NO884417L - Monohydrat og solvater av et nytt beta-laktam-antibiotikumog fremgangsmaate for fremstilling derav. - Google Patents

Monohydrat og solvater av et nytt beta-laktam-antibiotikumog fremgangsmaate for fremstilling derav.

Info

Publication number
NO884417L
NO884417L NO88884417A NO884417A NO884417L NO 884417 L NO884417 L NO 884417L NO 88884417 A NO88884417 A NO 88884417A NO 884417 A NO884417 A NO 884417A NO 884417 L NO884417 L NO 884417L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dmf
formula
compound
solvate
crystalline
Prior art date
Application number
NO88884417A
Other languages
English (en)
Other versions
NO884417D0 (no
Inventor
John Brennan
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of NO884417D0 publication Critical patent/NO884417D0/no
Publication of NO884417L publication Critical patent/NO884417L/no
Priority to NO905601A priority Critical patent/NO905601D0/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder et nytt monohydrat og solvater av et g-laktam-anibiotikum, mer spesielt et nytt , krystallinsk monohydrat, og mono- og bis-(N,N'-dimetylformamid)-solvater av et 1-karbacefalosporin.
P-laktam-antibiotikumet med formel (I)
hvor stjernen indikerer R-absolutt stereokjemi, er et kraftig, nytt, oralt aktivt antibiotikum. Dette antibiotikum er f.eks. beskrevet i US patent 4.335.211. For korthets skyld vil den vannfrie formen av den oventående forbindelsen bli referert til ved Lilly serienummer LY213735.
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot et krystallinske
monohydratet og de krystallinske mono- og bis-(N,N'-dimetylformamid)solvatene av LY213735. De sistnevnte to solvatene vil heretter bli referert til som henholdsvis "mono(DMF)"-solvatene. Det krystallinske LY213735-monohydratet er et
farmasøytisk elegant hydrat av LY213735. Monohydratet utgjør en nødvendig form av LY213735 som er anvendbart ved fremstilling av de forskjellige doseringsformene av antibiotikumet. De krystallinske mono(DMF)- og bis(DMF)-solvatene er hensiktsmessige mellomprodukter til LY213735 generelt og det krystallinske monohydratet spesielt.
Et aspekt ved foreliggende oppfinnelse er rettet mot det
krytallinske monohydratet av LY213735. Formelen LY213735 er angitt ovenfor som formel I. Mer spesielt er oppfinnelsen rettet mot det krystallinske LY213735-monohydratet som har det røntgenstrålediffraksjonsmønsteret for pulveret som er oppført nedenfor i tabell 1. Et beslektet aspekt er farma-
søytiske preparater av det krystallinske LY213735-hydratet, av hvilke farmasøytiske preparater inneholdende krystallinsk LY 213735-monohydrat med den røntgenstrålemønster som er oppført i tabell 1, er foretrukket.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen er det krystallinske mono-(DMF)-solvatet av LY213735. En foretrukken form av mono-(DMF)-solvåtet er en krystallinsk forbindelse med det røntgenstrålediffraksjonsmønsteret for pulveret som er oppført nedenfor i tabell 2.
Enda et aspekt ved oppfinnelsen er det kryallinske bis(DMF)-solvatet av LY213735. En foretrukken form av bis(DMF)-solvatet er en krystallinsk forbindelse med det røntgen-strålediffraksjonsmønster for pulveret som er oppført nedenfor i tabell 3.
De krystallinske mono- og bis(DMF)-solvatene er hensiktsmessige mellomprodukter til det tilsvarende krystallinske monohydratet av LY213735. Monohydratet utgjør en stabil form av LY213735 som er lett å håndtere, en forbindelse som det hittil både har vært vanskelig å rense og å oppnå i en farma-søytisk fordelaktig form.
De foreliggende solvater og monohydratet (og farmasøytiske preparater av monohydratet omfatter den zwitterioniske formen av forbindelsen med formel I. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen refererer til den krystallinske eller mikrokrystal-linske formen av monohydratet eller de to solvatene.
Endelig omfatter også foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater av det krystallinske LY213735-monohydratet, og fortrinnsvis av det monohydrat som oppviser det krystall-mønster som er oppført nedenfor i tabell 1.
En foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen er et krystal linsk monohydrat som oppviser pulver-røntgenstrålediffrak-sjonsmønsteret i tabell 1:
Diffraksjonsmønsteret i tabell 1 ble oppnådd med nikkel-filtrert stråling av bølgelengde y = 1,5406 Å. De inter-planare avstandene foreligger i den kolonne som er merket "d", og de relative intensitetene foreligger i den kolonne som er merket "I/I-l".
En annen foretrukken utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er det krystallinske mono(DMF)-solvatet som oppviser det pulverrøntgenstrålediffraksjonsmønster som er angitt nedenfor i tabell 2:
Røntgenstråledataene i tabell 2 ble oppsamlet med samme instrumentparametrer som ble brukt for oppsamling av dataene i tabell 1.
Enda en foretrukken utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er en krystallinsk form av bis(DMF)-solvatet som oppviser de pulverrøntgenstrålediffraksjonsdata som er oppført i den følgende tabell 3.
Røntgenstråledataene i tabell 3 ble samlet med samme instrumentparametrer som de som er brukt for å samle dataene i tabell 1.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er et farmasøytisk preparat omfattende som aktiv ingrediens et krystallinsk monohydrat av forbindelsen med formel (I) for-bundet med en eller flere farmasøytisk godtagbare bærere, oppløsningsmidler eller eksipienser derfor. Spesielt er disse farmasøytiske preparatene anvendbare for bekjempelse av gram-positive og gram-negative bakterielle infeksjoner i varmblodige dyr og omfatter en passende bærer, et passende oppløsningsmiddel eller en passende eksipiens og en terapeutisk effektiv mengde av LY213735-monohydratet.
