HU212578B - Process for producing high purity potassium salt of clavulanic acid with purification of unrefined clavulanic acid using n,n'-substituted ethylendiammonium-diclavulanate and process for producing ethylen diammonium-diclavulanats - Google Patents

Process for producing high purity potassium salt of clavulanic acid with purification of unrefined clavulanic acid using n,n'-substituted ethylendiammonium-diclavulanate and process for producing ethylen diammonium-diclavulanats Download PDF

Info

Publication number
HU212578B
HU212578B HU9300880A HU9300880A HU212578B HU 212578 B HU212578 B HU 212578B HU 9300880 A HU9300880 A HU 9300880A HU 9300880 A HU9300880 A HU 9300880A HU 212578 B HU212578 B HU 212578B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
clavulanic acid
formula
potassium
ethyl acetate
organic solvent
Prior art date
Application number
HU9300880A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9300880D0 (en
HUT64347A (en
Inventor
Anton Copar
Original Assignee
Lek Tovarna Farmacevtskih
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lek Tovarna Farmacevtskih filed Critical Lek Tovarna Farmacevtskih
Publication of HU9300880D0 publication Critical patent/HU9300880D0/hu
Publication of HUT64347A publication Critical patent/HUT64347A/hu
Publication of HU212578B publication Critical patent/HU212578B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya, eljárás a klavulánsav nagytisztaságú, gyógyászati előírásokat kiegészítő káliumsójának előállítására, új köztiterméken, a stabil, tiszta állapotban elkülöníthető szimmetrikusan N,N-szubsztituált diammónium-diklavulanátokon keresztül, valamint eljárás az (I) általános képletű diammónium-diklavulanátok előállítására.
A klavulánsav, (2R,5R,Z)-3-(2-hidroxi-etilidén)-7oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav ismert vegyület és a (ΠΙ) általános képlet szemlélteti.
A vegyület, valamint sói és észterei β-laktamázgátlókét hatnak, azaz a Gram-pozitív és a Gram-negatív mikroorganizmusok által képzett β-laktamázokat gátolják. A klavulánsavat, illetve sóit ezért galénuszi készítményekben használják, ezeket a β-laktám-antibiotikumok dezaktiválásának megakadályozása céljából alkalmazzák. A kereskedelmi készítmények a klavulánsav stabil káliumsóját (a klavulánsav önmagában meglehetősen instabil) tartalmazzák amoxicillin-trihidráttal kombinálva.
A klavulánsavat különböző Streptomyces törzsekbe tartozó mikroorganizmusokból - mint pl. az S. clavuligerus NRRL 3585, S. jumoninensis NRRL 5741, S. katsurahamanus IFO 13 716 és Streptomyces sp. P 6621 FERM P2804 törzsekből - nyerhetjük fermentációs úton.
A klavulánsavat és sóit az 1 508 977 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban írták le először. Az ott ismertetett, a klavulánsav előállítására vonatkozó eljárás hosszadalmas, és a terméket kromatográfiás módszerekkel való igényes tisztítással nyerik. Az eljárás szerint a fermentlé szűrletében jelenlévő klavulanátanionok anioncserélő gyantához való kapcsolásával kapják a klavulánsav sóit. A gyantát ezután valamilyen elektrolittel átmossák, a kapott eluátumokat sótalanítják. Ez utóbbi műveletet úgy hajtják végre, hogy az eluátumot egy másik anioncserélő gyantára felviszik, ezt a gyantát egy elektrolittel átmossák, végül a kapott eluátumokat újra sótalanítják és eltávolítják az oldószert.
Az eljárás preparatív kromatográfiás oszlop használatát követeli meg, ami jelentékeny beruházási költséget jelent, így az eljárás nagyipari felhasználhatósága korlátozott. További hátránya az eljárásnak, hogy legtöbb lépése vizes közegben játszódik le, és ebben a klavulánsav stabilitása nagyon változó.
Az 1 543 563 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás egy módosított fermentációs eljárást ismertet, ahol a közeg pH-ját 6,3 és 6,7 értékek között tartják, miáltal a kívánt vegyület termelése megnő. A klavulánsav-sókat, így a kálium-klavulanátot, lítium-klavulanátból kettős átalakítással nyerik.
Az EP-0-026 044 számú európai szabadalmi leírásban leírt, a klavulánsav és gyógyászatilag alkalmazható sóinak előállítására szolgáló eljárásban megpróbálják elkerülni az igényes, ioncserélő gyanták segítségével végzett tisztítási módszereket. Az eljárásban a klavulánsav terc-butil-amin-sóit állítják elő, főként aceton-szolvátok alakjában. A klavulánsav terc-butilamin-sóját az 1 508 977 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint előállított nyers klavulánsav tartalmú extraktumok, főként etilacetátos extraktumok, szerves oldószerben, így acetonban oldott terc-butil-aminnal való kezelésével kapják meg, majd a klavulánsav izolált terc-butil-amin-sóját klavulánsavvá, illetve annak gyógyászatilag alkalmazható sójává alakítják.
A találmány feladata új, egyszerű módon végrehajtható eljárás kidolgozása a fermentációs úton kapott nyers kiavulánsavból és a klavulánsav gyógyászatilag alkalmazható káliumsójának egyszerű eljárással, jó hozammal és nagy tisztaságban, gyógyászati célokra elfogadható minőségben történő előállítására.
A találmány szerinti eljárásban a valamely klavulánsavat termelő mikroorganizmussal, például a 80162 993 számú japán nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett Streptococcus sp. P 6621 FERM jelű törzszsel végzett fermentáció útján kapott fermentlé szokásos módon történő feldolgozása útján előállított nyers klavulánsav-koncentrátumból indulunk ki és ezt szerves oldószerben extraháljuk. Erre a célra szerves oldószerként előnyösen etil-acetát, metil-izobutil-keton vagy butanol, különösen etil-acetát alkalmazható.
Az extrahálás után a szerves fázist vízzel mossuk, és bepároljuk, miáltal legalább 20 g/1 koncentrációjú nyers klavulánsavat kapunk, a maradék víztartalom 6 g/1 alatt van. A kapott szerves oldószeres, célszerűen etil-acetátos extraktumot aktív szénnel kezeljük a színes anyagok eltávolítása céljából.
A fenti módon kapott nyers klavulánsav-oldatot azután a találmány értelmében egy (II) általános képletű helyettesített etilén-diaminnal reagáltatjuk - a képletben
R|, R2, R3 és R4
- hidrogénatom,
- egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, azzal a megszorítással, hogy az Rb R2 illetőleg R3, R4 párban az egyik szubsztituens mindig hidrogénatom és a másik mindig alkilcsoport vagy benzilcsoport - majd a kapott (I) általános képletű etilén-diammónium-diklavulanátot - ahol Rb R2, R3 és R4 jelentése egyik a (II) általános képlet alatt megadottal - elkülönítjük, és
- a kapott etilén-diammónium-diklavulanátot alkalmas szerves oldószerben valamely káliumot szolgáltató vegyülettel végzett ioncsere útján nagytisztaságú klavulánsav-káliumsóvá alakítjuk.
A fent vázolt eljárás első lépésében, a (Π) általános képletű helyettesített etilén-diaminnal végzett reakció útján kapott (I) általános képletű etilén-diammóniumdiklavulát kvaternersók új, az eddigi irodalomban le nem írt termékek, amelyeknek a találmány szerinti tisztítási és káliumsó-előállítási eljárásban köztitermékként való előállítása és felhasználása a találmány szerinti eljárás lényeges eleme.
A (Π) általános képletű etilén-diaminokkal végzett reakció legkedvezőbben közepes lánchosszúságú alkil2
HU 212 578 Β csoporttal szimmetrikusan szubsztituált etilén-diaminokkal, különösen N,N’-diizopropil-etilén-diaminnal folytatható le; ez utóbbi esetben termékként N,N’-diizopropil-etilén-diammónium-diklavulamátot kapunk.
A (II) általános képletű bázisokat a fenti reakcióhoz - ha szerves oldószerben állnak rendelkezésre - szerves oldószerben (mint pl. acetonban vagy etil-acetátban) oldva használhatjuk fel, a tisztítandó nyers extraktum klavulánsavtartamára számítva legalább egy ekvivalensnyi mennyiségben.
A reakciótermékként kapott új (I) általános képletű kvaterner ammónium-diklavulanát sók stabil kristályos termékek, amelyek meglepően nagy tisztaságú, egyszerű szűréssel könnyen elkülöníthető kristályos alakban válnak ki a reakcióelegyből, míg a kiindulási anyagként alkalmazott nyers klavulánsav kísérő szennyezései az oldatban maradnak. A levált kristályos termék a szerves oldószerrel történő mosáson kívül további tisztítást, így különösen átkristályosítást vagy egyéb külön műveletet nem igényel, hanem közvetlenül használható fel a találmány szerinti eljárás második lépésében, az ugyancsak stabil, kristályos klavulánsavkáliumsó előállítására.
A gyógyászati követelményeket kielégítő tisztaságú stabil klavulánsav-káliumsó előállítása a találmány értelmében az (I) általános képletű tiszta kristályos helyettesített etilén-diammóniumsónak valamely káliumiont szolgáltató vegyülettel történő ioncsere-reakciója útján történik. Kálium-iont szolgáltató vegyületként káliumkarbonát, kálium-hidrogén-karbonát, káliumhidroxid vagy valamely alkánsav káliumsója, különösen kálium-2-etil-hexanoát alkalmazható. A reakció alkalmas szerves oldószerben, például izopropanolban folytatható le; a reakcióban az etilén-diamónium-kationok kálium-kationokra történő cseréje megy végbe.
A találmány szerinti eljárás mindegyik lépése szobahőmérsékleten simán, lépésenként 70% körüli hozammal megy végbe; az eljárás különleges berendezést vagy reakciókörülményeket nem igényel.
A találmány kiterjed a tisztítási eljárás lényeges elemét képező (I) általános képletű szimmetrikusan N,N’-szubsztituált etilén-diammónium-diklavulanátok előállítására is.
A klavulánsav és gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására vonatkozó EP-0-026 044 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással szemben, a találmány szerinti eljárás előnye, hogy az (I) általános képletű intermedier kedvező fizikai tulajdonságai folytán a gyógyszerkönyvi előírásokat meghaladó tisztaságú klavulánsav-káliumsót jó kitermeléssel és az eddig ismert technológiánál lényegesen egyszerűbb eljárással állíthatjuk elő. A kiindulási anyagként felhasználásra kerülő nyers klavulánsav nem igényel anioncserés vagy egyéb munka- és készülékigényes előtisztítási műveleteket, a köztitermékként előállított (I) általános képletű etilén-diammónium-diklavulanát pedig kristályos csapadékként olyan tisztán válik ki a nyers reakcióelegyből, hogy semmilyen további tisztítást nem igényel.
Az EP-0-026 044 számú európai szabadalmi leírás szerinti eljárásban a nyers klavulánsavat előtisztítás után terc-butilaminnal képezett só alakjában választják le, a kapott csapadékot acetonnal kezelik, átkristályosítással tisztítják. Ezzel a több lépéses tisztítási művelet és igen nagy mennyiségű acetont igénylő eljárással szemben a találmány szerinti eljárás több ipari méretben körülményes tisztítási műveletet és nagy mennyiségű oldószert (acetont) takarít meg.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal illusztráljuk anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa
Ν,Ν’-Diizopropil-etilén-diammónium-diklavulanát
1 ismert módon előállított etil-acetátos extraktumot (klavulánsavtartalom 20 g/1, víztartalom 6 g/1), amelyet előzőleg aktívszenes kezeléssel részlegesen elszíntelenítünk, 10 perc alatt erős keverés mellett 9 ml diizopropil-etilén-diaminnal összekeverünk, és az oldatot még 30 percig tovább keverjük. A kapott csapadékot 20 ml, 400 ml acetonnal hígított vízben feloldjuk, így 13,0 g N,N’-diizopropil-etilén-diammóniumdiklavulanátot kapunk finom kristályos formában. Olvadáspont: 130-132 ”C.
’H-NMR (D2O, DSS, 300 Hz): δ = 1,33 [6H, d, J = 6,5
Hz, CH(CH3)2], 3,12 (1H, d, J = 17,0 Hz, 6-PCH),
3,38 (2H, s, NCH2), 3,45 (1H, hept, J = 6,5 Hz
CHMe2), 3,55 (1H, dd, J = 17,0 és 2,8 Hz, 6-aCH),
4,18 (1H, d, I = 7,4 Hz, CH’, H”OH), 4,19 (1H, d, J = 7,8 Hz, CH’H’OH), 4,88-4,96 (2H, m, 3-CH, =CH-), 5,72 (1H, d, J = 2,8 Hz).
A fenti eljárás során a diizopropil-etilén-diaminnal való reakció és 30 perces keverés után kapott „nyers” Ν,Ν’-diizopropil-etilén-diklavulanát - amelynek mennyisége 25,0 g (a kiindulási extraktum klavulánsav-tartalmára számítva 70%) már ebben a „nyers” állapotában is olyan tisztaságú, hogy a fenti példában főként analitikai célból végzett veszteséges tisztítási művelet nélkül, közvetlenül felhasználható klavulánsav-káliumsó előállítására, anélkül, hogy a kapott káliumsó tisztasága emiatt kárt szenvedne, mert a köztitermékben visszamaradt csekély szennyezés a káliumsóelőállítási művelet termékében a HPLC vizsgálat szerint számottevő mennyiségben nem jelenik meg.
2. példa
N,N’-Dietil-etilén-diammónium-diklavulanát
1 ismert módon előállított etil-acetátos extraktumot (klavulánsavtartalom 20 g/1, víztartalom 6 g/1), amelyet előzőleg aktívszenes kezeléssel részlegesen elszíntelenítünk, 2 1 acetonnal, majd erős keverés mellett 15 perc alatt még 6,4 ml N,N’-dietil-etilén-diaminnal összekeverünk. A kapott keveréket még 30 percig keverjük, a kiváló csapadékot leszűrjük és acetonnal mossuk. A kapott amorf csapadékot 1 1 acetonban szuszpendáljuk, erős keveréssel szétverjük, és a szuszpenziót még egyszer leszűrjük. A kapott terméket megszárítjuk, 20 ml vízben feloldjuk, és az oldatot 200 ml acetonnal összekeverjük. A keverék tiszta részét az edény falaira tapadó, lágy masszából dekantáljuk és
HU 212 578 Β leszűrjük. A szűrletet még egyszer 400 ml acetonnal összekeverjük, így csapadék képződik, amelyet leszűrünk és acetonnal mosunk. A kívánt vegyületből 10 g-ot kapunk, melynek olvadáspontja. 104-108 ‘C. Ή-NMR (D2O, DSS, 300 Hz): δ = 1,29 (3H, t, J = 7,3
Hz, CH2CH3), 3,11 (IH, d, J = 17,0 Hz, 6-|iCH),
3,16 (2H, q, J = 7,3 Hz, CH2CH3), 3,41 (2H, s,
NCH2), 3,55 (IH, dd, J = 17,0 és 2,7 Hz, 6-aCH),
4,18 (IH, d, J = 8,2 Hz, CH’H’OH), 4,18 (IH, d, J = 8,0 Hz, CH’H’OH), 5,85-5,96 (2H, m, 3-CH, =CH~), 5,72 (IH, d, J = 2,7 Hz).
3. példa
Kálium-klavulanát g N,N’-diizopropil-etilén-diammónium-diklavulanátot (klavulánsav tartalom 69%) 10 ml vízben feloldunk, az oldatot 190 ml izopropanollal felhígítjuk és keverés közben 15 perc alatt 15 ml, 2 molos izopropanolos kálium-2-etil-hexanoát oldattal összekeverjük. A kapott szuszpenziót még 30 percig keverjük, miáltal egy csapadék válik ki, ezt leszűrjük, izopropanollal mossuk majd megszárítjuk. 4,8 g (70%) kálium-klavulanátot kapunk, az Amerikai Egysült Államok Gyógyszerkönyve (USP) előírásainak megfelelő minőségben. A tennék HPLC-vel meghatározott klavulánsav-tartalma 81 t%, ami 97%-os tisztaságnak felel meg.
Infravörös színkép-adatok (KBr-ben) 3326, 1782, 1703 és 1604 cm-1.
Kálium-kIavam-2-karboxilát tartalom: <30 ppm (USP előírás: <100 ppm).
Víztartalom: 1,1 t% (vizes oldatban).
[a]g: +55,5
4. példa
Kálium-klavulanát g N,N’-dietil-etilén-diammónium-diklavulanátot (klavulánsavtartalom 70%) 10 ml vízben feloldunk, és az oldatot 190 ml izopropanollal összekeverjük. A keveréket leszűrjük, és a szűrletet keverés közben 15 perc alatt 15 ml 2 molos izopropanolos kálium-2-etilhexanoát oldattal összekeveijük. A kapott szuszpenziót még 30 percig keverjük, így csapadék képződik, amelyet leszűrünk, izopropanollal mosunk, majd megszárítunk. 4,0 g (47%) kálium-klavulanátot kapunk. (USP minőség, 81% klavulánsavtartalom, HPLC-vel meghatározva.) A termék fizikai adatai egyeznek a 3. példa szerint előállított termékével.
5. példa liter ismert módon előállított etil-acetátos extraktumhoz (klavulánsavtartalom 25 g/1), amelyet előzőleg aktívszenes kezeléssel részlegesen színtelenítettünk, leszűrés után 2 liter acetont keverünk, majd élénk keverés közben 20 ml N,N’-dibenzil-etilén-diamint adunk hozzá, és az elegyet további 30 percig keverjük. Ezután a kristályos csapadék alakjában levált N,N’-dibenzil-etilén-diammónium-diklavulanátot szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossuk, majd az éppen szükséges mennyiségű vízben feloldjuk. Az oldatot 230 ml izopropanollal hígítjuk, majd keverés közben 20 perc alatt 20 ml 2 mólos kálium-2-etil-hexanoát oldatot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót még 35 percig keverjük, majd a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, izopropanollal mossuk, majd megszárítjuk. 5,0 g kálium-klavulanátot kapunk, amelynek HPLC-vel meghatározott klavulánsavtartalma 81%; tisztasága kielégíti az USP előírásait. A kapott klavulánsav-káliumsó tisztasága 97 t%; fizikai adatai egyeznek a 3. példa szerint előállított termék adataival.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás klavulánsav nagytisztaságú káliumsójának előállítására nyers klavulánsav tisztításával, azzal jellemezve, hogy
    - a klavulánsavtermelő mikroorganizmusokkal végzett fermentáció során kapott fermentlé oldószeres extraktumának feldolgozásával előállított nyers klavulánsavat szerves oldószerben egy (II) általános képletű helyettesített etilén-diaminnal reagáltatjuk - a képletben
    Rj, R2, R3 és R4 jelentése
    - hidrogénatom,
    - egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, azzal a megszorítással, hogy az Rb R2 illetőleg R3, R4 párban az egyik szubsztituens mindig hidrogénatom és a másik mindig alkilcsoport vagy benzilcsoport - majd a kapott (I) általános képletű etilén-diammónium-diklavulanátot - ahol Rb R2, R3 és R4 jelentése egyik a (II) általános képlet alatt megadottal - alkalmas szerves oldószerben valamely káliumot szolgáltató vegyülettel végzett ioncsere útján nagytisztaságú klavulánsav-káliumsóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
    - a nyers klavulánsavat tartalmazó kivonatot etilacetátban Ν,Ν’-diizopropil-etilén-diaminnal reagáltatjuk;
    - a kapott Ν,Ν’-diizopropil-etilén-diammóniumdiklavulanátot elkülönítjük; és ezt követően
    - a kapott N,N’-diizopropil-etiién-diammóniumdiklavulanátot kismennyiségű vizet tartalmazó izopropanolban kálium-2-etil-hexanoáttal reagáltatva nagytisztaságú klavulánsav-káliumsóvá alakítjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nyers klavulánsavnak a (II) általános képletű vegyülettel való reakciójához szerves oldószerként etil-acetátot, metil-izobutil-ketont vagy butanolt alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az etilén-diammónium-diklavulanát ioncseréjét kálium-2-etil-hexanoáttal izopropanolban folytatjuk le.
  5. 5. Eljárás (I) általános képletű etilén-diammóniumdiklavulanátok - ebben a képletben
    R,,R2, R3ésR4 jelentése
    HU 212 578 Β
    - hidrogénatom,
    - egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, azzal a megszorítással, hogy az Rb R2 illetőleg R3, R4 párban az egyik szubsztituens mindig hidrogénatom, a másik pedig mindig alkilcsoport vagy benzilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy a klavulánsavtermelő mikroorganizmusokkal végzett fermentáció során kapott fermentlé oldószeres extraktumának ismert módon történő feldolgozásával előállított nyers klavulánsavat szerves oldószerben egy (II) általános képletű helyettesített etilén-diaminnal reagáltatjuk - a képletben Rj, R2, R3 és R4 jelentése egyezik az (I) általános képletnél megadottal - majd a kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 5 hogy a nyers klavulánsav-extraktumot etil-acetátban
    Ν,Ν’-diizopropil-etilén-diaminnal reagáltatjuk és a kapott N,N’-diizopropil-etilén-diammónium-diklavulanátot elkülönítjük.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 10 hogy szerves oldószerként etil-acetátot vagy adott esetben etil-acetát etil-metil-ketonnal vagy metil-izobutilketonnal képzett 1:0,5 és 1:5 közötti térfogatarányú elegyét alkalmazzuk.
HU9300880A 1992-03-26 1993-03-26 Process for producing high purity potassium salt of clavulanic acid with purification of unrefined clavulanic acid using n,n'-substituted ethylendiammonium-diclavulanate and process for producing ethylen diammonium-diclavulanats HU212578B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0061992A AT399155B (de) 1992-03-26 1992-03-26 Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9300880D0 HU9300880D0 (en) 1993-06-28
HUT64347A HUT64347A (en) 1993-12-28
HU212578B true HU212578B (en) 1996-08-29

Family

ID=3495387

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300880A HU212578B (en) 1992-03-26 1993-03-26 Process for producing high purity potassium salt of clavulanic acid with purification of unrefined clavulanic acid using n,n'-substituted ethylendiammonium-diclavulanate and process for producing ethylen diammonium-diclavulanats

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5310898A (hu)
EP (1) EP0562583B1 (hu)
JP (1) JP2873143B2 (hu)
KR (1) KR950014004B1 (hu)
AT (1) AT399155B (hu)
AU (1) AU655718B2 (hu)
CA (1) CA2092330C (hu)
DE (1) DE59306148D1 (hu)
DK (1) DK0562583T3 (hu)
ES (1) ES2103394T3 (hu)
FI (1) FI98067C (hu)
HU (1) HU212578B (hu)
LV (1) LV11896B (hu)
SG (1) SG44638A1 (hu)
SI (1) SI9200392A (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400033B (de) * 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
SI9300296B (sl) * 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
GB2282810B (en) * 1992-06-11 1997-02-26 Smithkline Beecham Plc Preparation or purification of clavulanic acid
SI9200139A (en) * 1992-07-08 1994-03-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New inclusion complex of clavulanic acid with hydrophylyc and hydropholyc beta-cyclodextrin derivates for production of them
GB9305565D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds and processes
US5741903A (en) * 1993-03-26 1998-04-21 Gist-Brocades N.V. Diamine salts for purification of clavulanic acid
US5760218A (en) * 1993-03-26 1998-06-02 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
JP2839955B2 (ja) * 1993-03-26 1998-12-24 ギスト ブロカデス ナムローゼ フェンノートシャップ クラブラン酸のジアミン塩
PL306371A1 (en) * 1993-03-26 1995-03-20 Gist Brocades Nv Diamine salts of clavulanic acid
US5821364A (en) * 1993-03-26 1998-10-13 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
DE4318916A1 (de) * 1993-06-07 1994-12-08 Bayer Ag Cyclobutylazole
SI9400107A (en) * 1994-03-02 1995-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804.
GB9426261D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Spurcourt Ltd Clavulanic acid salts
SI9500074A (en) * 1995-03-10 1996-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid.
SI9500134B (sl) 1995-04-20 2004-04-30 Lek, Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline
SI9500265A1 (en) 1995-08-28 1997-02-28 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration
AT403375B (de) * 1995-11-15 1998-01-26 Biochemie Gmbh Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure
ZA975198B (en) * 1996-06-13 1997-12-15 Smithkline Beecham Corp Improved process for preparing potassium clavulanate.
DZ2456A1 (fr) * 1997-04-04 2003-01-18 Smithkline Beecham Plc Procédé de préparation de sels de l'acide clavulanique.
EP1095046A1 (en) * 1998-07-16 2001-05-02 Dsm N.V. Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1290132A (fr) * 1960-03-31 1962-04-13 Ministerul Ind Petrolului Procédé de valorisation des liqueurs mères de la préparation de la pénicilline
GB1508977A (en) * 1974-04-20 1978-04-26 Beecham Group Ltd Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
IE41109B1 (en) * 1974-04-20 1979-10-24 Beecham Group Ltd Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
IE41110B1 (en) * 1974-04-20 1979-10-24 Beecham Group Ltd Esters of clavulanic acid
GB1508978A (en) * 1975-04-11 1978-04-26 Beecham Group Ltd Esters of clavulanic acid
GB1561395A (en) * 1976-02-26 1980-02-20 Beecham Group Ltd -lactam antibiotic
GB1578739A (en) * 1976-07-23 1980-11-05 Beecham Group Ltd Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them
EP0002312B1 (en) * 1977-11-26 1982-02-03 Beecham Group Plc Derivatives of clavulanic acid and pharmaceutical compositions containing them
JPS55162993A (en) * 1979-06-07 1980-12-18 Sanraku Inc Preparation of culavulanic acid
US4454069A (en) * 1979-08-24 1984-06-12 Beecham Group Limited Clavulanic acid salts and their preparation from the tertiary butyl amine salt
EP0026044B1 (en) * 1979-08-24 1983-06-08 Beecham Group Plc Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use
ES2010143A6 (es) * 1989-03-01 1989-10-16 Pharma Mar S A Pharmar Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp.
AT400033B (de) * 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
SI9300296B (sl) * 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
GB9305565D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds and processes
PL306371A1 (en) * 1993-03-26 1995-03-20 Gist Brocades Nv Diamine salts of clavulanic acid

Also Published As

Publication number Publication date
ATA61992A (de) 1994-08-15
AU3548993A (en) 1993-09-30
US5859238A (en) 1999-01-12
FI98067B (fi) 1996-12-31
KR950014004B1 (ko) 1995-11-20
LV11896B (en) 1998-03-20
US5310898A (en) 1994-05-10
FI931332A (fi) 1993-09-27
CA2092330A1 (en) 1993-09-27
KR930019681A (ko) 1993-10-18
LV11896A (lv) 1997-12-20
HU9300880D0 (en) 1993-06-28
FI98067C (fi) 1997-04-10
JP2873143B2 (ja) 1999-03-24
SG44638A1 (en) 1997-12-19
ES2103394T3 (es) 1997-09-16
AU655718B2 (en) 1995-01-05
DE59306148D1 (de) 1997-05-22
EP0562583A1 (de) 1993-09-29
SI9200392A (en) 1993-09-30
HUT64347A (en) 1993-12-28
FI931332A0 (fi) 1993-03-25
JPH0656844A (ja) 1994-03-01
EP0562583B1 (de) 1997-04-16
AT399155B (de) 1995-03-27
CA2092330C (en) 2002-01-29
DK0562583T3 (da) 1997-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU212578B (en) Process for producing high purity potassium salt of clavulanic acid with purification of unrefined clavulanic acid using n,n&#39;-substituted ethylendiammonium-diclavulanate and process for producing ethylen diammonium-diclavulanats
JP5184465B2 (ja) クラブラン酸カリウムの製造方法
EP0182522B1 (en) Preparation of clavulanic acid and its salts and esters
HU212583B (en) New process for producing potassium salt of clavulanic acid
EP0387178A1 (en) Process for the preparation of clavulinic acid and pharmaceutically acceptable salts from fermentation broths of Streptomyces sp.
HUT74944A (en) Novel process for the isolation of clavulanic acid and of pharmaceutically acceptable salts thereof from the fermentation broth of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804
WO1994021647A1 (en) Diclavulanate salt with a diamine and process of preparation
DE69633330T2 (de) Verfahren zur herstellung von pharmazeutisch verträglichen salzen der clavulansäure
DE69628002T2 (de) Herstellung von clavunalat-salzen
DE69903719T2 (de) Verfahren zur fermentativen herstellung von cephalosporin
DE69724641T2 (de) Reinigung von fermentierter clavulansäure
DE69828940T2 (de) Verbessertes verfahren zur fermentativen herstellung von cephalosporin
JP2001521393A (ja) クラブラン酸の薬学的に許容されるアルカリ金属塩の単離方法
US20010029038A1 (en) Purification of fermented clavulanic acid

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees