FI101965B - Klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaanisuolan käyttö klavulaa nihapon alkali- tai maa-alkalimetallisuolojen valmistuksessa - Google Patents
Klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaanisuolan käyttö klavulaa nihapon alkali- tai maa-alkalimetallisuolojen valmistuksessa Download PDFInfo
- Publication number
- FI101965B FI101965B FI931032A FI931032A FI101965B FI 101965 B FI101965 B FI 101965B FI 931032 A FI931032 A FI 931032A FI 931032 A FI931032 A FI 931032A FI 101965 B FI101965 B FI 101965B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- salt
- amino
- trimethylpentane
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
101965
Klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaanisuolan käyttö klavulaanihapon alkali- tai maa-alkalimetallisuolo-jen valmistuksessa 5 Keksintö koskee uuttaa menetelmää klavulaanihapon farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Klavulaanihappo on erityisen mielenkiintoinen β-laktaamiantibioottiformulointien lisäyksenä johtuen sen β-laktamaaseja inhiboivasta vaikutuksesta, β-laktamaasit 10 ovat entsyymejä, jotka avaavat penisilliinien ja kefalo- sporiinien β-laktaamirenkaan, jolloin niiden bakteerien-vastainen tehokkuus katoaa, β-laktaameja muodostavat monet bakteerit ja ne ovat syynä niiden vastustuskykyyn penisilliinejä ja kefalosporiineja vastaan (vastustuskyvyn muo-15 dostuminen). Sen vuoksi on osoittautunut edulliseksi käyt tää β-laktaamiantibiootteja seoksena klavulaanihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen kanssa, jolloin β-laktaamin tehokkuus säilyy täysin β-laktamaasia tuottavien bakteerien läsnä ollessa. Eräs esimerkki tästä 20 on kaupallisesti saatavissa oleva amoksisilliinin ja kla vulaanihapon kaliumsuolan yhdistelmä, jota on laajalti käytetty infektiotautien hillinnässä.
Klavulaanihappoa saadaan Streptomyces clavuligerus-fermentaation yhteydessä ja eristetään ja puhdistetaan 25 monimutkaisin menetelmin, esimerkiksi sellaisin, joita on esitetty DOS 2 517 316:ssa. Solumassan erottamisen jälkeen suodos tehdään happameksi, ja klavulaanihappo uutetaan orgaanisella liuottimena, esimerkiksi n-butanolilla. Uusitun vesiliuokseen uudelleenuuttamisen jälkeen seuraavat 30 teknologisesti monimutkaiset ja taloudellisesti kalliit 1 puhdistusmenetelmät, kuten kromatografointi ioninvaihto- hartsien avulla tai geelikromatografoinnin avulla. EP-B-0 026 044 selostaa klavulaanihapon tert.butyyliamii-nisuolan käyttöä välituotteena sen eristämisessä. Suola 35 kiteytetään tällöin asetonipitoisesta orgaanisesta liuo- 2 101965 tinseoksesta asetonisolvaattina. Kun klavulaanihapon tert.butyyliamiinisuola muutetaan klavulaanihapon farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi, asetoni jakautuu reaktioseokseen, monimutkaistaen jatkokäsittelyä ja liuot-5 timien kierrätystä.
EP-A-0 387 178:ssa selostetaan orgaanisten amiini-suolojen käyttöä klavulaanihapon eristämiseen. Amiini voi olla primaarinen, sekundaarinen tai tertiaarinen ja voi olla substituoitu alifaattiailla hiilivetyradikaaleilla, 10 joissa on enintääm 7 C-atomia tai aromaattisilla radikaa leilla. Siinä esitetään esimerkkejä erilaisista klavulaanihapon kiteisistä amiinisuoloista. Kuitenkin yrityksemme toistaa näiden amiinisuolojen valmistus kiteisessä muodossa epäonnistui lukuun ottamatta emäksiä sek-butyyliamiini 15 ja bentsyyli-tert-butyyliamiini. Edellisen muodostaessa klavulaanihapon amiinisuolaa vain hitaasti ja kiteytymis-taipumuksen ollessa heikko vaikuttaen täten suolan puhtauteen, toinen amiini on epätavallinen ja hyvin kallis.
Aktiivisen aineen farmaseuttista sovellutusta var-20 ten edellä mainitut klavulaanihapon amiinisuolat muutetaan ensisijaisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviksi alkalisuo-loikseen, eritysesti kaliumsuolaksi. Tämä suoritetaan liuottamalla amiinisuola liuottimeen mahdollisesti lisäämällä vettä ja lisäämällä se helposti liukeneva alkalisuo-25 lan, esimerkiksi natrium- tai kalium-2-etyyliheksanoaatin liuokseen, jolloin heikkoliukoinen klavulaanihapon alkali-suola kiteytyy erilleen ja voidaan eristää. Johtuen mainittujen amiinisuolojen huonoliukoisuudesta sopiviin orgaanisiin liuottimiin on välttämätöntä lisätä vettä, jol-30 loin liukoisuus paranee. Kuitenkin tämä tarpeellinen li- säys parantaa klavulaanihapon alkalisuolan liukoisuutta, joka saostuu myöhemmin ja aiheuttaa täten saannon hukkaa.
Alalla on edelleen voimakas tarve parannetusta menetelmästä klavulaanihapon farmaseuttisesti hyväksyttävien 35 suolojen valmistamiseksi. Yllättäen on keksitty, että tar- 3 101965 ve on toteutettavissa käyttämällä klavulaanihapon erityistä amiinisuolaa.
Tämän keksinnön mukaisesti saadaan käyttöön menetelmä klavulaanihapon farmaseuttisesti hyväksyttävän suo-5 lan valmistamiseksi, johon sisältyy klavulaanihapon 2-ami- no-2,4,4-trimetyylipentaanisuolan muodostaminen ja tämän suolan muuttaminen klavulaanihapon farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Klavulaanihappo voidaan eristää 2-amino-2,4,4-tri-10 metyylipentaanisuolana edullisimmin suurin saannoin ja erittäin puhtaassa muodossa epäpuhtaan klavulaanihapon orgaanisesta liuoksesta, jota saadaan esimerkiksi uuttamalla orgaanisella liuottimena käymisliemestä tai sen suodoksesta. Klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyylipen-15 taanisuola on esitetty USP 4 650 795:ssä, mutta vain huo mioimalla sen käyttö farmaseuttisissa formuloinneissa eikä klavulaanihapon eristämisessä ja puhdistuksessa.
Keksinnölle on tunnusomaista, että a) käsitellään klavulaanihapon liuosta orgaanisessa 20 liuottimessa, jota on mahdollisesti saatu uuttamalla käy misliemestä tai siitä saadusta suodoksesta, 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaanin kanssa, ja b) eristetään klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trime-tyylipentaanisuola, ja 25 c) saatu klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyyli- pentaanisuola muutetaan klavulaanihapon farmaseuttisesti hyväksyttäväksi alkali- tai maa-alkalimetallisuolaksi.
Muuna kohteena tämä keksintö koskee käyttöön klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaanisuolan käyttöä 30 välituotteena klavulaanihapon farmaseuttisesti hyväksyttä- vien suolojen valmistuksessa.
Klavulaanihapon erityisen sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat alkali- ja maa-alkalimetalli-suolat, esimerkkenä natrium-, kalium-, kalsium- tai magne- 4 101965 siumsuolat. Sopivimpia ovat natrium- ja kaliumsuolat. Ka-liumsuola on ensisijainen.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa esimerkiksi seuraavasti: 5 Klavulaanihapon liuos orgaanisessa liuottimessa, ensisijaisesti ketonissa, alkoholissa tai esterissä, joka on veden kanssa sekoittumaton tai vain osittain sekoittuva, kuten dietyyliketonissa, metyyli-isobutyyliketonissa, sykloheksanonissa, n-butanolissa, sykloheksanolissa, etyy-10 liasetaatissa, n-butyyliasetaatissa, ensisijaisesti metyy li-isobutyyliketonissa tai etyyliasetaatissa, valmistettuna uuttamalla klavulaanihappo käymisliemestä tai sen suo-doksesta, vapautetaan huolellisesti jäljellä olevasta vedestä, esimerkiksi atseotrooppisesti alipaineessa tis-15 laamalla tai lisäämällä vettä poistavaa ainetta, kuten magnesiumsulfaattia. Sitten lisätään 2-amino-2,4,4-tri-metyylipentaania puhtaassa muodossa tai liuoksena, jolloin klavulaanihapon vastaava amiinisuola erottuu kiteisenä kiinteänä aineena. Menetelmä suoritetaan missä tahansa 20 kohtuullisessa lämpötilassa, yleensä sopivia ovat lämpöti lat välillä 0-35 °C, esimerkiksi välillä 0-25 °C. Saostunut suola eristetään suodattamalla ja pestään ja käsitellään edelleen kuivauksen jälkeen tai kosteana liuottimen kanssa.
25 Haluttaessa klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyy- lipentaanisuola voidaan puhdistaa kiteyttämällä uudelleen. Uusintakiteytys voidaan suorittaa liuottamalla klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaanisuola sopivaan liuottimeen tai liuotinseokseen, joka voi olla alkoholi, 30 kuten metanoli, etanoli tai isopropanoli, tai vesi tai veden seos ja veden kanssa sekoittuvan orgaanisen liuottimen, kuten isopropanolin, tetrahydrofuraanin tai asetonin seos. Saostaminen suoritetaan lisäämällä liuotinta, johon klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaanisuo-35 la liukenee vain huonosti, kuten esimerkiksi tetrahydrofu- 5 101965 raania, asetonia, dietyyliketonia, metyyli-isobutyyliketo-nia, metyyli-tert-butyylieetteriä tai n-butyyliasetaattia.
Klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaani-suolan muuttamiseksi klavulaanihapon farmaseuttisesti hy-5 väksyttäväksi suolaksi välituotteena eristetty amiinisuola liuotetaan orgaaniseen liuottimeen, ensisijaisesti alkoholiin, kuten etanoliin, isopropanoliin tai butanoliin, jolloin liukoisuuden parantamiseksi ei tarvitse lisätä vettä. Halutun alkali- tai maa-alkalimetallin suola lisätään or-10 gaanisen karboksyylihapon suolana. Esimerkkejä sopivista karboksyylihapposuoloista ovat asetaatti, propionaatti tai 2-etyyliheksanoaatti. Ensisijaisesti käytetään 2-etyyli-heksaanihapon suoloja. Tämä happo muodostaa käytetyssä liuottimessa sekä helppoliukoisia alkalisuoloja että 2-15 amino-2,4,4-trimetyylipentaanisuoloja. Haluttu klavulaanihapon farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, kuten alkali-tai maa-alkalimetallisuola, esimerkiksi klavulaanihapon kaliumsuola, saostuu täten suurin saannoin ja hyvin puhtaana ja eristetään suodattamalla, pesemällä ja kuivaamal-20 la.
Nykyisin käytettävällä 2-amino-2,4,4-trimetyylipen-taanisuolalla on merkittäviä etuja klavulaanihapon amiini-suoloihin verrattuna, joita on käytetty klavulaanihapon eristämiseen ja puhdistamiseen EP-B-0 026 044:ssä ja EP-A-25 0 387 178:ssa. Eräs oleellinen keksinnön mukaisen klavu laanihapon amiinisuolan etu on se, että se voidaan saostaa kiteisessä muodossa uuttamiseen soveltuvan liuottimen liuoksesta lisäämättä asetonia. Täten käytettyjen liuottimien talteenotto, joka on tullut kasavassa määrin merkit-30 täväksi ekologisista syistä, on yksinkertaistunut huomattavasti. Jos uuttamiseen käytetään yhtä ainoata liuotinta, ' « < tämän liuottimen talteenotto yksinkertaistuu. Toinen etu on klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaanisuolan nopea kiteytyminen suurin saannoin ja erittäin puhtaana, 6 101965 samoin kuin emäksen 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaani helppo kaupallinen saatavuus.
Mainitun suolan lisäetu on sen erinomainen liukoisuus orgaanisiin liuottimiin, joita käytetään klavulaani-5 hapon muuttamiseksi farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suo loiksi. Veden lisäämiseltä, joka on välttämätöntä muita klavulaanihapon amiinisuoloja käytettäessä, voidaan täten välttyä.
Tässä kuvattu menetelmä soveltuu käytettäväksi 10 teollisessa mittakaavassa.
Seuraavissa esimerkeissä, jotka valaisevat keksintöä täydellisemmin sitä rajoittamatta, kaikki lämpötilat on esitetty celsiusasteina.
Esimerkki 1 15 100 ml kuivattua metyyli-isobutyyliketoniliuosta, jossa on 30 g/1 klavulaanihappoa, sekoitetaan sekoittaen 2,5 ml:n kanssa 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaania. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, jäähdytetään 5 °C:seen ja sekoitetaan 2 tuntia tässä lämpötilassa.
20 Saostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään metyyli-iso- butyyliketonilla ja kuivataan alipaineessa 30 C°:ssa, jolloin saadaan 4,7 g (saanto 95 %) kiteistä klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaanisuolaa.
Esimerkki 2 25 130 ml kuivattua etyyliasetaattiliuosta, jossa on 26 g/1 klavulaanihappoa, sekoitetaan sekoittaen liuoksen kanssa, jossa on 3,0 ml 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaania 25 ml:ssa etyyliasetaattia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 minuuttia, jäähdytetään 15 °C:seen ja se- 30 koitetaan 3 tuntia tässä lämpötilassa. Saostunut tuote suodatetaan erilleen, pestään etyyliasetaatilla ja kuivataan alipaineessa 30 C°:ssa, jolloin saadaan 5,2 g (saanto: 93 %) kiteistä klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trime tyylipentaanisuolaa .
7 101965
Esimerkki 3 4.0 litraan kuivattua klavulaanihapon etyyliase-taattiliuosta, jota on saatu uuttamalla käymislientä etyyliasetaatilla ja konsentroimalla orgaaninen kerros tis- 5 laamalla alipaineessa, lisätään 235 ml 2-amino-2,4,4-tri- metyylipentaania. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia, jäähdytetään 5 °C:seen ja sekoitetaan yön ajan 5 °C:ssa. Saostuma suodatetaan erilleen, pestään etyyliasetaatilla ja kuivataan alipaineessa 30 °C:ssa, jolloin 10 saadaan 232 g kiteistä klavulaanihapon 2-amino-2,4 , 4-tri- metyylipentaanisuolaa.
Esimerkki 4 4.0 g esimerkissä 1 tai 2 saatua klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaanisuolaa liuotetaan 150ml:aan 15 isopropanolia 20 °C:ssa ja lisätään 6,7 ml 2-molaarista kalium-2-etyyliheksanoaatin isopropanoliliuosta. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia 20 °C:ssa ja sitten jäähdytetään 2 tuntia 0-5 °C:ssa. Sakka suodatetaan erilleen, pestään isopropanolilla ja kuivataan alipaineessa 30 °C:ssa, jol-20 loin saadaan 2,7 g (saanto 95 %) kiteistä kaliumklavula- naattia.
« >
Claims (5)
1. Menetelmä klavulaanihapon farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu sii-5 tä, että a) käsitellään klavulaanihapon liuosta orgaanisessa liuottimessa, jota on mahdollisesti saatu uuttamalla käy-misliemestä tai siitä saadusta suodoksesta, 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaanin kanssa, ja 10 b) eristetään klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trime- tyylipentaanisuola, ja c) saatu klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyyli-pentaanisuola muutetaan klavulaanihapon farmaseuttisesti hyväksyttäväksi alkali- tai maa-alkalimetallisuolaksi.
2. Menetelmä klavulaanihapon farmaseuttisesti hy väksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaani-suola muutetaan klavulaanihapon farmaseuttisesti hyväksyttäväksi alkali- tai maa-alkalimetallisuolaksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmaseuttisesti hyväksyttävä suola on klavulaanihapon kaliumsuola.
4. Patenttivattimuksen 1 mukainen menetelmä, tun-n n e t t u siitä, että orgaaninen liuotin on jäsen ryh- 25 mästä dietyyliketoni, sykloheksanoni, metyyli-isobutyyli- ketoni, sykloheksanoli, n-butanoli, etyyliasetaatti ja n- butyyliasetaatti.
5. Klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaa-nisuolan käyttö välituotteena klavulaanihapon farmaseutti- 30 sesti hyväksyttävien suolojen valmistuksessa. 101965
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT47292 | 1992-03-10 | ||
| AT0047292A AT400033B (de) | 1992-03-10 | 1992-03-10 | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI931032A0 FI931032A0 (fi) | 1993-03-09 |
| FI931032A FI931032A (fi) | 1993-09-11 |
| FI101965B true FI101965B (fi) | 1998-09-30 |
| FI101965B1 FI101965B1 (fi) | 1998-09-30 |
Family
ID=3491521
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI931032A FI101965B1 (fi) | 1992-03-10 | 1993-03-09 | Klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaanisuolan käyttö klavulaanihapon alkali- tai maa-alkalimetallisuolojen valmistuksessa |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20010036940A1 (fi) |
| JP (2) | JP2817563B2 (fi) |
| CN (3) | CN1045604C (fi) |
| AT (1) | AT400033B (fi) |
| AU (1) | AU659282B2 (fi) |
| CH (1) | CH685054A5 (fi) |
| CY (1) | CY1995A (fi) |
| DE (1) | DE4307422B4 (fi) |
| DK (1) | DK26093A (fi) |
| ES (1) | ES2058029B1 (fi) |
| FI (1) | FI101965B1 (fi) |
| FR (1) | FR2688506B1 (fi) |
| GB (1) | GB2264944B (fi) |
| GR (1) | GR1002329B (fi) |
| HK (1) | HK42696A (fi) |
| IE (1) | IE70926B1 (fi) |
| IT (1) | IT1261213B (fi) |
| NL (1) | NL9300430A (fi) |
| NO (1) | NO301372B1 (fi) |
| SE (1) | SE508043C2 (fi) |
| TW (1) | TW364907B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) * | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
| ES2155839T3 (es) | 1993-11-17 | 2001-06-01 | Biochemie Gmbh | Separacion de isomeros de cefalosporina. |
| GB9426261D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| IL117217A0 (en) * | 1995-02-25 | 1996-06-18 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| KR100200242B1 (ko) * | 1995-05-16 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산염의 제조 방법 |
| AT403375B (de) * | 1995-11-15 | 1998-01-26 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure |
| WO2000004028A1 (en) * | 1998-07-16 | 2000-01-27 | Dsm N.V. | Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
| CN1209099C (zh) * | 1999-04-01 | 2005-07-06 | Dsm公司 | 结晶化附聚物 |
| DE60105016T3 (de) * | 2000-05-13 | 2009-06-25 | Smithkline Beecham P.L.C., Brentford | Verfahren zur reinigung eines salzes der clavulansäure |
| KR101772375B1 (ko) * | 2005-09-07 | 2017-08-29 | 신라젠(주) | Ｇｍ-ｃｓｆ를 발현하는 폭스바이러스를 사용한 전이성 및/또는 전신 파종성 암의 전신 치료법 |
| JP7028064B2 (ja) | 2018-05-30 | 2022-03-02 | 横河電機株式会社 | 機器保全装置、機器保全方法、機器保全プログラム及び記録媒体 |
| JP2023533544A (ja) | 2020-07-10 | 2023-08-03 | カーボン クリーン ソリューションズ リミテッド | 低位熱を使用して溶媒から二酸化炭素を除去するための方法およびシステム |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3288800A (en) | 1962-05-29 | 1966-11-29 | Squibb & Sons Inc | Schiff's bases of 6-amino-penicillanic acid and purification of 6-aminopenicillanic acid by the use thereof |
| GB1508977A (en) | 1974-04-20 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| US4110165A (en) | 1974-04-20 | 1978-08-29 | Beecham Group Limited | Process for the production of clavulanic acid |
| IE41109B1 (en) | 1974-04-20 | 1979-10-24 | Beecham Group Ltd | Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| US4144242A (en) | 1975-02-07 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the purification of clavulanic acid |
| GB1543563A (en) | 1975-02-07 | 1979-04-04 | Glaxo Lab Ltd | Beta-lactam antibiotic in purified form |
| GB1561395A (en) | 1976-02-26 | 1980-02-20 | Beecham Group Ltd | -lactam antibiotic |
| GB1578739A (en) * | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| GB2003863B (en) | 1977-09-01 | 1982-03-31 | Beecham Group Ltd | Chemical process |
| DE2861607D1 (en) | 1977-11-26 | 1982-03-11 | Beecham Group Plc | Derivatives of clavulanic acid and pharmaceutical compositions containing them |
| BE862211A (fr) * | 1977-12-22 | 1978-06-22 | Beecham Group Ltd | Agents antibacteriens |
| US4454069A (en) | 1979-08-24 | 1984-06-12 | Beecham Group Limited | Clavulanic acid salts and their preparation from the tertiary butyl amine salt |
| DE3063683D1 (en) | 1979-08-24 | 1983-07-14 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| NZ213963A (en) | 1984-10-27 | 1989-01-06 | Antibioticos Sa | Production of clavulanic acid |
| GB8618888D0 (en) | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Davy Mckee Ltd | Process |
| GR1000035B (el) | 1987-01-29 | 1990-03-12 | Beecham Group Plc | Κλαβουλανικο καλιο. |
| US5679789A (en) | 1987-01-29 | 1997-10-21 | Beecham Group, P.L.C. | Pharmaceutical compositions comprising potassium clavulanate and methods of using them |
| ES2010143A6 (es) * | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
| US5210296A (en) | 1990-11-19 | 1993-05-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Recovery of lactate esters and lactic acid from fermentation broth |
| AT399155B (de) | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| SI9200139A (en) | 1992-07-08 | 1994-03-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New inclusion complex of clavulanic acid with hydrophylyc and hydropholyc beta-cyclodextrin derivates for production of them |
| KR100200239B1 (ko) | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
| GB9401969D0 (en) | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| SI9400107A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB2298201B (en) | 1995-02-25 | 1997-05-28 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| IL117217A0 (en) | 1995-02-25 | 1996-06-18 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| SI9500074A (en) | 1995-03-10 | 1996-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid. |
| SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| KR100200242B1 (ko) | 1995-05-16 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산염의 제조 방법 |
| GB9515809D0 (en) | 1995-08-02 | 1995-10-04 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| SI9500265A1 (en) | 1995-08-28 | 1997-02-28 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration |
| US6414142B1 (en) | 1996-06-13 | 2002-07-02 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing potassium clavulanate |
| WO1998021212A1 (en) | 1996-11-11 | 1998-05-22 | Gist-Brocades B.V. | Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
-
1992
- 1992-03-10 AT AT0047292A patent/AT400033B/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-05 CH CH670/93A patent/CH685054A5/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 GB GB9304704A patent/GB2264944B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-08 SE SE9300758A patent/SE508043C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 JP JP5046691A patent/JP2817563B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-08 NO NO930829A patent/NO301372B1/no unknown
- 1993-03-09 DK DK026093A patent/DK26093A/da not_active Application Discontinuation
- 1993-03-09 FR FR9302720A patent/FR2688506B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-09 AU AU34070/93A patent/AU659282B2/en not_active Ceased
- 1993-03-09 GR GR930100090A patent/GR1002329B/el not_active IP Right Cessation
- 1993-03-09 DE DE4307422A patent/DE4307422B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-09 FI FI931032A patent/FI101965B1/fi active
- 1993-03-09 CN CN93102897A patent/CN1045604C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-09 IE IE930172A patent/IE70926B1/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 IT ITRM930147A patent/IT1261213B/it active IP Right Grant
- 1993-03-10 NL NL9300430A patent/NL9300430A/nl active Search and Examination
- 1993-03-10 ES ES09300483A patent/ES2058029B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-04 TW TW082103491A patent/TW364907B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-14 HK HK42696A patent/HK42696A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-29 CN CN96108276A patent/CN1145906A/zh active Pending
- 1996-06-29 CN CN96108278A patent/CN1150153A/zh active Pending
-
1997
- 1997-08-13 JP JP9218732A patent/JPH1067785A/ja active Pending
- 1997-09-05 CY CY199597A patent/CY1995A/xx unknown
-
2001
- 2001-06-26 US US09/892,179 patent/US20010036940A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-02-08 US US10/071,364 patent/US20020072513A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-20 US US10/251,948 patent/US20030022882A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-05-13 US US10/437,097 patent/USH2158H1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI101965B (fi) | Klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaanisuolan käyttö klavulaa nihapon alkali- tai maa-alkalimetallisuolojen valmistuksessa | |
| US5310898A (en) | Alkylenediammonium diclavulanate derivatives, a process for the preparation thereof as well as the use thereof | |
| CZ19396A3 (en) | Salts of clavulanic acid and their use | |
| US4775750A (en) | Process for preparing sodium cefuroxime | |
| WO2003050124A1 (en) | Crystalline cefdinir potassium dihydrate | |
| US4222942A (en) | Isolation of organic acids | |
| EP0005614B1 (en) | Lithium pseudomonate, process for its isolation and its hydrolysis | |
| KR100200242B1 (ko) | 클라불란산염의 제조 방법 | |
| ZA200300472B (en) | Process for the preparation of highly pure crystalline (R,S)-cefuroxime axetil. | |
| US5726170A (en) | Clavulanic acid salts | |
| JP2002515022A (ja) | クラブラン酸カリウムの製造方法 | |
| JP4319252B2 (ja) | クラブラン酸の塩の製造 | |
| JP4954421B2 (ja) | クラブラン酸塩の精製方法 | |
| US3634417A (en) | Purification of 7alpha-aminoarylacetamido delta**3-4-carboxy-cephalosporins | |
| WO2004037832A1 (en) | An improved process for the preparation of cefixime | |
| US4168375A (en) | Process for the recovery of cephalosporin C and derivatives thereof | |
| EP1196420B1 (en) | A process for the synthesis of beta-lactam derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANDOZ AG |