Når det gjelder preparater for oral administrasjon (som f.eks. tabletter og kapsler), betyr uttrykket "egnet bærer, oppløsningsmiddel eller eksipiens" vanlige eksipienser som f.eks. bindemidler, f.eks. sirup, akasie, gelatin, sorbiton, tragant, polyvinylpyrrolidon (Povidone), metylcellulose, etylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, hydroksypropyl-metylcellulose, sukrose og stivelse, fyllstoffer og bærere, f.eks. maisstivelse, gelatin, laktose, sukrose, mikrokrystal-linsk cellulose, kaolin, mannitol, dikalsiumfosfat, natriumklorid og alginsyre, desintegreringsmidler som f.eks.kros-carmellose-natrium, mikrokrystal1insk cellulose, maisstivelse, natriumstivelseglykolat, alginsyre og forskjellige fuktemidler, som f.eks.natriumlaurylsulfat, og smøremidler som f. eks. magnesiumstearat og andre metal1stearater, stearinsyre, silikonvæske, talk, voks, olje og kolloidalt silisiumdioksyd. Smaksstoffer som f.eks. peppermynte, vintergrønnolje, kirsebærsmak eller lignende kan også anvendes. Det kan være ønskelig å tilsette et fargestoff for å gjøre doseringsformens utsende mer estetisk tiltalende eller for å hjelpe til med identifikasjon av produktet. Tablettene kan også belegges ved hjelp av kjente metoder på fagområdet.
De farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også foreligge i form av orale, flytende preparater, som kan være enten a) vandige eller oljeaktige suspensjoner, opp- løsninger, emulsjoner eller siruper, eller d) et tørt pulver som skal rekonstitueres med vann eller en annen egnet væske før bruk. Når det anvendes i forbindelse med slike orale, flytende preparater, betyr uttrykket "egnet bærer, oppløs-ning eller eksipiens" konvensjonelle additiver som f.eks. suspenderringsmidler som f.eks. akasie, metylcellulose, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, cellulose med natriumkarboksymetylcellulose (Avicel®), xantangummi eller stivelse, søtningsmidler som f.eks. suskrosre, sirup, glukose, sakkarin, sorbitol eller aspartam, fuktemidler som f.eks. natriumlaurylsulfat, silikonolje, de forskjellige overflateaktive midlene Pluromics® eller glycerin, kon-serveri■4n,gsmidler som f.eks. metyl-, propyl—, eller butyl-p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre, farvestoffer, smaksstoffer og salter som f.eks. natriumklorid, sitronsyre, vintergrønnolje eller natriumcitrat, og vann, olje og estere som f.eks. mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, hydrogenert ricinusolje, lecitin, aluminiumstearat o.l.
De farmasøytiske preparatene kan også være beregnet på intravenøs (IV) bruk. Spesielt kan en vann-oppløselig form av monohydratforbindelsen oppløse en av de vanlig brukte, intravenøse væskene og administreres ved infusjon. Når det anvendes i forbindelse med preparater for IV-bruk, betyr uttrykket "egnetbærer, væske eller eksipiens" slike væsker som fysiologisk saltoppløsning, Ringer's oppløsning eller 5% dekstroseoppløsning.
Topiske preparater kan formuleres med "egnede bærere, væske eller eksipienser" som f.,eks. hydrofobe eller hydrofile baser. Slike baser omfatter salver, kremer eller oppløsnin-ger .
Veterinærfarmasøytiske preparater av den krystallinske monohydratforbindelsen kan administreres i husdyrenes for eller drikkevann. Alternativt kan forbindelsene formuleres som intrajurpreparater med "egnede bærere, oppløsninger eller eksipienser" som f.eks. baser med langvarig eller rask fri-<g>jøring.
Den krystallinske monohydratforbindelsen med formel I kan også sammensettes i enhetsdoseringsform i sterile medisin-glass, sterile plastposer inneholdende en port med en skillevegg, eller sterile, hermetisk forseglede ampuller. Mengden av monohydratforbindelsen pr. enhetsdosering kan variere fra ca. 100 mg til ca. 10 g.
En "terapeutisk effektiv mengde" av det krystallinske monohydratet er fra ca. 2,5 til ca. 70 mg av forbindelsen pr. kg kroppsvekt pr. dose. Denne mengde utgjør generelt totalt fra ca. 1 g til ca. 5 g pr. dag for et voksent menneske.
Dosen kan administreres i enten enkelt daglig dose eller i flere doser pr. dag. Behandlingsregimet med foreliggende preparater kan kreve administrasjon over forlengede tids-perioder, f.eks. i flere dager, eller fra to til tre uker. Den mengde som administreres pr. dose eller den totale mengde som administreres, vil avhenge av slike faktorer som infeksjonens natur og alvor, pasientens alder og generelle helse, og både pasientens og den mikroorganisme eller de mikroorganismer som er omfattet i infeksjonens toleranse overfor monohydratforbindelsen.
En foretrukken gruppe av farmasøytiske preparater er preparater som omfatter en passende bærer, væske eller eksipiens og det krystallinske monohydratet som oppviser røntgen-strålemønsteret fra tabell 1 overfor.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av det krystallinske monohydratet av forbindelsen med formel (I) som omfatter å justere pH i en vandig oppløsning inneholdende en forbindelse med formel (I) til ca.
2 til 7.
