KR100416946B1 - 클라뷸란산염류 - Google Patents
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Abstract
클라불란 산 및 식 (Ⅰ)의 디아미노 에테르로부터 유도된 디클라불라네이트 염.
상기 식에서, R1은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 안정한 치환체를 가지는 알킬렌 기이고, 및 R2및 R3각각은 수소 원자이거나, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 안정한 치환체를 가지는 알킬 기이거나, R2및 R3은 서로 4 내지 7 개 탄소원자를 가지는 이종 원자 고리 화합물을 이루며 선택적으로 하나 또는 그 이상의 안정한 치환체를 가진다. 상기 염은 비스(2-디알킬아미노알킬렌)에테르 (또는 이의 염)을 유기 용매에서 클라불란 산과 반응시키고 결과되는 염을 분리함으로써 제조된다. 이 클라불란 산 염은 약학적 허용 담체 그리고 선택적으로 베타-락탐 항생제와 함께 약학 배합물로 사용될 수 있고 포타슘 염에 중간체로서 유용하다.
Description
클라불란 산은 페닐실린류 및 세파로스포린류와 같은 항 미생물제제의 배타-락탐 고리를 절단하는 여러 베타 락탐 절단 효소를 저해하기 때문에 항생제 조성물로 활성이 있다. 클라불란 산은 그러므로 이러한 항미생물 제제의 항균 작용을 향상시킨다. 클라불란 산은 하기 구조식을 가진다.
GB-A-1578739 호에는 클라불란 산의 아민 염류 클라불란 산의 제조 방법이 개시되어 있는 바, 이에 따르면, 상기 염은 기존의 클라불란 산의 염보다 더 용이하게 배합되어 안정한 약학 허용염을 생성할 수 있다. 클라불란 산의 다른 아민 염류는, 예를 들어, GB-A-2264944; WO 93/25557 및 WO 94/22873; 및 EP-A-0026044, EP-A-0387178 및 EP-A-0562583호에 설명되어 있다.
전형적으로, 클라불란 산의 그러한 염류는 결정화되지 않거나 결정화하기 위해서는 아세톤과 같은 용매를 매우 많은 양으로 첨가하는 것을 요구하는 데, 결정화는 용이하게 정착되지 않고 정제, 세척 및 건조시키기가 어려운 침상형 결정의 형태로 일어난다.
본 발명은 클라불란 산 염, 이의 제조 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 오직 설명의 목적으로만 주어진 하기 실시예로 부터 더 명확히 이해될 수 있다; 실시예에서, 첨부된 도면의 도 1 내지 3을 참조하는 바;
도 1은 실시예 1의 결정성 생성물의 적외선 분광 분석도이다;
도 2는 실시예 1로 부터 얻어진 결정들의 형상을 설명한 것이며; 및
도 3은 실시예 2보부터 수득한 로제트 형 결정을 설명한 도면이다.
따라서, 본 발명의 목적은 그러한 어려움을 완화시키며, 용이하게 결정화 될 수 있거나 또는 정제하기가 쉬운 로제트 형태 결정으로 결정화되는, 클라불란 산의 고도로 안정한 순수 염 을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명의 한 관점에 따라서, 클라불란 산 및 하기식의 디아미노 에테르로부터 유도된 디클라불라네이트 염을 제공한다.
상기 식에서, R1은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 안정한 치환체를 가지는 알킬렌 기 (용어 알킬렌은 시클로알킬렌 및 알킬 치환된 시클로알킬렌을 포함한다)이고; 및 R2및 R3각각은 수소 원자이거나, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 안정한 치환체를 가지는 알킬 기 (용어 알킬 기는 시클로알킬 및 알킬 치환된 시클로알킬을 포함한다) 이거나, R2및 R3은 서로 4 내지 7 개 탄소 원자를 가지는 이종 원자 고리 화합물을 이루며 선택적으로 하나 또는 그 이상의 안정한 치환체를 가진다. R2및 R3가 알킬기를 나타낼 때, 이들은 각각 8 개 이하의 탄소원자를 가진다; 바람직하게는 둘 다 동일한 것이다.
R1이 4이하의 탄소 원자를 가지며 R2및 R3기는 같이 4이하의 탄소 원자를 함유하는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 상기 디아미노 에테르는 비스(2-디메틸아미노에틸) 에테르를 포함하는 것으로서 이는 클라불란 산의 고순도 염을 형성하며 또 아세톤 또는 이소프로판올과 같은 적절한 용매를 첨가함으로써 수용액으로부터 결정화될 수있다는 것이 장점이다. 또한, 비스(2-메틸아미노에틸) 에테르의 디-클라불라네이트 염은 정상적으로는 뚜렷한 용매화물을 형성하지 않는다; 이러한 특성은 용매를 하나도 남기지 않게 하여 실질적으로 임의의 후속 처리 단계에서 오염되는 것을 방지한다.
본 발명에 따른 염은 자체적으로 약학적으로 허용될 수 있는 것이고 따라서, 약학 배합물에서 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 사용될 수 있다. 택일적으로, 상기 염을 포타슘 염과 같은, 클라불란 산의 약학 허용염으로 제조하는 데, 및 그러한 염을 함유하는 약학 조성물에 사용하기 위해서 중간체로 이용할 수 있다.
본 발명의 두 번째 관점에 따라서, 상기 정의한 바와 같은 클라불란 산의 디아미노 에테르 염을 제조하는 방법을 제공하는 바, 이 방법은 유기 용매에서 디아미노 에테르를 클라불란 산과 반응시키고 및 결과로 나타나는 염을 분리하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 상기 유기 용매는 알리파틱 카르복실릭 에스테르 또는 실질적으로 수불용성인 알리파틱 케톤을 포함한다; 바람직한 용매는 에틸 아세테이트이다. 상기 용매는 또한 얻어진 염의 결정화 특성 및 질을 유리하게 향상시킬 수 있는 보조 용매를 포함할 수 있으며, 이는 아세톤, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로퓨란일 수 있다.
얻어진 염은, 상기 지적된 바와 같이, 약학 배합물로 사용하기에 적당한, 포타슘 염과 같은, 클라불란 산의 약학 허용염으로 더 변환 될 수 있다.
본 발명의 다른 관점에 따라서, 상술한 바와 같은 방법에 의해 생성된 클라불란 산의 약학 허용 염, 및 이의 약학 허용 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 바람직하게는 베타-락탐 항생제를 더 포함한다. 따라서, 베타-락탐 항생제의 효과는 본 발명에 따른 약학 허용 염을 투여하였을 때 유지된다. 전형적으로, 사용되는 항생제는 페니실린 및/또는 세파로스포린을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 관점에 따라서, 신규한 결정 특성을 가지는, 클라불란 산의 디아미노 에테르 염을 제조하는 방법을 제공하는 바, 이 방법은 클라불란 산 또는 이의 염을 함유하는 유기 용매의 실질적인 탈수 용액을 만들어서 이를 약 0 내지 15℃ 사이, 바람직하게는 10℃이하로 유지시키고, 및 상기 유기 용매에서 디아미노 에테르와 반응시키는 것을 포함한다. 이러한 방법은 유리하게도 클라불란 산의 디아미노 에테르 염을 로제트 형 결정 형태로 결정화시키는 바, 다시 말해서 단일 핵화 지점으로부터 수개 침상형 결정이 나오게 되는 결정 형태로 되는 것이다. 이것은 이러한 아민 염의 유일한 특성이며, 상기 결정 특성은 클라불란 산의 아민 염에 대해서 이전에 설명되지 않은 것이다. 이러한 결정 특성은 그러한 결정이 용매에서 빨리 정착하며, 빠르게 정제 및 세척될 수 있고 건조시 취급 특성이 용이한 생성물이 나타난다는 심대한 장점을 부여하는 것이다.
바람직하게는, 상기 유기 용매는 알리파틱 카르복실 에스테르 또는 실질적으로 불수용성 알리파틱 케톤을 포함한다; 바람직한 용매는 에틸 아세테이트이다. 상기 용매는 또한 얻어진 염의 결정화 특성 및 질을 유리하게 향상시킬 수 있는 보조 용매를 포함할 수 있으며, 이는 아세톤, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로 퓨란일 수 있다.
과학 문헌으로부터 잘 알려진 바와 같이, 클라불란 산의 특정 아민 염류는 수화물 및 용매화물을 형성하는 것으로 나타난다. 일반적으로 그러한 화합물들은 잘 정의되어 있지 않고 있으며 가변적인 조성에 속한다. 또한, 때때로, 이들의 존재를 증명하기 위해서, 클라불란 산을 회수하고 정제하는 과정 중에 통상적으로는 적용하지 않는 조건을 궁리하는 것이 필요하였다. 어떤 경우에서도, 용매화물의 형성은 후속 처리 단계에 불필요한 용매 잔류를 야기하기 때문에 성가신 일이다. 클라불란 산의 에테르 디아민 염은 클라불란 산 추출 및 정제 공정에 통상 사용되는 용매와 정상적으로는 용매화물을 형성하는 것으로 보이지 않는다. 그러한, 용매가 느슨하게 결합되어 있는 일시적 또는 저 수준 중간체로서의 그들의 존재는 전체적으로 무시될 수 없는 것이다. 그러므로, 적은 양의 용매 또는 물이 존재하는 클라불란 산의 에테르 디아민 염은 본 발명에 범위에 속하는 것으로 고려될 수 있다.
본 발명은 오직 설명의 목적으로만 주어진 하기 실시예로 부터 더 명확히 이해될 수 있다
실시예 1
비스 (2-디메틸아미노에틸) 에테르의 디클라불라네이트 염의 제조
클라불란 산을 함유하는 에틸 아세테이트의 마그네슘 설페이트 및 탈색 차콜 처리 용액을 주지된 방법으로 제조하였다. 3.0% w/v 클라불란 산을 함유하는 상기 용액 100 ml에 100 ml 아세톤을 첨가하고 결과된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 다음, 비스(2-디메틸아미노에틸) 에테르 ("Jeffcat ZF-20"으로서 시판) 2.0 그람을 함유하는 아세톤 8 ml 용액을 용액이 오일성 소구(droplet) 들의 미세 현탁액 형성으로 탁해질 때까지 교반하면서 서서히 첨가하였다. 이러한 현탁액의 일부 샘플을 시험과에 옮기고 약간 과량의 아민 및 아세톤을 첨가하여 현탁액을 맑게 하였다. 수초후, 결정이 관찰되었다. 이러한 결정 현탁액을 상기 원래 혼합물에 되 첨가하여 결정화 종자로서 작용하며 아민의 나머지 용액을 계속 첨가하였다. 상기 혼합물의 결정화는 실온에서 30분간 교반한 다음, 0-3℃에서 2시간 더 교반함으로써 완수되었다. 백색 결정 생성물을 정제하고, 약간의 아세톤으로 세척하고 및 밤새 진공건조시켜 염 3.5 그람을 생성하였다 (수율 83%). 수득된 결정의 모양은 결정물 배치를 100배의 배율로 확대한 광학 현미경 사진인 도 2에 도시되어 있다.
수득한 상기 결정 생성물의 분석 결과는 하기와 같다:
용융점 (℃) 분해되면서 152-154℃에서 용융
FT-IR 도 1에 도시
실시예 2
로제트 형 결정 형태로의 비스(2-디메틸아미노에틸) 에테르의 디클라불라네이트 염 제조
클라불란 산 (0.25% w/v 클라불란 산)을 함유하는 에틸 아세테이트의 탈색 차콜 처리 용액을 통상적으로 준비하였다. 로타리 증발기를 사용하여 이 용액 1 리터를 100 ml로 부피 감소시켰다. 이 용액에 100 ml 아세톤 (물함량 0.2% v/v 이하)를 첨가하고 결과된 혼합물을 5 내지 ℃에서 교반하였다. 여기애 비스(2-디메틸아미노에틸) 에테롤 1.5 그람을 함유하는 아세톤 6.0 ml을 격렬히 교반하면서 빠르게 첨가하였다. 결정이 빠르게 형성되었고 이 후 교반 속도를 필요한 최소 수준으로 낮추었다. 상기 혼합물의 결정화는 5-10℃ 에서 30분간 교반한 후 0-3℃에서 2시간 더 교반함으로써 완성되었다. "로제트" 및 침상형 결정물의 농축된 혼합물의 형태로 있는 백색 결정성 생성물을 정제하고, 약간의 아세톤으로 세척하고 밤새 진공 건조하여 2.8 그람의 염을 생성하였다 (수율 80%). 수득된 결정의 모양은 결정물 배치를 100배의 배율로 확대한 광학 현미경 사진인 도 3에 도시되어 있다.
실시예 3
클라불란 산의 포타슘 염의 제조
비스(2-디메틸아미노에틸) 에테르의 디 클라불라네이트 1.0 그람을 2.2% v/v물을 함유하는 이소프로판을 75 ml에 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 이 용액에 포타슘 2-에틸 헥사노에이트 2N을 함유하는 이소프로판올 용액 2.5 ml을 계속 교반하면서 첨가하였다. 첨가가 완료된 수, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 후 0-3℃에서 2시간 더 교반하였다. 생성물을 정제하고, 이소프로판올 및 아세톤으로 세척하고 밤새 진공 건조시켜 0.64 그람의 염을 생성하였다 (수율 75%)
본 발명의 클라불란 산 염은 약학적 허용 담체 그리고 선택적으로 베타-락탐 항생제와 함께 약학 배합물로 사용될 수 있고 포타슘 염에 중간체로서 유용하다.
Claims (15)
- 클라불란 산 및 하기 식의 디아미노 에테르로부터 유도된 디클라불라 네이트 염.
상기 식에서, R1은 4 이하의 탄소 원자를 가지는 알킬렌 기이고 ; 및 R2 및 R3 각각은 수소 원자이거나, 8 이하의 탄소 원자를 가지는 알킬기이거나, R2 및 R3은 서로 4 내지 7개 탄소 원자를 가지는 이종 원자 고리 화합물을 이룬다. - 제 1 항에 있어서, R2 및 R3은 서로 4 이하의 탄소원자를 가지는 염.
- 제 1 항에 있어서, 상기 디아미노 에테르는 비스(2-디메틸아미노에틸)에테를 포함하는 염.
- 제 1 항의 클라불란 산 염을 제조하는 방법에 있어서, 유기 용매에서 디아미노 에테르를 클라불란 산 또는 이의 염과 반응시키고, 및 결과되는 염을 분리하는 것을 포함하는 방법.
- 제 1 항에 의한 클라불란 산을 실질적으로 로제트 형 결정으로 제조하는 방법에 있어서, 유기 용매에서 0과 15℃ 사이에서 온도가 유지되는, 클라불란 산 또는 이의 염의 실질적인 탈수 용액을 만들고, 및 상기 유기용매에서 상기 클라불란 산 또는 이의 염을 상기 디아미노 에테르와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 용액의 온도를 10℃ 미만으로 유지시키는 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 유기 용매는 알리파틱 카르복실릭 에스테르 또는 실질적으로 불수용성 알리파틱 케톤을 포함하는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 카르복실릭 에스테르는 에틸 아세테이트인 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 용매는 보조 용매를 더 포함하는 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 보조 용매는 아세톤, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로 퓨란을 포함하는 방법.
- 제5항에 있어서, 결과된 염은 클라불란 산의 또 다른 약학 허용 염으로 전환되는 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 또 다른 염은 포타슘 염인 방법.
- 베타-락탐 절단 효소를 저해하는 약학 조성물로써, 제 11 항에 의해 제조되는 클라불란 산의 약학 허용 염 및 이의 약학 허용 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 락탐 항생제와 함께 투여되는 경우 미생물의 감염에 의한 질병을 치료하는데 유용한 약학 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 베타-락탐 항생제를 더 포함하는, 락탐 항생제와 함께 투여되는 경우 미생물의 감염에 의한 질병을 치료하는데 유용한 약학조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 항생제는 페니실린 및/또는 세파로스포린을 포함하는, 락탐 항생제와 함께 투여되는 경우 미생물의 감염에 의한 질병을 치료하는데 유용한 약학 조성물.
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