PL79162B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Merck & Co., Inc. Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowej pochodnej cefalosporyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej pochodnej cefalosporyny.W szczególnosci wynalazek dotyczy sposobu prze¬ prowadzania pochodnych 3-hydroksymetylocefalo- sporyn w odpowiednie pochodne 3-karbamoilioksy- 5 metylocefalosporyny.Karbaminiany sa wartosciowymi pochodnymi al¬ koholi stosowanymi do ich identyfikacji i charak¬ terystyki. Oprócz tego karbaminiany takie jak np. meprobamat, karbachol, nowobiocyna stosuje sie 10 jako srodki lecznicze. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze pochodne 3-karbamoiloksymetylocefalosporyn otrzymywane przez fermentacje sa wartosciowymi substancjami o dzialaniu przeciwbakteryjnym. Spo¬ sób przedstawiony w niniejszym wynalazku jest 15 szczególnie wartosciowy, gdyz podaje dogodna me¬ tode otrzymywania pochodnych 3-karbamoiloksy- metylocefalosporyn.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze na pochodna cefalosporyny o wzorze ogólnym 1, w 20 którym R" oznacza grupe acylowa, R8 oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, a R oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca dziala sie chlorkiem karbamoilowym w obecnosci trzeciorzed¬ nejaminy. H Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku pochod¬ ne 3-hydroksymetylocefalosporyn przeprowadza sie w odpowiednie pochodne 3-karbamoiloksymetyloce- falosporyny przez dzialanie alkoholu z halogenkiem karbamoilowym w obecnosci zasady. Reakcje te 8o 2 przedstawiono na schemacie I, w którym X ozna¬ cza stan chlorowca, R" oznacza grupe acylowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupy metoksylowa i R oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczaja¬ ca. Podczas reakcji na pochodna 3-hydroksymetylo- cefalosporyny o wzorze ogólnym 1 dziala sie ha¬ logenkiem karbamoilu w obecnosci zasady, korzyst¬ nie trzeciorzedowej aminy np. pirydyny, kolidyny, lutydyny i podobnych otrzymujac pochodna 3-kar- bamoiloksymetylocefalosporyny o wzorze ogólnym 2.Chociaz ogólnie halogenki karbamoilowe uwaza sie za odpowiednie do przeprowadzenia reakcji w przedstawionym wynalazku, najbardziej wskazane jest stosowanie chlorku karbamoilu ze wzgledu na niski koszt i latwa dostepnosc.R" moze oznaczac grupe acylowa kwasu karbo- ksylowego lub podstawiona grupe sulfonylowa np. fenylosulfonylowa, etylosulfonylowa, benzylosulfo- nylowa, 2,5-dwumetylofenylosulfonylowa 4-chloro- fenylosulfonylowa, 4-metoksyfenylosulfonylowa i po¬ dobne.R" moze równiez oznaczac grupe alifatyczna, aro¬ matyczna lub heterocykliczna, aralifatyczna lub he- terocykloalifatyczna kwasu karboksylowego np. grupe acylowa w znanych cefalosporynach i pe¬ nicylinach. Podstawniki acylowe o wzorze ogólnym R11R10CHCO, w których R10 i Rn okreslone sa po¬ nizej [przedstawiaja uprzywilejowana grupe pod¬ stawników, poniewaz ogólnie wykazuja dzialanie antybakteryjne. 7016279 3 R10 oznacza atom wodoru, chlorowce, grupe ami¬ nowa, guanidynowa, fosfonowa, hydroksylowa, te- trazolilowa, karboksylowa, sulfonowa lub sulfami- nowa. Rn oznacza grupe fenylowa, podstawiona grupe fenylowa, jednopierscieniowa od 5 do 6 czlo¬ nowa grupe heterocykliczna zawierajaca jeden lub wiecej atomów tlenu, siarki lub azotu w pierscie¬ niu, podstawione grupy heterocykliczne, grupy tio- fenylowe, tioheterocykliczne, podstawione grupy tioheterocykliczne lub grupe cyjanowa. Podstawni¬ kami moga byc takze atom chlorowca, grupy kar- boksymetylowa, guanidynowa, guanidynometylowa, karboksyamidometylowa, aminometylowa, nitrowa, metoksylow,a lub metylowa.Jafeo przyklady korzystnie stosowanych podstaw¬ ników mozna wymienic grupy fenacetylowa, 3-bro- mofenyloacetylowa, A-aminometylofenyloacetylowa, 4-karboksymetyJoienyIbacetylowa, 4-karboksyami- dometylofenyloacefylowa, 2-furyloacetylowa, 5-ni- trofurylóacetylowa, 3-furyloacetylowa, 2-tienyloace- tylowa, 5-chlorotienyloacetylowa, 5-metoksytienylo- acetylowa, a-guanidyno-2-tienyloacetylowa, 3-tieny- loacetylowa, 4-metylotienyloacetylowa, 3-izotiazoli- loacetylowa, 4-metoksyizotiazoliloacetylowa, 4-izo- tiazoliloacetylowa, 3-metyloizotiazoliloacetylowa, 5- -izotiazoliloacetylowa, 3-chloroizotiazoliloacetylowa, 3-metylo-l,2,5,-oksadiazolik)acetylowa, 1,2,5-tiadia- zoliloacetylowa-4, 3-metylo-l,2,5-tiadiazoliloacetylo- wa-4, 3-chloro-l,2,5-tiadiazoliloacetylowa-4, 3-me- toksy-l,2,5-tiadiazoliloacetylowa-4, tiofenyloacetyIo¬ wa, 4-pirydylotioacetylowa, cyjanoacetylowa, tetra- zoliloacetylowa, a-fluorofenyloacetylowa, 3-hydro- ksy-D-fenyloglicylowa, 2-tienyloglicylowa, 3-tieny- loglicylowa, fenylomalonylowa, 3-chlorofenylomalo- nylowa, 2-tienylomalonylowa, 3-tienylomalonylowa, a-fosfonofenyloacetylowa, a-sulfaminofenyloacetylo- wa, a-hydroksyfenyloacetylowa, a-tetrazolilofenylo- acetylowa i a-sulfofenyloacetylowa.Szczególnie korzystnymi pochodnymi 3-hydroksy- metylocefalosporyny, które mozna przeprowadzic w odpowiednie pochodne 3-karbamoiloksycefalospo- ryny zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku sa te, w których R10 oznacza atom wodoru, grupe amino¬ wa lub karboksylowa i Ru oznacza grupe fenylowa lub hetarocykliczna o piecioczlonowym pierscieniu z jednym heteroatomem tlenu lub siarki, a spec¬ jalnie te, w których R" oznacza grupe benzylokar- bonylowa, 2-tienylometylokarbonylowa, 3-tienylo- , metylokarbonylowa, 2-furylometylokarbonylpwa, lub 3-furylometylokarbonylowa.W opisanej powyzej metodzie grupe karboksylo¬ wa pochodnej cefalosporyny zabezpiecza sie przez utworzenie odpowiedniej pochodnej, która latwo usuwa sie bez naruszenia pierscienia P-laktamu.Ogólnie, uprzywilejowane jest zabezpieczenie pod- stawnika grupy karboksylowej przez utworzenie odpowiedniego estru. Mozna wymienic nastepujace przyklady estrów: benzylowy, benzyhydrylowy, me- toksymetylowy, p-nitrofenylowy, trójmetylosililo- wy, trójchloroetoksyIowy, p-metoksybenzylowy, fta- limidpmetylowy, sukcynimidometylowy. Ester moz¬ na nastepnie usunac sposobami ogólnie znanymi w chemii, otrzymujac wolny kwas.W sposobie wedlug wynalazku pochodna cefalo¬ sporyny o wzorze ogólnym 1 miesza sie dokladnie 162 4 z chlorkiem karbamoilu w obecnosci trzeciorzedo¬ wej aminy w niskiej temperaturze korzystnie okolo 0°C i utrzymuje te temperature przez okres czasu niezbedny do utworzenia pochodnej karbamoiloksy- 5 metylocefalosporyny. Chociaz reakcje mozna prze¬ prowadzic w nieobecnosci rozpuszczalnika, zwykle jednak stosuje sie go ze wzgledu na osiaganie w tych warunkach maksymalnej wydajnosci poza¬ danego karbaminianu. Ogólnie odpowiednimi sa 10 rozpuszczalniki nieprotonowe zwlaszcza chlorek me¬ tylenu, dwuchloroetylen, czterohydrofuran, dwu- metyloformamid i podobne. Po zakonczeniu reakcji mieszanine reakcyjna ochladza sie w.zimnej wo¬ dzie lub lodzie. Koncowy produkt otrzymuje sie 15 przez odparowanie rozpuszczalnika.Pochodna 3 karbamoiloksymetylocefalosporyny majaca zabezpieczony podstawnik — grupe karbo¬ ksylowa przeprowadza sie nastepnie w odpowied¬ nia pochodna posiadajaca wolna grupe kwasowa 20 w wyniku reakcji powodujacej usuniecie grupy zabezpieczajacej.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku pochod¬ ne 3-karbamoiloksymetylocefalosporyny, a szczegól¬ nie te, które maja w pozycji 7 podstawnik — gru- 25 pe metoksylowa sa wartosciowymi antybiotykami dzialajacymi w niskich dawkach przeciw róznym bakteriom chorobotwórczym jak Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes, Proteus vulgaris, Escherichia coli i podobnym. Te nowe cefalospo- 80 ryny uzywane sa do leczenia infekcji ludzi i zwie¬ rzat. Mozna je równiez stosowac w rozcienczonych roztworach wodnych zawierajacych ponizej 100 cze¬ sci antybiotyku na milion czesci roztworu do usu¬ wania szkodliwych organizmów z wyposazenia far- 86 maceutycznego, medycznego i dentystycznego oraz do rozdzielania mikroorganizmów z mieszaniny mi¬ kroorganizmów. Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Kwas 3-karbamoiloksymetylo-7- 40 -(2-tienyloacetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 Do roztworu 10 ml chlorku metylenu zawieraja¬ cego 520 mg estru benzhydrylowego kwasu 3-hy- droksymetylo-7- (2-tienyloacetamido) -cefemo-3- -karboksylowego-4 oziebionego do temperatury 0°C 45 dodaje sie 121 mg kolidyny. Do powyzszego roz¬ tworu powoli dodaje sie 10 ml roztworu chlorku metylenu zawierajacego 80 mg chlorku karbamoilo- wego. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 1 godz. w temperaturze 0°C, a nastepnie wylewa do lodu 50 i oddziela warstwe organiczna. Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magne¬ zu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac ester benzhydrylowy kwasu 3-karba- moiloksymetylo-7- (2-tienyloacetamido) cefemo-3- B5 -karboksylowego-4.Do 100 mg otrzymanego w ten sposób zimnego roztworu estru benzhydrylowego w 1 ml anizolu r dodaje sie kwas trójfluorooctowy i miesza w tem¬ peraturze 0°C przez 35 minut. Do mieszaniny re- eo akcyjnej dodaje sie nastepnie 50 ml czterochlorku wegla i otrzymana mieszanine odparowuje sie do sucha. Pozostalosc miesza sie z heksanem a nastep¬ nie usuwa heksan przez dekantacje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml octanu etylu i roztwór za- 66 teza sie do objetosci 1 ml. Do roztworu dodaje sie79162 zgloszeniu patentowym nr 149 364 z dnia 2 czerwca 1971 r.Zgodnie z odmiana sposobu wedlug wynalazku, reakcje przeprowadza sie nastepujaco: najpierw 5 dziala alkoholem na fosgen a nastepnie dodaje sie amoniaku do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej.Ta odmiana wynalazku ilustrowana jest nastepu¬ jacym przykladem.Przyklad III. Kwas 3-karbamoiloksymetylo- 10 -7-metoksy-7|3- (2-furyloacetamido) cefemo-3-kar- boksylowy-4 Do 10 ml roztworu chlorku metylenu zawieraja¬ cego 634 mg estru benzhydrylowego kwasu 3-hy- droksymetylo-7-metoksy-7P- (2-furyloacetamido)ce- 15 femo-3-karboksylowego-4 oziebionego do 0°C do¬ daje sie 121 mg kolidyny. Do tego roztworu powoli dodaje sie roztwór 99 mg fosgenu w 5 ml chlorku metylenu utrzymujac temperature okolo 0°C. Na¬ stepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie po- 20 woli 35 mg roztworu amoniaku w benzenie, utrzy¬ mujac temperature okolo 0°C. Mieszanine reakcyj¬ na miesza sie w ciagu 1 godziny utrzymujac tem¬ perature od 0 do 5°C, a nastepnie wylewa nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszo- 25 nym cisnieniem, otrzymujac ester benzhydrylowy kwasu 3-karbamoiloksymetylo-7-metoksy-7p-(2-fu- ryloacetamido)cefemo-3-karboksylowego-4. Oziebio¬ ny roztwór w ilosci 120 mg wyzej wymienianego estru benzhydrylowego w 1,1 ml anizolu miesza sie 80 z 0,55 ml kwasu trójfluorooctowego w czasie 0,5 go¬ dziny w temperaturze 0°C.Nastepnie roztwór odparowuje sie pod niskim cis¬ nieniem. Otrzymany produkt krystalizuje sie z octa¬ nu etylu otrzymujac kwas 3-karbamoiloksymetylo- 35 -7-metoksy-7P- (2-furyloacetamido) cefemo-3-kar- boksylowy-4 o temperaturze topnienia od 156 do 161°C.Procesy przedstawione w wynalazku mozna rów¬ niez przeprowadzac stosujac zamiast estru cefalo- 40 sporyny wolny kwas lub sól, jednak ogólnie ko¬ rzystne jest uzycie estru, poniewaz w tych opty¬ malnych warunkach otrzymuje sie maksymalna wydajnosc pozadanego produktu. eter etylowy powodujac stracenie kwasu 3-karba- moiloksymetylo-7- (2-tienyloacetamido) cefemo-3- -karboksylowego-4, który oczyszcza sie przez krys¬ talizacje z mieszaniny eteru etylowego i octanu etylowego.Stosowany w tym przypadku jako material wyj¬ sciowy ester benzhydrylowy kwasu 3-hydroksyme- tylo-7- (2-tienyloacetamido) cefemo-3-karboksylo- wego-4 otrzymuje sie w wyniku reakcji estru benz¬ hydrylowego kwasu 7-(2-tienyloacetamido)cefalo- sporanowego z cytrynianem acetyloesterazy zgodnie z metodami dobrze znanymi w chemii stosowanymi dla usuniecia grupy acetylowej. Ester benzhydry¬ lowy kwasu 7-(2-tienylacetamido)cefalosporynowego otrzymuje sie w wyniku reakcji kwasu 7-(2-tieny- loacetamido)cefalosporanowego z dwufenylodwuazo- metanem w octanie etylu.Przyklad II. Kwas 3-karbamoiloksymetylo-7- -metoksy-7 |3-(2-tienyloacetamido)cefemo-3-karbo- ksylowy-4 Do roztworu 10 ml chlorku metylenu zawieraja¬ cego 650 mg estru benzhydrylowego kwasu 3-hy- droksymetylo-7-metoksy-7 p-(2-tienyloacetamido)ce- femo-3-karboksylowego-4 oziebionego do 0°C do¬ daje sie 121 mg kolidyny. Do roztworu dodaje sie powoli 10 ml chlorku metylenu zawierajacego 80 mg chlorku karbamoilowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1 godz. w temperaturze 0°C nastepnie wylewa do lodu oddziela warstwe orga¬ niczna i przemywa ja woda. Nastepnie warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezu i od¬ parowuje lxxi zmniejszonym cisnieniem otrzymujac ester benzhydrylowy kwasu 3-hydroksymetylo-7- -metoksy-7-|3- (2-tienyloacetamido) cefemo-3-karbo- ksylowego-4.Zimny roztwór 136 mg estru benzhydrylowego w 1,1 ml anizolu miesza sie z 0,55 ml kwasu trój¬ fluorooctowego w temperaturze 0°C przez 0,5 go¬ dziny. Substancje lotne usuwa sie pod niskim cis¬ nieniem i otrzymany produkt krystalizuje sie z octanem etylu otrzymujac kwas 3Hkarbamoiloksy- metylo-7-metoksy-7 |3-(2-tienyloacetamido)cefemo- -3-karboksylowy-4 o temperaturze topnienia od 165 do 167°C.Sposobami powyzej opisanymi mozna otrzymac z estru benzhydrylowego kwasu 3-hydroksymetylo- -7-metoksy-7 p-acetamido-cefemo-3-karboksylowe- go-4 i estru benzhydrylowego kwasu 3-hydroksy- metylo-7-metoksy-7 p-(2-furyloacetamido)cefemo-3- -karboksylowego-4 odpowiednio kwas 3-karbamo- iloksymetylo-7-metoksy-7 |3-acetamidocefemo-3-kar- boksylowy-4 i kwas 3-karbamoiloksymetylo-7-me- toksy-7|3- (2-tienyloacetamido)cefemo-3-karboksylo- wy-4 o temperaturze topnienia od 156 do 161°C.Materialy wyjsciowe w tym przykladzie otrzy¬ muje sie w wyniku reakcji estrów cefalosporyny: benzhydrylowych 7-metoksy-7p-(2-tienyloacetami- dowych), acetamidowych lub 7-metoksy-(2-furylo- acetamidowych) z cytrynianem acetyloesterazy zgodnie ze znanymi metodami.Estry benzhydrylowe kwasu 7-metoksy-7|3-(2-tie- nyloacetamido)cefalosporanowego, kwasu 7-meto- ksy-7p-acetami docefalosporanowego i kwasu 7-me- toksy-7|3-(2-furyloacetamido) cefalosporanowego otrzymuje sie sposobem opisanym w amerykanskim PL PL PL PL

Claims (9)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnej 3-karbamoilo- ksymetylocefalosporyny o ogólnym wzorze 2, w którym R", R3 i R maja nizej podane znaczenie, znamienny tym, ze na pochodna cefalosporyny o wzorze ogólnym 1, w którym R" oznacza grupe acylowa, R8 oznacza atom wodoru lub grupe me- toksylowa, a R oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca dziala sie chlorkiem karbamoilo- wym w obecnosci trzeciorzedowej aminy, w tem¬ peraturze okolo 0°C.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat reakcji stosuje sie ester kwasu 3-hy- droksymetylo-7- (2-tienyloacetamido) cefalosporano¬ wego.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako ester stosuje sie ester benzhydrylowy,

4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako ester stosuje sie ester metoksyIowy, 10 J5 20 25 30 35 40 45 50 55 607 79162 8

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako pochodna cefalosporyny wchodzaca w reakcje stosuje sie ester kwasu 3-hydroksymetylo-7-(2-tie- nyloacetamido) -7-metoksycefemo-3-karboksylowe- go-4.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako ester stosuje sie ester benzhydrylowy.

7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako ester stosuje sie ester metoksymetylowy.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna 3-karbamoiloksymetylowa odbezpiecza sie otrzymujac odpowiedni wolny kwas.

9. Sposób wytwarzania pochodnej 3-karbamoilo- ksymetylowej o wzorze 2 w którym R" oznacza grupe acylowa, R3 oznacza atom wodoru, a R ozna¬ cza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca zna¬ mienny tym, ze reakcja przebiega dwuetapowo przy czym najpierw poddaje sie reakcji pochodne cefalosporyny o wzorze 1 z fosgenem a nastepnie otrzymana mieszanine reakcyjna z amoniakiem. N. ^J-CHpOH + XC°NH* COOR WZÓR 1 NN|S^J-CH2OCONH2 COOR WZÓR 2 Schemat W.D.Kart. C/997/75, 110+15, A4 Cena 10 zl PL PL PL PL