Det krystallinske monohydratet kan fremstilles enten fra mono(DMF)- eller bis(DMF)-solvatet sammen med tetranatrium-EDTA og en liten mengde konsentrert saltsyre i vann. Etter at suspensjonen har dannet en oppløsning, avkjøles oppløsnin-gen (til ca. 10°C) og pH heves langsomt (ved tilsetning av en base som f.eks. trietylamin) inntil det dannes en suspensjon (fortrinnsvis pH 3,6). Det suspenderte faststoffet (som er monohydratet), oppsamles ved filtrering, vaskes og tørkes på vanlig måte. Alternativt kan mono(DMF)-forbindelsen omdannes til monohydratet under betingelser som er lik de for omdannelse av bis(DMF)-solvatet. Ved tilsetning av basen går fortrinnsvis pH i mono(DMF)-oppløsningen til et høyere pH enn pH for^bis(DMF) (f.eks. et pH på 5,8) for en lignende mengde base. Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av det krystallinske bis-(N,N'dimetylformamid)-solvatet av forbindelsen med formel (I) som omfatter omset-ning av en 7e-aminoforbindelse med formelen (II):
hvor er en karboksy-beskyttende gruppe, med et acyleringsmiddel med formelen: hvor X er en avgående gruppe, og R2er en beskyttende gruppe, i DMF fulgt av fjerning av beskyttelsen. Bis(DMF)-solvatet kan oppstå ved acylering av en 7p<->amino-("kjerne")-forbindelse med formel (II)
og så fjerne den karboksybeskyttende gruppen representert ovenfor som . Kjernen og dens syntese er beskrevet i US patent £.734.494.
Den karboksy-beskyttende gruppen R^i formel (II) er en kon-vensjonell karboksybeskyttende gruppe, og er fortrinnsvis en som ikke er sterisk hindret. Eksempler på slike grupper er benzylgruppen og substituerte benzylgrupper som f.eks. 4-metoksybenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-metylbenzyl, 3,5-dimetyl-benzyl og 4-klorbenzyl, silylgrupper som f.eks. trialkyl-silylgruppen (spesielt trimetylsilyl) og halogen-substituerte alkylgrupper som f.eks. 2,2,2-trikloretyl-, 2,2,2-tribro-metyl- og 2-iodetylgruppene. En foretrukken estergruppe er benzyl- eller en substituert benzylestergruppe (som f.eks. p-nitrobenzylgruppen).
Spesielt finner acyleringen av p-nitrobenzylkjerneforbindel-sen (Ri = para-nitrobenzyl) sted i avkjølt (f.eks. -20°C) DMF. Acyleringsmiddelet, et aktivert derivat av 2-(R)-2-(p-hydroksyfenyl)-2-aminoeddiksyre, tilsettes til det avkjølte DMF. Et foretrukket acyleringsmiddel er en forbindelse med formel (III):
Reaksjonsoppløsningen avkjøles, og når III er acyleringsmiddelet, tilsettes metansulfonsyre, dimetylbenzylmin og meytlklorformiat i rask rekkefølge. Oppløsningen omrøres, og holdes ved en meget lav (ca. — 50°C) temperatur, og så tilsettes pNB-esteren av kjernen med omrøring. Reaksjonsblandingen omrøres ved lav temperatur, f.eks. —55°C) inntil acyleringsreaksjonen er i det vesentlige fullstendig (slik det bestemmes ved hjelp av konvensjonelle midler som f.eks. tynnsjIktskromatografi). Blandingen oppvarmes så langsomt til ca.—10°C og reagensene for å fjerne de amino- og karboksybeskyttende gruppene (som f.eks. vann, konsentrert saltsyre og sinkstøv for pNB-esteren) tilsettes langsomt mens den opprinnelige temperaturen i oppløsningen bibeholdes. Oppløsningen omrøres ved romtemperatur inntil reaksjonen er fullstendig. I de tilfeller der R2var pNB-esteren, heves pH (f.eks. til 2,9) ved tilsetning av en base som f.eks. trietylamin, og den resulterende sinkresten fjernes ved filtrering. pH heves gradvis inntildet dannes en hvit suspensjon, og pH forble stabil uten tilsetning av base (typisk omkring pH 5,6). (Blandingen podes med LY213735 ved ca. pH 4,6 for å indusere krystallisasjon.) Den faste fasen i suspensjonen oppsamles ved tiltrering. Den våte filterkaken suspenderes i en 90:10 blanding av 9:1 DMF/H2O og oppløsning oppnås med konsentrert saltsyre. Oppløsningen avkjøles, og pH heves meget langsomt med en base (trietylamin) inntil det dannes en suspensjon, og pH i oppløsningen stabiliseres med ytterligere tilsetninger av base (f.eks. et pH på ca. 5,7). Krystallene oppsamles igjen ved filtrering og tørkes for å gi bis(DMF)-solvatet.
Alternativt kan bis(DMF)-solvatet fremstilles fra en konsen-' trert DMF-oppløsning av mono(DMF)-solvat. Spesielt tilsettes anti-oppløsningsmiddelet (fortrinnsvis acetonitril) i et like stort volum til den konsentrerte DMF-oppløsningen, og blandingen avkjøles (f.eks. til 0°C). Det faste bi s(DMF) - bunnfallet oppsamles ved filtrering som ovenfor. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte fbr fremstilling av det krystallinske bis(N,N'-dimetylformamid)-solvatet av forbindelsen med formel (I) som omfatter å tilsette et anti-oppløsningsmiddel til en konsentrert oppløsning av DMF inneholdende mono(DMF)-solvatet av forbindelsen med formel (I).
Mono(DMF)-solvatet oppstår ofte ved den acyleringsreaksjon som anvendes for å fremstille bis(DMF)-solvatet. Derfor tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også en fremgangsmåte for fremstilling av det krystallinske mono(N,N'-dimetylformamid)-solvatet av forbindelsen med formel (I) som omfatter å omsette en 7e-aminoforbindelse med formelen (II): hvor R-l er en karboksybeskyttende gruppe, med et acyleringsmiddel med formelen:
hvor X er en avgående grruppe, og R<2>er en beskyttende gruppe, i DMF fulgt av fjerning av beskyttelsen.
En annen måte å fremstille mono(DMF)-solvatet på omfatter å suspendere bis(DMF)-solvatet i en minimumsmengde av kald 9:1 DMF.^HgO, og så foreta oppløsning med minimummengden av syre, (som f.eks. konsentrert saltsyre). pH i oppløsningen heves langsomt med base (som f.eks.trietylamin) inntil det dannes en lyssuspensjon (typisk omkring pH 3,0). Suspensjonen filtreres (hvilket fjerner trietylammoniumklorid), så heves pHi filtratet langsomt til ca. 5 til 6, fortrinnsvis 5,8, med tilsetning av base (DMF)-krystallene oppsamles ved filtrering og tørkes. Som sådan tilveiebringer oppfinnelsen også en fremgangsmåte for fremstilling av mono(N,N'-dimetylformamid)-solvatet av forbindelsen med formel (I) som definert ovenfor, som omfatter å justere pH i en oppløsning av bis(DMF)-solvatet av forbindelsen med formel (I) i DMF:vann (9:1, volum:volum) til ca. 5 til 6.
Mange alternative metoder foreligger for acylering av kjerneforbindelsen (formel II) for å gi LY213735. LY 213735 oppnådd fra disse alternative metodene kan omdannes til hvilken som helst av de to foreliggende DMF-solvatene ved å suspendere den acylerte produktforbindelsen i en vann/DMF-blanding, også foreta oppløsning med syre og indusere utfel-ning med base, som beskrevet ovenfor. Acyleringsmetodene for LY213735 er lik metodene for acyleringen av 6-aminopenicil-lansyre, 7-aminodesacetoksycefalosporansyre og 7-amino-cefalosporansyre. En acyleringsmetode er ganske enkelt å kombinere 73-amino-kjerner med et syreklorid eller syre-bromid i nærvær av en syrefjerner. Syrekloridet eller syre-bromidet kan fremstilles in situ. En annen metode er å kombinere 7g<->amino-kjernen med den frie karboksylsyreformen av sidekjeden (eller dens syresalt) og et kondenserings-middel. Egnede kondenseringsmidler omfatter N,N'-di-substituerte karbodiimider som f.eks. N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid, N,N'-dietylkarbodi imid, N,N'-di(n-propyl)-karbodiimid, N,N'-di(iso-propyl)karbodiimid, N,N'-diallyl-karbodiimid, N,N'-bis(p-dimetylaminofenyl)karbodiimid, N-etyl-N'-(4"-etylmorfolinyl)karbodiimid, o.l. Andre egnede karbodiimidkondenseringsmidler er beskevet i US patent 2.938.892 og 3.065.224. Azolider, slik som f.eks. N ,N' - karbonyldiimidazol og N,N'-tionyldiimidazol, kan også anvendes som kondenseringsmidler. Dehydratiseringsmidler, som f.eks. fosforoksyklorid, alkoksyacetylenene og 2- halogenpyridiniumsalter (som f.eks. 2-fluorpyridinlum-metyliodid, 2-fluorpyridiniummetyliodid o.l.) kan anvendes for å koble den frie syren eller dens syresalt med 7p<->amino-kj erner.
En annen acyleringsmetode omfatter først å omdanne den frie karboksylsyreformen (eller det tilsvarende salt) av acylsidekjeden til det tilsvarende aktive esterderivatet, som i sin tur anvendes for å acylere kjernen. Det aktive esterderivatet fremstilles ved å forestre den frie syreformen med grupper som f.eks. p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, triklor-fenol, pentaklorfenol , 2-klor-4,6-dimetoksytriazen , N-klor-suksinimid, N-klormaleinimid, N-klorftalImid , 1-hydroksy-lH-benzotriazol eller l-hydroksy-6-klor-lH-benzotriazol. De aktive esterderivatene kan også være blandede anhydrider, som fremstilles med grupper som f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, etoksykarbonyl, iso-butoksykarbonyl, triklormetyl-karbonyl og iso-but-2-ylkarbonyl, og karboksylsyren fra acylsidekjeden. De blanded anhydridene syntetiseres ved acylering av karboksylsyren fra acylsidekjeden.
Alternativt kan 7p-aminokjernen acyleres med N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin (EEDO)-derivatet av acylsidekjeden. Generelt omsettes den frie syreformen fra acylsidekjeden og EEDQ i et inert, polart organisk opp-løsningsmiddel som f.ek. tetrahydrofuran, acetonitril, o.l. Det resulterende EEDQ-derivatet anvendes in situ for å acylere 73-amino-kjernen.
Enda en metode for acylering av 73-amino-forbindelser omfatter bruken av en enzymatisk assistert prosess. En slik prosess er beskrevet i US patent 4.335.211, som inntas her som referanse.
De amino- og karboksybeskyttende gruppene fjernes ved hjelp av metoder som er vel kjent på fagområdet. Eksempler på betingelser for fjerning av disse to typer av beskyttelses- grupper kan finnes i standardarbeider på området som f.eks. henholdsvis E. Haslam, "Protective Groups In Organic Chemis-try" , J.G.W. McOmie, utg. , Plenum Press, New York, N.Y., 1973, kapitler 2 og 5, og T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, kapitler 5 og 7.
Eksempler på fremgangsmåter for fjerning av amino- og karboksybeskyttende grupper kan også finnes i forsøksdelen. Den t-butoksykarbonyl-amino-beskyttende gruppe ble f.eks. fjernet med trifluoreddiksyre, og den p-nitrobenzyl-karboksy-beskyttende gruppen ble fjernet ved hydrogenolyse.
I de følgende fremstillinger og eksempler er uttrykkene dimetylformamid, kjernemagnetiske resonansspektra, forkortet med henholdsvis DMF og n.m.r.
I forbindelse med n.m.r.-spektra anvendes følgende forkortel-ser: "s" er singlett; "d" er dublett; "dd" er dublett av dubletter, "t" er triplet, "q" er kvartet, og "m" er multi-plett.
n.m.r.-spektra ble oppnådd på et Electric Qe-300 300 MHz-instrument. De kjemiske skiftene er uttrykt i 5-verdier (deler pr. million nedfelts fra tetrametylsilan).
