TW401409B - Clavulanic acid salts - Google Patents

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4挪—鼠日五、發明説明（/ ) A7 B7 本發明係有闞克拉雷尼酸鼸*其製備及含有彼等之8 藥姐成物。 克拉雷尼酸在抗生素方劑中具有活性，以其可抑制許 多種/8 —内醢胺釀之故一彼等酶可劈斷抗撤生物劑，例如 靑徽素和頭孢菌素（c e p h a 1 0 s P r i n s )等的/3 _内釀胺環 。因此之故，克拉罾尼酸可Μ改良埴些抗微生物劑的抗菌 作用。克拉雷尼酸具有下式： CH2〇1t 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 GB-A- 1 58 739掲示出一類克拉雷尼酸胺Μ，及一種製 備充拉笛尼酸的方法，其中彼等鹽可Μ比先前逑及的克拉 雷尼酸鹽更易於調配而得安定的Β蘗姐成物。一般而言， 克拉笛尼酸胺鹽不會结晶或需要添加非常大量的溶劑，例 如丙萌，才能促成结晶，或者其係结晶成细針形晶體之形 式，不易沈著且難Μ過濾，洗清和乾燥。 因此，本發明的目的即為滅輕逭種困難*且提出一棰 高度安定的肫克拉雷尼酸鹽，其可Μ容易地结晶，或结晶 成容易遇濾的薔薇形晶體形式。 因此，根據本發明的一部份•提出一棰衍生自克拉雪 尼酸與下式二胺基鰱的二一克拉雷尼酸鹽 〇

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A λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OXW7公t ) 4挪—鼠日五、發明説明（/ ) A7 B7 本發明係有闞克拉雷尼酸鼸*其製備及含有彼等之8 藥姐成物。 克拉雷尼酸在抗生素方劑中具有活性，以其可抑制許 多種/8 —内醢胺釀之故一彼等酶可劈斷抗撤生物劑，例如 靑徽素和頭孢菌素（c e p h a 1 0 s P r i n s )等的/3 _内釀胺環 。因此之故，克拉罾尼酸可Μ改良埴些抗微生物劑的抗菌 作用。克拉雷尼酸具有下式： CH2〇1t 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 GB-A- 1 58 739掲示出一類克拉雷尼酸胺Μ，及一種製 備充拉笛尼酸的方法，其中彼等鹽可Μ比先前逑及的克拉 雷尼酸鹽更易於調配而得安定的Β蘗姐成物。一般而言， 克拉笛尼酸胺鹽不會结晶或需要添加非常大量的溶劑，例 如丙萌，才能促成结晶，或者其係结晶成细針形晶體之形 式，不易沈著且難Μ過濾，洗清和乾燥。 因此，本發明的目的即為滅輕逭種困難*且提出一棰 高度安定的肫克拉雷尼酸鹽，其可Μ容易地结晶，或结晶 成容易遇濾的薔薇形晶體形式。 因此，根據本發明的一部份•提出一棰衍生自克拉雪 尼酸與下式二胺基鰱的二一克拉雷尼酸鹽 〇

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A λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OXW7公t ) 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝 i :..本-年月Eh A7 __卜d 87. Ί. j Β7 五、發明説明（) 其中R1為伸烷基（“伸烷基”一詞包含伸環烷基及娌烷 基取代的伸環烷基），其視情況具有一或多個情性取代基 :且R2與R3各為氬原子或烷基（“烷基Λ —飼包括環 焼基及經烷基取代的環烷基），其視情況具有一或多個惰 性取代基，或R2與R3 —起完成一具有4至7個碳原子 的ί!環糸環•同樣地·其視情況具有一或多個惰性取代基 。當R2和R3表烷基時·其各較佳者有不多於8緬Κ上 的碳原子；其較佳者兩者為相同的。 較佳者R1含有不超《4個Κ上的碳原子。典型者R2 和r3 —起含有不超逢4fiM上的碳原子。較佳者，該二 胺基醚包括二—（2 —二甲胺基乙基）醚，其有利地形成 高純度克拉雷尼酸鹽且其可經由添加逋當溶劑，例如丙酮 或異丙醚等而從水溶液中结晶出來。據發現•使用二一（ 2-二甲胺基乙基）醚時，沒有结晶的一克拉笛尼酸鹽可 以分離出來，其有利地係Μ實質均勻的二-克拉雷后酸鹽 分離出來。再者，該二一 （2 —二甲胺基乙基）醚的二一 克拉雷尼酸鹽通常不會形成明確的溶劑合物；瑄種特性可 Μ阻止任何溶劑被帶遇去，因而實質地避免任何後鑛處理 階段被汚染。 根據本發明的鹽本身係Β藥可接受者且因而可Μ與載 _，稀釋劑或賦形劑一起用於Β蕖姐成物中。另外*該鹽 可Μ用為中間體Μ製備另一種Β藥可接受的克拉笛后酸馥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------^------1Τ------# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝 i :..本-年月Eh A7 __卜d 87. Ί. j Β7 五、發明説明（) 其中R1為伸烷基（“伸烷基”一詞包含伸環烷基及娌烷 基取代的伸環烷基），其視情況具有一或多個情性取代基 :且R2與R3各為氬原子或烷基（“烷基Λ —飼包括環 焼基及經烷基取代的環烷基），其視情況具有一或多個惰 性取代基，或R2與R3 —起完成一具有4至7個碳原子 的ί!環糸環•同樣地·其視情況具有一或多個惰性取代基 。當R2和R3表烷基時·其各較佳者有不多於8緬Κ上 的碳原子；其較佳者兩者為相同的。 較佳者R1含有不超《4個Κ上的碳原子。典型者R2 和r3 —起含有不超逢4fiM上的碳原子。較佳者，該二 胺基醚包括二—（2 —二甲胺基乙基）醚，其有利地形成 高純度克拉雷尼酸鹽且其可經由添加逋當溶劑，例如丙酮 或異丙醚等而從水溶液中结晶出來。據發現•使用二一（ 2-二甲胺基乙基）醚時，沒有结晶的一克拉笛尼酸鹽可 以分離出來，其有利地係Μ實質均勻的二-克拉雷后酸鹽 分離出來。再者，該二一 （2 —二甲胺基乙基）醚的二一 克拉雷尼酸鹽通常不會形成明確的溶劑合物；瑄種特性可 Μ阻止任何溶劑被帶遇去，因而實質地避免任何後鑛處理 階段被汚染。 根據本發明的鹽本身係Β藥可接受者且因而可Μ與載 _，稀釋劑或賦形劑一起用於Β蕖姐成物中。另外*該鹽 可Μ用為中間體Μ製備另一種Β藥可接受的克拉笛后酸馥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------^------1Τ------# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 401409 本-Y月..曰 A7 U. . | B7__ 五、發明説明（今） •例如鉀鼸·及用於含有彼等鹽的醫藥組成物。 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 根據本發明第二部份•提出一種製備上文定義的克拉 雷尼酸二胺基醚鹽之方法，其包括用二胺基醚與克拉笛尼 酸在一有櫬溶劑中反應，及分離出所得Μ。較佳者，該有 機溶《包括脂族羧酸_或實質水不混溶的脂族酮；一較佳 的溶劑為乙酸乙酗。該溶爾可另包括一種共溶劑，其可為 ，例如，丙鬭，乙腈或四氳呋喃等*其可有利地改良所得 鹽的结晶特性和品質。 如此所得的邇可Μ，如上文所指出者*轉換成另一種 轚藥可接受的克拉雷尼酸鹽，例如，鉀鹽，其嫌後即逋合 用於Β藥方劑中。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 根據本發明的另一部份，提出一種Β蕖组成物•其包 含實質依上文所述方法製得之Β藥可接受的克拉雪尼酸鹽 ，和用於彼等的醫藥可接受的載劑，稀釋劑或賦形劑。該 姐成物較佳者更包含一 /3 —內醯胺抗生素。如此，在給用 根據本發明的翳蔡可接受鹽時，該点一内釀胺抗生素的效 用性即可維持住。典型地•所用的抗生素可包含青徽素及 /或頭孢菌素。 根據本發明又另一部份，提出一種製備克拉雷尼酸二 胺基醚鹽之方法•該鹽具有新穎的结晶習慣（crystal hebit) ·該方法包括製備克拉雷尼酸，或其鹽，在有櫬 溶劑中的實質無水溶液*將該溶液保持在約0至1 51C之 間的溫度，且較佳者在低於1 OC之溫度下*再與二胺基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公t ) 401409 本-Y月..曰 A7 U. . | B7__ 五、發明説明（今） •例如鉀鼸·及用於含有彼等鹽的醫藥組成物。 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 根據本發明第二部份•提出一種製備上文定義的克拉 雷尼酸二胺基醚鹽之方法，其包括用二胺基醚與克拉笛尼 酸在一有櫬溶劑中反應，及分離出所得Μ。較佳者，該有 機溶《包括脂族羧酸_或實質水不混溶的脂族酮；一較佳 的溶劑為乙酸乙酗。該溶爾可另包括一種共溶劑，其可為 ，例如，丙鬭，乙腈或四氳呋喃等*其可有利地改良所得 鹽的结晶特性和品質。 如此所得的邇可Μ，如上文所指出者*轉換成另一種 轚藥可接受的克拉雷尼酸鹽，例如，鉀鹽，其嫌後即逋合 用於Β藥方劑中。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 根據本發明的另一部份，提出一種Β蕖组成物•其包 含實質依上文所述方法製得之Β藥可接受的克拉雪尼酸鹽 ，和用於彼等的醫藥可接受的載劑，稀釋劑或賦形劑。該 姐成物較佳者更包含一 /3 —內醯胺抗生素。如此，在給用 根據本發明的翳蔡可接受鹽時，該点一内釀胺抗生素的效 用性即可維持住。典型地•所用的抗生素可包含青徽素及 /或頭孢菌素。 根據本發明又另一部份，提出一種製備克拉雷尼酸二 胺基醚鹽之方法•該鹽具有新穎的结晶習慣（crystal hebit) ·該方法包括製備克拉雷尼酸，或其鹽，在有櫬 溶劑中的實質無水溶液*將該溶液保持在約0至1 51C之 間的溫度，且較佳者在低於1 OC之溫度下*再與二胺基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公t ) t' ^ t' ^ A7 B7 本年月 I _ί:Ά „ α 五、發明説明（十） {請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) 醚在有櫬溶劑中反應。該方法有利地可促使克拉雷尼酸二 胺基醚鹽结晶成實質地瞽薇形晶艚形式，亦即 > 從單一晶 核點長出的幾個針形晶體。此點據信是該胺邇的獮特性質 ，瑄種结晶習憤在先前尚未針對克拉雷尼酸胺期I說明過。 瑄種结晶習愼可賦與幾項優點，亦即•逭種晶體會在溶劑 中迅速沈著下來*可Μ過漶且迅速地洗淸且在乾煉後可専 致具有改良處理特性的產物。 較佳者*該有檄溶劑包括一腊族羧酸酯或實霣地水不 混溶的脂族醑；較佳的溶劑為乙酸乙_。該溶劑可更包含 一種共溶劑（co-solvent)，其可為，，例如，丙鼷，乙臃 ，或四氫呋喃等，有利地，可改良所得《的结晶特性和品 質者。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 如從科學文獻中所热知者，某些克拉雷尼酸的胺鹽經 證明係可形成水合物和溶劑合物者。通常，彼等化合物不 是明確者且具有可變的组成。而且•在某些埸合中•為了 展現其存在性，需要設計出在回收和姹化克拉雷尼酸的程 序中通常不採用的條件。於任何情況中，溶劑合物的形成 可能為一種顯著的討厭事情，因其會不可遴免地將溶劑帶 過到後績處理階段之故。克拉雷尼酸的醚二胺蘧通常不會 與克拉笛尼酸萃取和純化程序中常用的溶嫵形成溶劑合物 。不過，其Μ有溶劑鬆散结合的短暫或低水平中間體之形 式存在之事實却不能完全不予置信。所Κ，含有某種少量 溶劑或水的克拉雷尼酸醚二胺鹽也要視為是在本發明範晒 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） t' ^ t' ^ A7 B7 本年月 I _ί:Ά „ α 五、發明説明（十） {請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) 醚在有櫬溶劑中反應。該方法有利地可促使克拉雷尼酸二 胺基醚鹽结晶成實質地瞽薇形晶艚形式，亦即 > 從單一晶 核點長出的幾個針形晶體。此點據信是該胺邇的獮特性質 ，瑄種结晶習憤在先前尚未針對克拉雷尼酸胺期I說明過。 瑄種结晶習愼可賦與幾項優點，亦即•逭種晶體會在溶劑 中迅速沈著下來*可Μ過漶且迅速地洗淸且在乾煉後可専 致具有改良處理特性的產物。 較佳者*該有檄溶劑包括一腊族羧酸酯或實霣地水不 混溶的脂族醑；較佳的溶劑為乙酸乙_。該溶劑可更包含 一種共溶劑（co-solvent)，其可為，，例如，丙鼷，乙臃 ，或四氫呋喃等，有利地，可改良所得《的结晶特性和品 質者。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 如從科學文獻中所热知者，某些克拉雷尼酸的胺鹽經 證明係可形成水合物和溶劑合物者。通常，彼等化合物不 是明確者且具有可變的组成。而且•在某些埸合中•為了 展現其存在性，需要設計出在回收和姹化克拉雷尼酸的程 序中通常不採用的條件。於任何情況中，溶劑合物的形成 可能為一種顯著的討厭事情，因其會不可遴免地將溶劑帶 過到後績處理階段之故。克拉雷尼酸的醚二胺蘧通常不會 與克拉笛尼酸萃取和純化程序中常用的溶嫵形成溶劑合物 。不過，其Μ有溶劑鬆散结合的短暫或低水平中間體之形 式存在之事實却不能完全不予置信。所Κ，含有某種少量 溶劑或水的克拉雷尼酸醚二胺鹽也要視為是在本發明範晒 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 48140^；^>年月日 !'iU 先 8T Ί· ~ ^ Β7__ 五、發明説明（f ) 之内者。 本發明可以從下面只供闞示用的實施例而獲得更淸楚 的了解；於該等實施例中，要參照附圈的困1至3 ·其中： _式之藺單說明 薩1為實施例1结晶產物的紅外光光譜； 鼷2顯示出實施例1所得晶《的形狀；及 3顯示出實施例2所得轚薇形晶»。 奩嫌俐1 二一(2-二甲胺*乙基）_的二一克拉笛尼_薷之剪備 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經磙酸鎂和脫色炭處理過的克拉笛尼酸在乙酸乙_中 之溶液係依已知方法製得者。於含有3 · 0%W/V克拉 雪尼酸的1 00奄升該溶液中，加入1 00«升丙酮並將 所得混合物置於室溫下攪拌。之後*於繼鑛撹拌中慢慢加 人2 * 0克二一（二甲胺基乙基）醚（得自市售品" Jettcat ZF-20 ”）/ 8 · 0毫升丙嗣溶液直到溶液因為 形成细油狀液滴懸浮液變得逋濁之點。取少量該懸浮液樣 品轉移到一試管中，加入稍微通最的該胺，接著加入丙嗣 到想浮液變澄濟之點。於少許時刻之後•可觀察到晶體。 將該晶體懸浮液回加到原來的混合物中作為晶種，並繼鑛 加入剩餘的胺溶液。經由在周溫下攪拌3 0分鐘並接著0 一 3C下再携拌2小時使混合物的结晶完全。之後，濾出 白色结晶產物•用少許丙嗣洗•再置於真空中乾嫌隔夜而 得3·5克的該》(產率83%)。圓2示出所得晶«的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公您） 48140^；^>年月日 !'iU 先 8T Ί· ~ ^ Β7__ 五、發明説明（f ) 之内者。 本發明可以從下面只供闞示用的實施例而獲得更淸楚 的了解；於該等實施例中，要參照附圈的困1至3 ·其中： _式之藺單說明 薩1為實施例1结晶產物的紅外光光譜； 鼷2顯示出實施例1所得晶《的形狀；及 3顯示出實施例2所得轚薇形晶»。 奩嫌俐1 二一(2-二甲胺*乙基）_的二一克拉笛尼_薷之剪備 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經磙酸鎂和脫色炭處理過的克拉笛尼酸在乙酸乙_中 之溶液係依已知方法製得者。於含有3 · 0%W/V克拉 雪尼酸的1 00奄升該溶液中，加入1 00«升丙酮並將 所得混合物置於室溫下攪拌。之後*於繼鑛撹拌中慢慢加 人2 * 0克二一（二甲胺基乙基）醚（得自市售品" Jettcat ZF-20 ”）/ 8 · 0毫升丙嗣溶液直到溶液因為 形成细油狀液滴懸浮液變得逋濁之點。取少量該懸浮液樣 品轉移到一試管中，加入稍微通最的該胺，接著加入丙嗣 到想浮液變澄濟之點。於少許時刻之後•可觀察到晶體。 將該晶體懸浮液回加到原來的混合物中作為晶種，並繼鑛 加入剩餘的胺溶液。經由在周溫下攪拌3 0分鐘並接著0 一 3C下再携拌2小時使混合物的结晶完全。之後，濾出 白色结晶產物•用少許丙嗣洗•再置於真空中乾嫌隔夜而 得3·5克的該》(產率83%)。圓2示出所得晶«的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公您） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 401409 ^ ^ « 補充 ό']_. ‘ · ；. 五、發明説明（) 形狀•其為一批晶體在放大倍率X 1 〇〇下的顧微照相圓 〇 所得结晶產物的分析得到下列结果： 計笪侑 碳51.79 5 1-6 1 氫（涔 m/m) 6-8 5 6.86 氮10-09 10-03 熔酤（*0) 1 52-1 54t：，熔化同時分解 FI-IR圃顬示於_1中。 蓄薇形晶體形式的二一 （2—二甲胺基乙基）醚二一克拉 笛尼酸馥之製備 依習用方式製得經脫色炭處理過的克拉雷尼酸/乙酸 乙酯溶液（0 · 25%w/v克拉雷尼酸）。取一升該溶 液用旋轉蒸發器將體積縮減到1 0 0奄升。於該溶液中加 入100毫升的丙酮（水含量低於0 · 2%v/v)並將 所得混合物置於5至1 0C下撹拌。之後，於激烈携拌下 ，迅速加入1 · 5克二一 （2 —二甲胺基乙基）醚/6 · 0 奄升丙網溶液。快速地形成晶體，並於其後將搜拌速率降 低到最低需要值。經由在5至1 0¾授拌30分鐘’接著 在0至31再授拌2小時，使該混合物的结晶完全。然後 ，將成為“薔薇形Μ和針形晶體瀵密混合物形式的白色结 晶產物過溏，用少許丙酮洗，再真空乾煉隔夜而得2 · 8 —8 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公f ) ---------1---„-I.--ΐτ------^ (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 401409 ^ ^ « 補充 ό']_. ‘ · ；. 五、發明説明（) 形狀•其為一批晶體在放大倍率X 1 〇〇下的顧微照相圓 〇 所得结晶產物的分析得到下列结果： 計笪侑 碳51.79 5 1-6 1 氫（涔 m/m) 6-8 5 6.86 氮10-09 10-03 熔酤（*0) 1 52-1 54t：，熔化同時分解 FI-IR圃顬示於_1中。 蓄薇形晶體形式的二一 （2—二甲胺基乙基）醚二一克拉 笛尼酸馥之製備 依習用方式製得經脫色炭處理過的克拉雷尼酸/乙酸 乙酯溶液（0 · 25%w/v克拉雷尼酸）。取一升該溶 液用旋轉蒸發器將體積縮減到1 0 0奄升。於該溶液中加 入100毫升的丙酮（水含量低於0 · 2%v/v)並將 所得混合物置於5至1 0C下撹拌。之後，於激烈携拌下 ，迅速加入1 · 5克二一 （2 —二甲胺基乙基）醚/6 · 0 奄升丙網溶液。快速地形成晶體，並於其後將搜拌速率降 低到最低需要值。經由在5至1 0¾授拌30分鐘’接著 在0至31再授拌2小時，使該混合物的结晶完全。然後 ，將成為“薔薇形Μ和針形晶體瀵密混合物形式的白色结 晶產物過溏，用少許丙酮洗，再真空乾煉隔夜而得2 · 8 —8 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公f ) ---------1---„-I.--ΐτ------^ (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 401401 i補充 本♦月曰 A7 B7 五、發明説明（ 克的該黷（產率80¾)。圔3示出所得晶Μ的形狀*其 為一批晶《在X 1 0 0放大倍率下的顯撤照相圖。 奮淪俐3 克拉霤尼酸鉀邇之製備 將1 · 0克二一 （2 —二甲肢基乙基）醚二-克拉雷 尼酸》在周溫攪拌下溶解在75«升•含有2·2%ν/ν 水的異丙酵中。於該溶液中，連鑛攪拌下•加入2 * 5.奄 升的2Ν- 2 —乙基己酸鉀/異丙醚溶液。於添加完畢後 *將該混合物置於周灌下携拌30分鐮，接著在0 — 3*C 下再搅拌2小時。濾出產物，用異丙酵洙•再真空乾煉隔 夜而得0 · 64克的該(產率75%)。 ---------lis.'------IT------^ C (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（210X297公t ) 401401 i補充 本♦月曰 A7 B7 五、發明説明（ 克的該黷（產率80¾)。圔3示出所得晶Μ的形狀*其 為一批晶《在X 1 0 0放大倍率下的顯撤照相圖。 奮淪俐3 克拉霤尼酸鉀邇之製備 將1 · 0克二一 （2 —二甲肢基乙基）醚二-克拉雷 尼酸》在周溫攪拌下溶解在75«升•含有2·2%ν/ν 水的異丙酵中。於該溶液中，連鑛攪拌下•加入2 * 5.奄 升的2Ν- 2 —乙基己酸鉀/異丙醚溶液。於添加完畢後 *將該混合物置於周灌下携拌30分鐮，接著在0 — 3*C 下再搅拌2小時。濾出產物，用異丙酵洙•再真空乾煉隔 夜而得0 · 64克的該(產率75%)。 ---------lis.'------IT------^ C (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（210X297公t ) A8 B8 C8 D8 ___ 六、申請專利範圍 乙酸乙醣。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 .如申請専利範函第3項之方法，其中該溶劑更包 含一種共溶劑。 9 .如申請專利範國第8項之方法，其中該共溶劑包 括丙酮，乙腈或四氫呋哺。 1 〇 .如申讅専利範圈第3項之方法，其中該所得邇 更經轉化成另一種醫蕖可接受的克拉雷尼酸鹽。 1 1 ，如申請専利範第10項之方法，其中該另— 種鹽為鉀鹽。 12·—種用於改良抗撤生物的抗菌作用之B藥組成 物，其包含如申謫專利範國第1項之醫藥可接受的克拉笛 尼酸鹽，或包含經由如申請専利範麵第3項所述方法製得 之披等嫌，Μ及用於彼等之B蕖可接受的載_ •稀釋劑或 賦形劑。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之醫藥姐成物，其中 該組成物更包含一種卢一内醣胺抗生素。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 4 ·如申請專利範園第1 3項之翳藥組成物，其中 該抗生素包括靑徽素及/或頭孢菌素。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）