500074A (en) | Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid. | |
| DE69615204T2 (de) | Verfahren zur herstellung von kaliumclavulanat | |
| SI9520156A (sl) | Postopek za pridobivanje soli klavulanove kisline | |
| DE3787669T2 (de) | Substanz 4181-2 und deren Derivate. | |
| KR100416946B1 (ko) | 클라뷸란산염류 | |
| RU2179171C2 (ru) | Способ получения соли клавулановой кислоты | |
| DE2549608A1 (de) | Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| EP0941229B1 (en) | Purification of fermented clavulanic acid | |
| EP0514791B1 (de) | Kristalline Säureadditionssalze diastereomerenreiner 3-Cephem-4-carbonsäure-1-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-ethylester | |
| DE2638028A1 (de) | Neue cephalosporinverbindungen | |
| EP0553792A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Ceftriaxon-dinatriumsalzhemiheptahydrat | |
| DE2949065C2 (sl) | ||
| US20010029038A1 (en) | Purification of fermented clavulanic acid | |
| DE2436772A1 (de) | Verfahren zur extraktion von nblockierten aminosaeuren | |
| GB2069485A (en) | Rifamycin derivatives | |
| DE2264753A1 (de) | Penicillansaeureverbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
| CH586227A5 (en) | 3-carbamoyloxymethyl-cephalosporins - from carbamoyl halides and alcohols,broad spectrum antibiotics | |
| DE2727977B2 (sl) | ||
| DE2429135A1 (de) | Neue cephalosporine, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende antimikrobiell wirksame zusammensetzungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date |