Eksempel 1
LY213735 bis(DMF)-solvat
A. Acylering
DMF (81,2 ml) ble avkjølt til -20°C og så ble natrium-2-(R)-2-(p-hydroksyf enyl )-2-( ( (Z )-metyl-but-2-en-2-yloat )amino )-acetat (5,70 g, 19,84 mmol) tilsatt for å gi en hvit suspensjon. Suspensjonen ble avkjølt til -45°C (pH i oppløsningen var omtrent 7,5). Metansulfonsyre (17,1$, 3,08 mmol, 0,2 ml) ble tilsatt til suspensjonen umiddelbart fulgt av tilsetning av dimetylbenzylamin ( 2%, 0,054 ml, 0,37 mmol), og metylklorformiat (1,42 ml, 18,4 mmol) mens temperaturen i suspensjonen hele tiden ble holdt under —45°C. Suspensjonen ble omrørt i ytterligere 50 min. ved en temperatur som fluktuerte mellom -50 og -45°C. p-nitrobenzyl-7-(R)-7-amino-3-klor-3-(l-karbatiacefem)-4-karboksylat (6,33 g, 18,4 mmol, oppløst i DMF (20 ml)) ble tilsatt til suspensjonen mens temperaturen i suspensjonen ble holdt under —45°C. Suspensjonen ble omrørt i ytterligere 1,5 timer, og så oppvarmet i løpet av en 10 minutters peridoe til 0°C for å gi det acylerte produktet
B. Fjerning av beskyttelsen
Til oppløsningen fra A ("acylering") ovenfor, ble vann (6,48 ml), konsentrert saltsyre (11,5 ml) og sinkstøv (3,34 g, 51,05 mmol, 2,83 ekvivalenter) tilsatt mens temperaturen ble holdt mellom 0 og 10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i omtrent 5 timer for å gi en oppløsning med rød-oransje farge og et pG på 3,8. Mer konsentrert saltsyre (8,9 ml) ble tilført, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 15 min. ved omtrent 20°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 15°C, og pH i blandingen ble hevet fra 0,99 til 2,9 ved tilsetning av trietylamin (omtrent 14 ml). Blandingen ble omrørt i 15 min. og så filtrert gjennom Whatman papir og glassfilter som ble vasket med DMF (10 ml). Filtratet ble plassert i en ren kolbe, avkjølt til 15°C og oppløs-ningens pH ble bragt til 4,6 ved tilsetning av trietylamin. Oppløsningen ble podet med krystaller av LY213735. Den podede oppløsningen ble omrørt I 30 min., og så ble pH bragt til 5,6 ved tilsetning av trietylamin. Utviklingsblandingen ble omrørt i 35 min. og så filtrert. Det oppsamlede faststoffet ble tørket i vakuum ved romtemperatur i 3 dager for å gi LY213735-bis/DMF)-solvat. (2,99 g. 32,4$ utbytte ) .
Det tørkede LY213735-bis/DMF) ble suspendert 1 9:1 DMF:vann (30 ml), og suspensjonens pH ble bragt til 1,1 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Suspensjonen ble omrørt i omtrent 10 min. inntil det ble dannet en oppløsning. Oppløsningens pH ble langsomt hevet til 5,6 ved tilsetning av trietylamin mens oppløsningens temperatur ble holdt på 5°C. Etter å ha oppnådd pH 5,6 ble blandingen omrørt til 30 min. og filtrert. Det oppsamlede faststoffet ble tørket i vakuum ved romtemperatur i 24 timer for å gi krystallinsk LY213735-bis(DMF)-solvat. n.m.r.: (300 MHz, D20/DC1 ) 5: 8,1 (s, 7H)
(overskudd DMF); 7,6 (2H, d); 7,1 (2H, d); 6,5 (1H, d); 6,3 (1H, s); 4,0 (1H, m); 3,1 (25H(DMF), s); 2,9 (27H(DMF), s); 2,6 (2H, m).
Eksempel 2
LY213735 mono(DMF)-solvat
A. Acylering
Under en nitrogenatmosfære ble natrium-2-(R)-2-(p-hydroksy-fenyl)-2-(((Z)-metyl-but-2-en-2-yloat)-amino)acetat (40,57 g, 141,2 mmol) suspendert i DMF (578 ml) som var avkjølt til —20°C. Suspensjonen ble avkjølt videre til —45°C og metansulfonsyre (0,33 ml, 5,14 mmol), dimetylbenzylamin (0,41 ml, 2,69 mmol) og metylklorformiat (10,62 ml, 137,4 mmol) ble tilsatt med en sprøyte. Under tilsetningen ble DMF-oppløsningens temperatur holdt i et område mellom —45 og —50°C. Den resulterende suspensjonen ble omrørt i ytterligere 15 min. ved -50°C. p-nitrobenzyl-7-(R)-7-amino-3-klor-3-(l-karbadetiacefem)-4-karboksylat (128,4 mmol i DMF (i 190ml ) ) ble tilsatt i løpet av en 50 minutters periode, og den resulterende reaksjonsblandingen ble så omrørt ved —45°C
i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til -10°C i løpet av en 20 minutters periode for å gi en oppløsning av det acylerte, karboksybeskyttede produktet.
B. Fjerning av beskyttelsen og krystal1 isasjon
Til oppløsningen fra avsnitt A ovenfor ble vann (48,8 ml) konsentrert saltsyre (87,3 ml) og sinkstøv (25,18 g, 385,2 mmol) tilsatt i løpet av en 15 minutters periode mens temperaturen i reaksjonsblandingen ble holdt mellom 0 og ca. 10°C. En sluttporsjon av konsentrert saltsyre (63,3 ml) ble tilsatt til oppløsningen, og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 4,75 timer. Oppløsningen ble avkjølt til 15°C, pH ble justert til 2,9 med tilsetning av trietylamin (omtrent 100 ml), og blandingen ble omrørt i ytterligere 15 min. Blandingen ble filtrert for å gjenvinne sinkresten, så ble filtratet avkjølt til 15°C, og pH i filtratet ble hevet til 4,6 ved tilsetning av dietylamin. Blandingen ble podet med den ikke-solvatiserte formen av LY213735 og omrørt i 15 min. Den voksende suspensjonen ble langsomt behandlet med trietylamin (1 dråpe hvert 3. sek.) for å oppnå et pH på 5,65. Den resulterende suspensjonen ble omrørt i flere minutter. Mer trietylamin ble tilsatt for å heve pH i suspensjonen til pH 5,866. Den resulterende tykke suspensjonen ble omrørt i 20 min., under hvilken tid pH ble stabilisert ved 5,833. Suspensjonen ble filtrert gjennom Whatman papir nr. 1, og det oppsamlede faststoffet ble tørket i vakuum over natten ved romtemperatur for å gi en fuktig masse på 46,49 g.
Den våte kaken ble suspendert i 9:1 DMF: vann (425 ml), og suspensjonen pH ble justert til 1,1 med konsentrert saltsyre (14 ml), hvilket resulterte i en oppløsning. Etter at opp-løsningen var dannet, og pH i oppløsningen var stabilisert, ble oppløsningen filtrert gjennom Whatman papir nr. 1. Filtratet ble avkjølt til 5°C, og pH ble hevet til 5,2 ved tilsetning av trietylamin. Blandingen ble omrørt i omtrent 30 min. med start fra den tid da suspensjonen først begynte å dannes. I løpet av disse 30 minuttene falt blandingens pH til 4,4, og ble så ført tilbake til 5,7 med trietylamin
(totalt 22 ml). Suspensjonen ble omrørt inntil pH var relativt stabil og så filtrert. Det oppsamlede faststoffet ble vasket med 9:1 DMF:vann (20 ml). Det vaskede faststoffet ble tørket i vakuum ved romtemperatur under en nitrogenstrøm over natten for å gi en masse på 1,83 g, 27, 9% av det krystallinske LY213735-mono(DMF)-solvatet.
n.m.r. (300 MHz, D20/DC1) S: 7,94 (1H, s, (DMF)); 7,24 (2H, d); 6,94 (2H, d); 5,14 (2H, d); 3,94 (1H, m); 2,97 (3H, s(DMF ) ); 2,89 (3H, s(DMF ) ); 2,50 (2H, m); og 2,61 (1H, m).
Eksempel 3
LY213735-monohydrat fra bis(DMF)-solvatet
Vann (16,4 ml) og en oppløsning av tetranatriumetylendiamin-tetraacetat (EDTA) (0,03 g) i konsentrert saltsyre (0,8 ml) ble kombinert og så ble LY213735-bis(DMF)-solvat (3,0 g) tilsatt. Den resulterende suspensjonen ble omrørt Inntil det ble oppnådd en oppløsning. Kull (Darco®, 0,03 g) ble tilsatt og suspensjonen omrørt i 10 min. ved 15°C og så filtrert gjennom en HYFL0®-fi 1treringshjelpemiddelpute. Filterkaken ble vasket med vann (3 ml). Filtratet (pluss vaskevannet) ble avkjølt til 10°C. Det avkjølte filtratets pH ble bragt til 3,6 ved tilsetning av trietylamin for å gi en tykk, hvit suspensjon. Suspensjonen ble omrørt i 2 timer og filtrert. Filterkaken ble vasket med kaldt vann og så tørket i vakuum ved romtemperatur over natten for å gi 1,05 g av krystallinsk LY213735-monohydrat: Karl Fischer: 3,15$ vann; n.m.r.: (300 MHz, D20/DC1) S: 7,03 (2H, d); 6,6 (2H, d); 5,0 (1H, d); 4,95 (1H, s); 3,6 (1H, m); 2,1 (2H, m); 1,0 (2H, m); 0,94 (1H, t); røntgenstråle: (Pulverrøntgenstrålediffraksjons-parametrene og —mønsterne er gitt ovenfor som tabell 1).
Analyse beregnet for C^<H>i<gh>^OfcCl:
Teori: C: 50,07; H: 4,73; N: 10,95
Funnet: C: 50,20; H: 5,02; N: 11,17
Eksempel 4
LY213735-mono(DMF)-solvat fra det tilsvarende bis(DMF)-solvat
En blanding av mono(N',N-dimetylformamid)solvat- og bis(N,N'-dimetylformamisd)solvatforbindelsene (totalt 70,64 g) ble kombinert i en minimumsmengde DMF (250 ml). Suspensjonen ble avkjølt til mellom 10 og 15°C. Den avkjølte suspensjonens pH ble jusert til 1,1 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Den surgjorte suspensjonen ble omrørt inntil det ble oppnådd en oppløsning. Oppløsningens pH ble langsomt justert til 5,8 med trietylamin, mens oppløsningen hele tiden ble omrørt meget langsomt (omtrent en omdreining pr. sek.). Den resulterende suspensjonen ble omrørt langsomt i 15 min., mens pH ble holdt mellom 5,7 og 5,8, og så filtrert. Filterkaken ble vasket med etylacetat og tørket i vakuum over natten for å gi 47,3 g krystallinsk LY213735-mono(DMF)-solvat. Karl Fischer: 8,72$ vann; n.m.r.: (300 MHz, D20/DC1) S: 7,9 (1/2H, s(DMF)); 7,4 (2H, d); 6,75 (2H, d); 5,45 (1H, d); 4,6 (1H, s); 3,75 (1H, m); 2,75 (2H, s(DMF)); 2,4 (2H, s(DMF)); 2,55 (2H, m); 1,45 (2H, m); røntgenstråle: (Pulver-diffraksjonsrøntgenstråleparameterne og —mønsteret for denne forbindelsen er angitt ovenfor i forbindelse med tabell 2).
Eksempel 5
LY213735-monohydrat fra det tilsvarende mono(DMF)-solvat
Avionisert vann (300 ml), tetranatrium-etylendiamintetra-acetat (EDTA) (0,52 g, 1,2 mmol), og konsentrert saltsyre (14,2 ml) ble kombinert og omrørt først ved romtemperatur og så avkjølt til 15°C. LY213735-mono(DMF)-solvat (47,0 g, 0,107 mol) ble tilsatt til oppløsningen, og den resulterende suspensjonen ble en oppløsning etter omtrent 10 minutters omrøring. Kull (Darco®) ble tilsatt, og så ble suspensjonen omrørt i 10 min. ved en temperatur mellom ca. 15 og 20°C. Suspensjonen ble filtrert gjennom en 1,3 cm pute av HYFLO® f iltreringshjelpemiddel. Filterkaken ble vasket med vann (omtrent 60 .ml). Det kombinerte filtratet og vaskevannet ble avkjølt til 15°C, og pH ble langsomt hevet (0,1 enhet pr. 5 min.) til 1,7 med tilsetning av trietylamin. Den uklare oppløsningen ble omrørt i omtrent 10 min. for å gi en tykk, hvit suspensjon. Suspensjonen ble omrørt i ytterligere 45 min. Suspensjonens pH ble så langsomt hevet til 3,5 ved tilsetning av trietylamin. Suspensjonens pH fortsatte å stige spontant til 5,8, hvorpå flere dråper konsentrert saltsyre ble tilsatt for å stabilisere pH ved 5,75. Suspensjonen ble omrørt i 1,5 timer ved pH 5,75, mens temperaturen i suspensjonen ble holdt mellom ca. 13 og 16°C, og så filtrert. Filterkaken ble vasket med vann (60 ml) og ble tørket i vakuum ved romtemperatur over natten for å gi 36,06 g av et hvitt, fast stoff.
Filtratet fra sluttfiltreringen i ovenstående avsnitt ble fortynnet med acetonitril (400 ml) og avkjølt over natten for å gi en hvit suspensjon. Suspensjonen ble filtrert og tørket i vakuum over natten for å gi 2,48 g av et hvitt fast stoff.
De to porsjonene av hvite faststoffer (fra det første og andre avsnitt ovenfor) ble kombinert i vann (200 ml). Den resulterende suspensjonen ble omrørt ved ca. 10°C i 1 time og ble filtrert. Filterkaken ble vasket med vann (omtrent 50 ml) og tørket i vakuum over batten ved romtemperatur for å gi 29,39 g krystallinsk LY213735-monohydrat: Karl Fischer-analyse: 2,6$ vann.
n.m.r.: (300 MHz, D20/DC1) S: 7,20 (2H, d); 6,75 (2H, d); 5,1 (1H, d); 5,0 (1H, s); 3,7 (1H, m); 2,7 (1/3 H, s); 2,35 (2H, m); 1,05 (2H, m).
Eksempel 6
Harde gelatinkapsler fremstilles ved bruk av følgende in-gredienser:
De ovenstående ingrediensene blandes og fylles i harde gelatinkapsler i mengder på 452,5 mg.
Eksempel 7
Et tablettpreparat fremstilles ved bruk av ingrediensene nedenfor:
Bestanddelene dannes og komprimeres for å danne tabletter som hver veier 415 mg.
Eksempel 8
Suppositorier som hver inneholder 200 mg aktiv ingrediens, fremstilles som følger:
Den aktive ingrediensen føres gjennom en 60 maskers US sikt og suspenderes i de mettede fettsyreglyceridene som på forhånd er smeltet ved bruk av den minimale nødvendige varme. Blandingen heller så i en suppositorieform med en nominell kapasitet på 2 g og får avkjøles.
Eksempel 9
Ingrediensene siktes. Paraffinene oppløses 1 varmt, renset vann og etter avkjøling tilsettes de andre ingrediensene. Tilstrekkelig renset vann tilsettes for å gi det ønskede volum. Suspensjonen kan så føres gjennom en kolloidmølle eller en homogen!sator for å danne en mer perfekt dispersjon.
Eksempel 10
Suspensjon for rekonstitusj on
Ingrediensene siktes og blandes i en passende blander, som f.eks. en blander av Nauta®-typen med dobbelt skall og dobbelt kjerne, eller en båndblander. For rekonstitusjon tilsettes et tilstrekkelig volum renset vann for å oppnå det ønskede volum.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av det krystallinske monohydratet av forbindelsen med formel (I):
karakterisert ved atpHien vandig opp-løsning inneholdende en forbindelse med formel (I) justeres til ca. 2 til 7.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av det krystallinske mono(N,N'-dimetylformamid)-solvatet av forbindelsen med formel (I): NHs «f n
karakterisert ved at en 7p-aminoforbindelse med formel (I):
hvor R^ er en karboksy-beskyttende gruppe, omsettes med et acyleringsmiddel med formelen:
hvor X er en avgående gruppe, og R <2> er en beskyttende gruppe, i DMF fulgt av fjerning av beskyttelsen.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av mono(N,N'-dimetylformamid)-solvatet av forbindelsen med formel (I) som definert i krav 2 , karakterisert ved atpHi en oppløsning av bis(DMF )-solvatet av forbindelsen med formel (I) som definert i krav 4 i DMF:vann (9:1, volum:volum) justeres til ca. 5 til 6.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av det krystallinske bis(N,N'-dimetylformamid)-solvatet av forbindelsen med formel (I):
karakterisert ved at en 7g-aminoforbindelse med formelen:
hvor Ri er en karboksy-beskyttende gruppe, omsettes med et acyleringsmiddel med formelen:
hvor X er en avgående gruppe, og R <2> er en beskyttende gruppe, i DMF fulgt av fjerning av beskyttelsen.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av det krystallinske bis(N,N'-dimetylformaid )solvatet av forbindelsen med formel (I) som definert i krav 4, karakterisert ved at det tilsettes et antioppløsningsmiddel til en konsentrert oppløsning av DMF inneholdende mono(DMF)-solvatet av forbindelsen med formel (I) som definert I krav 2.
6. Krystallinsk mono(N,N'-dimetylformamid)-solvat av forbindelsen med formel (I):
7. Krystallinsk bis(N,N'-dimetylformamid)solvat av forbindelsen med formel (I)
NO88884417A 1987-10-07 1988-10-05 Monohydrat og solvater av et nytt beta-laktam-antibiotikumog fremgangsmaate for fremstilling derav. NO884417L (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO905601A NO905601D0 (no) 1987-10-07 1990-12-27 Monohydrat og solvater av et nytt beta-laktam-antibiotikumog fremgangsmaate for fremstilling derav.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10576287A 1987-10-07 1987-10-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO884417D0 NO884417D0 (no) 1988-10-05
NO884417L true NO884417L (no) 1989-04-10

Family

ID=22307652

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO88884417A NO884417L (no) 1987-10-07 1988-10-05 Monohydrat og solvater av et nytt beta-laktam-antibiotikumog fremgangsmaate for fremstilling derav.

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0311365A1 (no)
JP (1) JPH02270871A (no)
KR (1) KR890006643A (no)
CN (1) CN1032442A (no)
AU (1) AU605635B2 (no)
BG (1) BG47035A3 (no)
CS (1) CS270593B2 (no)
DD (1) DD280112A5 (no)
DK (1) DK553888A (no)
FI (1) FI884555A (no)
HU (1) HU205112B (no)
IL (1) IL87904A0 (no)
MX (1) MX13276A (no)
MY (1) MY103554A (no)
NO (1) NO884417L (no)
NZ (1) NZ226451A (no)
OA (1) OA09017A (no)
PH (1) PH26811A (no)
PL (2) PL163113B1 (no)
PT (1) PT88663B (no)
RO (2) RO105809B1 (no)
RU (1) RU1776260C (no)
YU (1) YU46700B (no)
ZA (1) ZA887408B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD273634A5 (de) * 1987-10-06 1989-11-22 ����@�����@�����@����k�� Verfahren zur herstellung eines kristallinen monohydrats eines 1-carbacephalosporins
ZA923182B (en) * 1991-05-10 1993-11-01 Eli Liily And Company Process for preparing double blocked 1-carba (1-dethia)-3-cephem-4-carboxylic acids

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1472746A (en) * 1973-07-05 1977-05-04 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
US4160863A (en) * 1977-04-07 1979-07-10 Bristol-Myers Company Process for the preparation of the crystalline monohydrate of 7-[D-α-aα-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid
JPS5672698A (en) * 1979-11-14 1981-06-16 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Preparation of optically active cephalosporin analogue
DD273634A5 (de) * 1987-10-06 1989-11-22 ����@�����@�����@����k�� Verfahren zur herstellung eines kristallinen monohydrats eines 1-carbacephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
HUT48883A (en) 1989-07-28
YU46700B (sh) 1994-04-05
PT88663A (pt) 1989-07-31
AU2337188A (en) 1989-04-13
KR890006643A (ko) 1989-06-15
MY103554A (en) 1993-07-31
PL275092A1 (en) 1989-05-16
ZA887408B (en) 1990-06-27
MX13276A (es) 1993-11-01
NZ226451A (en) 1990-10-26
JPH02270871A (ja) 1990-11-05
CS666588A2 (en) 1989-11-14
CS270593B2 (en) 1990-07-12
DK553888A (da) 1989-04-08
DK553888D0 (da) 1988-10-04
RO105809B1 (ro) 1992-12-30
AU605635B2 (en) 1991-01-17
YU184688A (en) 1990-04-30
DD280112A5 (de) 1990-06-27
PH26811A (en) 1992-11-05
EP0311365A1 (en) 1989-04-12
FI884555A0 (fi) 1988-10-04
CN1032442A (zh) 1989-04-19
RO102423B1 (en) 1992-08-01
FI884555A (fi) 1989-04-08
NO884417D0 (no) 1988-10-05
RU1776260C (ru) 1992-11-15
HU205112B (en) 1992-03-30
PL163113B1 (pl) 1994-02-28
OA09017A (fr) 1991-03-31
IL87904A0 (en) 1989-03-31
PL159766B1 (pl) 1993-01-29
BG47035A3 (en) 1990-04-16
PT88663B (pt) 1993-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5407929A (en) Triazolylthiomethylthio cephalosporin hydrochhloride, its crystalline hydrate and the production of the same
US5091525A (en) Monohydrate and DMF solvates of a new carbacephem antibiotic
US20060149056A1 (en) Stable bioavailable crystalline form of cefdinir and a process for the preparation thereof
CA1334970C (en) Crystalline .beta.-lactam hydrate
AU620659B2 (en) Hydrate forms of 1-carbacephalosporin derivatives
SU845789A3 (ru) Способ получени -7- -(4-окси-6-метил-НиКОТиНАМидО)- -(4-ОКСифЕНил)АцЕТАМидО -3- (1-МЕТилТЕТРАзОл-5-ил)ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ-4-КАРбО-НОВОй КиСлОТы
US4263302A (en) Quinolinecarboxylic acid substituted penicillins and pharmaceutical compositions containing the same
AU615026B2 (en) Crystalline beta-lactam solvate
NO884417L (no) Monohydrat og solvater av et nytt beta-laktam-antibiotikumog fremgangsmaate for fremstilling derav.
AU631960B2 (en) Crystalline hydrochloride of new beta-lactam antibiotic and process therefor
EP0266896A1 (en) 7-( (Meta-substituted) phenylglycine) 1-carba-1-dethiacephalosporins
KR100274736B1 (ko) 6-엔-(엘-에이엘에이-엘-에이엘에이)-트로바플록사신 전구약물의 폴리모프
US4474780A (en) Crystalline cephalosporin
JPH0674260B2 (ja) キノリン誘導体、そのエステルおよびその塩
EP0122155A2 (en) Improvements in or relating to naphthylglycyl cephalosporin derivatives
NO841442L (no) Naftylglycyl- og tetrahydronaftylglycylcefalosporinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling