Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Carbamoyloxymethylcephalosporinen der Formel
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worin R" eine Acylgruppe und R3 Wasserstoff oder die Methoxygruppe bedeuten.
Die Carbamate sind wertvolle Derivate von Alkoholen die für ihre Identifikation und Kennzeichnung wertvoll sind. Ausserdem haben sich Carbamate, wie Meprobamat, Carbachol und Novobiocin als wertvoll für die Medizin erwiesen. Kürzlich wurde gefunden, dass 3-Carbamoyloxymethyl-cephalo- sporine, die durch Fermentation erhalten werden, wertvolle Antibiotika sind. Das erfindungsgemässe Verfahren ist also von besonderem Wert für die Herstellung der genannten 3-Carbamoyloxymethyl-cephalosporine.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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unter intermediärem Schutz der Carboxylgruppe, mit einem Carbamoylhalogenid der Formel
XCONH2 worin X Halogen bedeutet. in Gegenwart einer Base umsetzt.
In diesem Verfahren wird also ein 3-Hydroxymethylcephalosporin (I) mit einem Carbamoylhalogenid in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einem tertiären Amin, wie Pyridin, Collidin, Lutidin und dgl., zu der 3-Carbamoyloxymethyl verbindung (II) umgesetzt. Für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden Carbamoylhalogenide verwendet, jedoch ist die Verwendung von Carbamoylchlorid bevorzugt, da es billiger und leichter erhältlich ist als die anderen Halogenide.
Der Acylrest R" kann eine Acylgruppe einer Carbonsäure oder ein substiuierter Sulfonylrest, wie Phenylsulfonyl, Äthylsulfonyl, Benzylsulfonyl, 2,5-D imethylphenylsulfonyl, s Chlorphenylsulfonyl. 4-Methoxyphenylsulfonyl und dgl., sein.
D.h. R" kann ein aliphatischer, aromatischer oder heterocyclischer, araliphatischer oder heterocyclylaliphatischer Carbonsäurerest, wie der Acylrest der bekannten Cephalosporine und Penicilline, sein. Eine bevorzugte Gruppe von Acylsubstituenten sind wegen ihrer guten antibiotischen Wirkung diejenigen der allgemeinen Formel RIIRloCHCO, in der Rlo und R11 die unten angegebene Bedeutung haben Rlo steht für Wasserstoff, Halogen, Amino, Guanidino, Phosphono.
Hydroxy, Tetrazolyl, Carboxy, Sulfo oder Sulfamino. R11 steht für Phenyl, substituiertes Phenyl, einen monocyclischen heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome im Ring enthält, substituierte Heterocyclen, Phenylthio, heterocyclische oder substituierte heterocyclische Thiogruppen; oder Cyano. Die Substituenten können Halogen, Carboxymethyl, Guanidino, Guanidinomethyl, Carboxyamidomethyl, Aminomethyl, Nitro, Methoxy oder Methyl sein.
Als Beispiele für diese bevorzugten Substituenten können erwähnt werden: Phenacetyl, 3-Bromphenylacetyl, p-Aminomethylphenylacetyl, 4-Carboxylme- thylphenylacetyl, 4-Carboxamidomethylphenylacetyl, 2-Furylacetyl, 5-Nitrofurylacetyl, 3-Furylacetyl, 2-Thienylacetyl, 5-Chlorthienylacetyl, 5-Methoxythienylacetyl, (x-Guanidino-2- -thienylacetyl, 3-Thienylacetyl, 4-Methylthienylacetyl, 3-Iso thiazolylacetyl, 4-Methoxyisothiazolylacetyl, SIsothiazolyl- acetyl, 3-Methyisothiazolylacetyl, 5-Isothiazolylacetyl, 3 Chlorisothiazolylacetyl, 3-Methyl- 1 ,2,5-oxadiazolylacetyl,
1 ,2,5-Th iadiazolyl-4-acetyl,
3-Methyl- 1 ,2,5-thiadiazolyl-4 -acetyl, 3-Chlor- 1 ,2,5-thiadiazolyl-acetyl, 3-Methoxy-1,2,5 -thiadiazolyl-4-acetyl, Phenylthioacetyl, 4-Pyridylthioacetyl, Cyanoacetyl, Tetrazolylacetyl, a-Fluorphenylacetyl, D-Phenylglycyl, 3-Hydroxy-D-phenylglycyl, 2-Thienylglycyl, 3-Thienylglycyl, Phenylmalonyl, 3-Chlorphenylmalonyl, 2-Thienylmalonyl, 3-Thienylmalonyl, a-Phosphonophenylacetyl, o- 5 ulfaminophenylacetyl, ol-Hydroxyphenylacetyl, on-Tetrazolyl- phenylacetyl und x-S ulfophenylacetyl.
Besonders bevorzugte 3-Hydroxymethyl-cephalosporine, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren in die entsprechenden 3-Carbamoyloxymethyl-cephalosporine übergeführt werden können, sind diejenigen, in denen Rlo Wasserstoff, Amino oder Carboxy und R11 Phenyl oder ein Sgliedriger heterocyclischer Ring mit einem Sauerstoff- oder Schwefelheteroatom ist, und insbesondere diejenigen, in denen R" Benzylcarbonyl, 2- und 3-Thienylmethylcarbonyl oder 2- und 3-Furylmethylcarbonyl ist.
Bei der Durchführung des oben beschriebenen Verfahrens wird die Carboxygruppe des Cephalosporins blockiert oder abgeschirmt, indem man ein geeignetes Derivat, das leicht, ohne dass der ,8-Lactamring angegriffen wird, gespalten werden kann, bildet. Im allgemeinen ist es bevorzugt, den Carboxysubstituenten durch Bildung eines geeigneten Esters zu blockieren. Als Beispiele für solche Ester können erwähnt werden: der Benzyl., Benzhydryl-, Methoxymethyl-, p-Nitrophenyl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthoxy-, p-Methoxybenzyl-, Phthalimidomethyl- und Succinimidomethylester. Diese Ester können nach an sich bekannten Methoden unter Bildung der freien Säure gespalten werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist leicht durchführbar, indem man vorzugsweise das Cephalosporin (I) innig mit Carbamoylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins bei niedriger Temperatur, vorzugsweise etwa O"C, in Kontakt bringt, und das Gemisch ausreichend lange, um die Bildung des Carbamoyloxymethyl-cephalosporins zu beenden, bei dieser Temperatur hält. Die Umsetzung kann zwar auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, wird jedoch gewöhnlich vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, da auf diese Weise unter optimalen Bedingungen maximale Ausbeuten an dem gewünschten Carbamat erhalten werden. Geeignete Reaktionsmedien sind im allgemeinen nicht-protische Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Äthylendichlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und dgl.
Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gewöhnlich rasch in kaltem Wasser oder Eis gekühlt, und das Produkt kann gewonnen werden, indem man das Lösungsmittel abdampft.
Von dem 3-Carbamoyloxymethyl-cephalosporin mit der intermediär geschützten Carboxygruppe kann dann diese unter Bildung der freien Carboxyverbindung nach bekannten Methoden abgespalten werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen 3-Carbamoyloxymethyl-cephalosporine, und insbesondere diejenigen mit einem 7-Methoxysubstituenten, sind wertvolle Antibiotika, die in niedrigen Dosierungen gegen verschiedene gram-positive und gram-negative Pathogene, wie Staphyl coccus aureus, Staphylococcus pyogenes, Proteus vulgaris, Escherichia coli und dgl., wirksam sind. Diese neuen Cephalosporine sind daher wertvolle Mittel zur Behandlung von Infektionen bei Menschen und Tieren. Sie können auch in verdünnten wässrigen Lösungen, die weniger als 100 ppm Antibiotikum enthalten, zur Entfernung darauf ansprechender Organismen von pharmazeutischen, medizinischen und zahnmedizinischen Geräten sowie zur Isolierung von Mikroorganismen aus Gemischen von Mikroorganismen verwendet werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungs- gemässe Verfahren.
Beispiel 1
3-Carbamoyloxymethyl- 7-(2-thienylacetamido) -3- -cephem-4carbonsäure
Zu 10 ml Methylenchlorid, die 520 mg Benzhydryl-3-hy droxymethyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat enthalten, werden nach Kühlen auf 00C 121 mg Collidin zugesetzt. Dieser Lösung werden langsam 10 ml Methylenchloridlösung, die 80 mg Carbamoylchlorid enthalten, zugesetzt.
Nach Istündigem Rühren bei OOC wird das Gemisch rasch auf Eis abgekühlt, und die organische Phase wird abgetrennt.
Diese Phase wird dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man das Benzhydryl-3-carbamoyloxymethyl-7- -(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat erhält.
Eine kalte Lösung von 100 mg des so erhaltenen Benzhydrylesters in 1 ml Anisol und 0,5 ml Trifluoressigsäure wird 35 Minuten bei 0 C gerührt. Diesem Reaktionsgemisch werden dann 50 ml Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, und das Hexan wird abdekantiert. Dieser Rückstand wird in 10 ml Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird auf 1 ml eingedampft. dieser Lösung wird Diäthyläther zugesetzt, wodurch die 3-Carbamoyloxy methyl-7-(2-thienylacetamido).3-cephem-4-carbonsäure gefällt wird. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Diäthyläther und Äthylacetat gereinigt.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete B enzhydryl-3-hydroxymethyl-7-(2-thienylacetamido)-3 -cephem-4-carboxylat wird hergestellt, indem man Benzhy dryl-7-(2- thienylacetamido)-cephalosporanat nach an sich zur Abspaltung der Acetylgruppe bekannten Verfahren mit Citrusacetylesterase bebrütet. Das B enzhydryl-7-(2-thienylacet- amido)-cephalosporanat wird durch Umsetzen von 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure mit Diphenyldiazomethan in Äthylacetat erhalten.
Beispiel 2
3-Carbamoyloxymethyl- 7-methoxy- 7ss-(2-thienylacetamido) - -3-cephem-4-carbonsäure
Zu 10 ml einer Methylenchloridlösung, die 650 mg Benzhyd ryl-3-hydroxymethyl-7-methoxy-7ss-(2-thienylacetamido)- -3-cephem-4-carboxylat enthält, werden nach Kühlen auf 00C
121 mg Collidin zugesetzt. Dieser Lösung werden langsam 10 ml Methylenchlorid, die 80 mg Carbamoylchlorid enthalten, zugesetzt. Nach Istündigem Rühren bei 0 C wird das Gemisch rasch auf Eis abgekühlt, und die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen.
Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das Benzhydryl-3-hydroxymethyl -7-methoxy-7ss-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat erhalten wird.
Eine kalte Lösung von 136 mg des Benzhydiylesters in 1,1 ml Anisol wird 1/2 Stunde bei 0 C mit 0,55 ml Trifluoressigsäure verrührt. Flüchtige Materialien werden im Hochvakuum abgetrennt, und das Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei die 3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7ss-(2- -thianylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure vom F 165 bis 167"C erhalten wird.
Nach den oben beschriebenen Verfahren werden Benz hydryl-3-hydroxymethyl-7-methoxy-7ss-acetamido-3-cephem- -4-carboxylat und Benzhydryl-3-hydroxymethyl-7-methoxy -7ss-(2-furylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat in 3-Carba moyloxymethyl-7-methoxy-7ss-acetam ido- 3-cephem-4-car- bonsäure und 3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-713-(2-thie- nylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure (F 156 - 161 C) über- geführt.
Die Ausgangsmaterialien für das obige Beispiel werden hergestellt, indem man die Benzhydrylester von 7-Methoxy -7ss-(2-thienylacetamido)-, -acetamido- oder 7-Methoxy-(2 -furylacetamido)-cephalosporanat nach bekannten Verfahren mit Citrusacetylesterase bebrütet.
Die B enzhydrylester von 7-Methoxy-713-(2-thienylacet- amido)-cephalosporansäure, 7-methoxy-7ss-acetamido-cepha- losporansäure und 7-Methoxy-713-(2-furylacetamido)-cepha- losporansäure werden hergestellt, wie in der USA-Patentan meldung Serial No. 149 364 vom 2. Juni 1971 beschrieben.
Alternativ und gemäss einer weiteren Durchführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung wird dieses Verfahren durchgeführt, indem man zunächst den Alkohol mit Phosgen umsetzt und dem so erhaltenen Reaktionsgemisch dann Ammoniak zusetzt. Diese Durchführungsform wird durch das folgende Beispiel veranschaulicht:
Beispiel3
3-Carbamoyloxymethyl- 7-methoxy- 7ss-(2-furylacetamido)- -3-cephem-4-carbonsäure
Zu 10 ml einer Methylenchloridlösung, die 634 mg des B enzhydryl-3-hyd roxymethyl-7-methoxy-713-(2-furylacetami- do)-3-cephem-4-carboxylats enthält, werden nach Kühlen auf 0 C 121 mg Collidin zugesetzt. Dieser kalten Lösung wird langsam eine Lösung von 99 mg Phosgen in 5 ml Methylenchlorid zugesetzt, während die Temperatur bei etwa 0 C gehalten wird.
Dann wird dem Reaktionsgemisch langsam eine Lösung von 35 mgAmmoniak in Benzol zugesetzt, während die Temperatur zwischen 0 und 5"C gehalten wird. Nach Istündigem Rühren bei 0 bis 5"C wird das Gemisch rasch auf Eis abgekühlt, und die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das B enzhyd ryl-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7ss-(2-furyl- acetamido)-3-cephem-4-carboxylat erhalten wird.
Eine kalte Lösung von 120 mg dieses Benzhydrylesters in
1,1 ml Anisol wird ¸ Stunde bei 0 C mit 0,55 ml Trifluor essigsäure verrührt. Dann wird die Lösung im Hochvakuum eingedampft, und das Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7ss- -(2-furylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure vom F 156 bis 161"C.
Das Verfahren gemäss der Erfindung kann auch unter Verwendung der freien Säure oder eines Salzes davon anstelle des Cephalosporinesters durchgeführt werden, jedoch ist es im allgemeinen bevorzugt, einen Ester zu verwenden, da dann unter optimalen Bedingungen maximale Ausbeuten an dem gewünschten Produkt erhalten werden.
The invention relates to a process for the preparation of 3-carbamoyloxymethylcephalosporins of the formula
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where R "is an acyl group and R3 is hydrogen or the methoxy group.
The carbamates are valuable derivatives of alcohols that are valuable for their identification and labeling. In addition, carbamates such as meprobamate, carbachol and novobiocin have proven to be valuable for medicine. It has recently been found that 3-carbamoyloxymethyl-cephalosporins obtained by fermentation are valuable antibiotics. The process according to the invention is therefore of particular value for the production of the 3-carbamoyloxymethyl-cephalosporins mentioned.
The inventive method is characterized in that a compound of the formula
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with intermediate protection of the carboxyl group, with a carbamoyl halide of the formula
XCONH2 where X is halogen. reacts in the presence of a base.
In this process, a 3-hydroxymethylcephalosporin (I) is reacted with a carbamoyl halide in the presence of a base, preferably a tertiary amine, such as pyridine, collidine, lutidine and the like., To form the 3-carbamoyloxymethyl compound (II). Carbamoyl halides are used to carry out the process according to the invention, but the use of carbamoyl chloride is preferred because it is cheaper and easier to obtain than the other halides.
The acyl radical R ″ can be an acyl group of a carboxylic acid or a substituted sulfonyl radical, such as phenylsulfonyl, ethylsulfonyl, benzylsulfonyl, 2,5-D imethylphenylsulfonyl, s chlorophenylsulfonyl, 4-methoxyphenylsulfonyl and the like.
I.e. R "can be an aliphatic, aromatic or heterocyclic, araliphatic or heterocyclylaliphatic carboxylic acid radical, such as the acyl radical of the known cephalosporins and penicillins. A preferred group of acyl substituents, because of their good antibiotic effect, are those of the general formula RIIRloCHCO, in which Rlo and R11 are as below Rlo stands for hydrogen, halogen, amino, guanidino, phosphono.
Hydroxy, tetrazolyl, carboxy, sulfo or sulfamino. R11 represents phenyl, substituted phenyl, a monocyclic heterocyclic 5- or 6-membered ring which contains one or more oxygen, sulfur or nitrogen atoms in the ring, substituted heterocycles, phenylthio, heterocyclic or substituted heterocyclic thio groups; or cyano. The substituents can be halogen, carboxymethyl, guanidino, guanidinomethyl, carboxyamidomethyl, aminomethyl, nitro, methoxy or methyl.
Examples of these preferred substituents include: phenacetyl, 3-bromophenylacetyl, p-aminomethylphenylacetyl, 4-carboxylmethylphenylacetyl, 4-carboxamidomethylphenylacetyl, 2-furylacetyl, 5-nitrofurylacetyl, 3-furylacetyl, 2-thienylacetyl, 5-thienylacetyl, 5-furylacetyl 5-methoxythienylacetyl, (x-guanidino-2- -thienylacetyl, 3-thienylacetyl, 4-methylthienylacetyl, 3-isothiazolylacetyl, 4-methoxyisothiazolylacetyl, sisothiazolyl-acetyl, 3-methyisothiazolylacetyl, 5-isothiazylisothiazetyl, 3-isothiazolylacetyl, methyl 1, 2,5-oxadiazolylacetyl,
1, 2,5-th iadiazolyl-4-acetyl,
3-methyl-1, 2,5-thiadiazolyl-4-acetyl, 3-chloro-1, 2,5-thiadiazolyl-acetyl, 3-methoxy-1,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl, phenylthioacetyl, 4- Pyridylthioacetyl, cyanoacetyl, tetrazolylacetyl, a-fluorophenylacetyl, D-phenylglycyl, 3-hydroxy-D-phenylglycyl, 2-thienylglycyl, 3-thienylglycyl, phenylmalonyl, 3-chlorophenylmalonyl, 3-chlorophenylmalonyl, 3-thienylmalonyl, 3-o-thienylmalonyl, 3-chlorophenylmalonyl, phosphonophenylmalonyl 5 sulfaminophenylacetyl, ol-hydroxyphenylacetyl, on-tetrazolylphenylacetyl and xS ulfophenylacetyl.
Particularly preferred 3-hydroxymethyl-cephalosporins, which can be converted into the corresponding 3-carbamoyloxymethyl-cephalosporins by the process according to the invention, are those in which Rlo is hydrogen, amino or carboxy and R11 is phenyl or a S-membered heterocyclic ring with an oxygen or sulfur heteroatom and especially those in which R "is benzylcarbonyl, 2- and 3-thienylmethylcarbonyl, or 2- and 3-furylmethylcarbonyl.
In carrying out the process described above, the carboxy group of the cephalosporin is blocked or shielded by forming a suitable derivative which can easily be cleaved without attacking the, 8-lactam ring. In general, it is preferred to block the carboxy substituent by forming an appropriate ester. As examples of such esters there can be mentioned: the benzyl, benzhydryl, methoxymethyl, p-nitrophenyl, trimethylsilyl, trichloroethoxy, p-methoxybenzyl, phthalimidomethyl and succinimidomethyl esters. These esters can be cleaved by methods known per se to form the free acid.
The process according to the invention can be carried out easily by preferably bringing the cephalosporin (I) intimately into contact with carbamoyl chloride in the presence of a tertiary amine at a low temperature, preferably about O "C, and the mixture for sufficient time to allow the formation of the carbamoyloxymethyl cephalosporin Although the reaction can also be carried out in the absence of a solvent, it is usually preferably carried out in a suitable solvent, since in this way maximum yields of the desired carbamate are obtained under optimal conditions general non-protic solvents such as methylene chloride, ethylene dichloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like.
After the reaction is complete, the reaction mixture is usually rapidly cooled in cold water or ice and the product can be recovered by evaporating the solvent.
From the 3-carbamoyloxymethyl-cephalosporin with the intermediately protected carboxy group, this can then be split off by known methods with formation of the free carboxy compound.
The 3-carbamoyloxymethyl-cephalosporins obtained by the process according to the invention, and in particular those with a 7-methoxy substituent, are valuable antibiotics which, in low doses, are used against various gram-positive and gram-negative pathogens such as Staphyl coccus aureus, Staphylococcus pyogenes, Proteus vulgaris , Escherichia coli and the like., Are effective. These new cephalosporins are therefore valuable agents for treating infections in humans and animals. They can also be used in dilute aqueous solutions containing less than 100 ppm of antibiotic to remove responsive organisms from pharmaceutical, medical and dental equipment, as well as to isolate microorganisms from mixtures of microorganisms.
The following examples illustrate the process according to the invention.
example 1
3-carbamoyloxymethyl-7- (2-thienylacetamido) -3- -cephem-4-carboxylic acid
To 10 ml of methylene chloride containing 520 mg of benzhydryl-3-hy droxymethyl-7- (2-thienylacetamido) -3-cephem-4-carboxylate, 121 mg of collidine are added after cooling to 00C. 10 ml of methylene chloride solution containing 80 mg of carbamoyl chloride are slowly added to this solution.
After stirring for 1 hour at OOC, the mixture is rapidly cooled on ice and the organic phase is separated.
This phase is then washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to give the benzhydryl 3-carbamoyloxymethyl 7- (2-thienylacetamido) -3-cephem-4-carboxylate.
A cold solution of 100 mg of the benzhydryl ester thus obtained in 1 ml of anisole and 0.5 ml of trifluoroacetic acid is stirred at 0 ° C. for 35 minutes. 50 ml of carbon tetrachloride are then added to this reaction mixture and the resulting mixture is evaporated to dryness. The residue is triturated with hexane and the hexane is decanted off. This residue is dissolved in 10 ml of ethyl acetate and the solution is evaporated to 1 ml. Diethyl ether is added to this solution, as a result of which 3-carbamoyloxy methyl-7- (2-thienylacetamido) .3-cephem-4-carboxylic acid is precipitated. The product is purified by recrystallization from a mixture of diethyl ether and ethyl acetate.
The benzhydryl-3-hydroxymethyl-7- (2-thienylacetamido) -3 -cephem-4-carboxylate used as starting material in this example is prepared by adding Benzhy dryl-7- (2-thienylacetamido) -cephalosporanate to itself Cleavage of the acetyl group is incubated with citrus acetyl esterase known method. The benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -cephalosporanate is obtained by reacting 7- (2-thienylacetamido) -cephalosporanic acid with diphenyldiazomethane in ethyl acetate.
Example 2
3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7ss- (2-thienylacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid
To 10 ml of a methylene chloride solution containing 650 mg of benzhydryl-3-hydroxymethyl-7-methoxy-7ss- (2-thienylacetamido) -3-cephem-4-carboxylate, after cooling to 00C
121 mg of collidine added. 10 ml of methylene chloride containing 80 mg of carbamoyl chloride are slowly added to this solution. After stirring for 1 hour at 0 ° C., the mixture is rapidly cooled on ice, and the organic phase is separated off and washed with water.
The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure, whereby the benzhydryl-3-hydroxymethyl-7-methoxy-7ss- (2-thienylacetamido) -3-cephem-4-carboxylate is obtained.
A cold solution of 136 mg of the benzhydiyl ester in 1.1 ml of anisole is stirred with 0.55 ml of trifluoroacetic acid at 0 ° C. for 1/2 hour. Volatile materials are separated off in a high vacuum and the product is recrystallized from ethyl acetate, the 3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7ss- (2- -thianylacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid of F 165 to 167 "C being obtained .
Benzhydryl-3-hydroxymethyl-7-methoxy-7ss-acetamido-3-cephem- -4-carboxylate and benzhydryl-3-hydroxymethyl-7-methoxy -7ss- (2-furylacetamido) -3- cephem-4-carboxylate in 3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7ss-acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid and 3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-713- (2-thienylacetamido) -3- cephem-4-carboxylic acid (F 156-161 C) transferred.
The starting materials for the above example are prepared by incubating the benzhydryl esters of 7-methoxy-7ss- (2-thienylacetamido), -acetamido- or 7-methoxy- (2-furylacetamido) -cephalosporanate with citrus acetylesterase according to known methods.
The benzhydryl esters of 7-methoxy-713- (2-thienylacetamido) -cephalosporanic acid, 7-methoxy-7ss-acetamido-cephalosporanic acid and 7-methoxy-713- (2-furylacetamido) -cephalosporanic acid are produced, as in US patent application Serial No. 149 364 of June 2, 1971.
Alternatively and according to a further embodiment of the process according to the invention, this process is carried out by first reacting the alcohol with phosgene and then adding ammonia to the reaction mixture thus obtained. This implementation is illustrated by the following example:
Example3
3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7ss- (2-furylacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid
To 10 ml of a methylene chloride solution containing 634 mg of benzhydryl-3-hydroxymethyl-7-methoxy-713- (2-furylacetamido) -3-cephem-4-carboxylate, 121 mg of collidine are added after cooling to 0 ° C. added. A solution of 99 mg of phosgene in 5 ml of methylene chloride is slowly added to this cold solution while the temperature is kept at about 0.degree.
A solution of 35 mg ammonia in benzene is then slowly added to the reaction mixture while the temperature is kept between 0 and 5 "C. After stirring for 1 hour at 0 to 5" C, the mixture is rapidly cooled on ice and the organic phase is separated off, washed with water, dried over magnesium sulfate and then evaporated under reduced pressure to give benzhydryl-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7ss- (2-furyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylate.
A cold solution of 120 mg of this benzhydryl ester in
1.1 ml of anisole is stirred with 0.55 ml of trifluoroacetic acid at 0 C for hour. The solution is then evaporated in a high vacuum and the product is recrystallized from ethyl acetate. 3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7ss- (2-furylacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid of F 156 to 161 "C is obtained.
The process according to the invention can also be carried out using the free acid or a salt thereof instead of the cephalosporin ester, but it is generally preferred to use an ester, since maximum yields of the desired product are then obtained under optimal conditions.