DD280112A5

DD280112A5 - Verfahren zur herstellung kristalliner formen eines 1-carbacephalosporins

Info

Publication number: DD280112A5
Application number: DD88320416A
Authority: DD
Inventors: John Brennan
Original assignee: ��@��@��@��@��@��@��k��
Priority date: 1987-10-07
Filing date: 1988-10-03
Publication date: 1990-06-27
Also published as: FI884555A; CS666588A2; MX13276A; PL163113B1; AU2337188A; AU605635B2; NZ226451A; PH26811A; PL275092A1; IL87904A0; RO102423B1; NO884417L; OA09017A; PL159766B1; HUT48883A; NO884417D0; MY103554A; FI884555A0; RU1776260C; YU184688A

Abstract

Verfahren zur Herstellung des kristallinen Monohydrats eines 1-Carbacephalosporins durch Einstellung des p H-Wertes einer waessrigen Loesung einer solchen Verbindung auf etwa 2 bis 7 sowie Verfahren zur Herstellung des kristallinen Mono- und Bis-(N,N-dimethylformamid)solvats eines 1-Carbacephalosporins durch Umsetzung der entsprechenden und carboxygeschuetzten 7b-Aminoverbindungen mit einem Acylierungsmittel in DMF und anschliessende Abspaltung der Schutzgruppen.

Description

2 3 0 1 - ι -

Titel der Erfindung

Verfahren zur Herstellung kristalliner Formen eines !-Carbacephalosporins

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung kristalliner Formen eines l-Carbacephalosporins der Formel (D

NHe _H

^{! 1}Ai

COOH

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Das ß-Lactamantibiotikum der obigen Formel (I), worin das Sternchen die absolute stereochemische Konfiguration R bezeichnet, ist ein starkes oral wirksames Antibiotikum. Dieses Antibiotikum wird beispielsweise in US-A 4 335 beschrieben. Der Kürze halber wird die wasserfreie Form der obigen Verbindung durch die Bezugsnummer LY 213 735 der Eli Lilly bezeichnet.

Ziel der Erfindung;

Die Verbindung der obigen Formel (I) ist zwar ein oral sehr gut wirksames Antibiotikum, verfügt jedoch nicht über die physikalische Form, die zur Herstellung der verschiedener. Dosierungsformen aus einem solchen Wirkstoff wünschenswert ist. Ziel der Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Kristallformen dieses wertvollen ß-Lactamantibiotikums, die entweder bereits die zur Herstellung entsprechender Dosierungsformen besonders geeignete und auch notwendige physikalische Form haben oder die sich als elegante Zwischenprodukte zur Herstellung einer solchen kristallinen Form eignen.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Das obige Ziel wird beim Verfahren der eingangs genannten Art erfindungsgemäß nun dadurch erreicht, daß

(a) zur Herstellung des kristallinen Monohydrats der Verbindung der Formel (I) der pH-Wert einer wäßrigen Lösung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält, auf etwa 2 bis 7 eingestellt wird, oder

b) zur Herstellung des kristallinen Mono-(N,N'-dimethylformamid) solvats der Verbindung der Formel (I) eine 7ß-Amino-verbindung der Formel (II)

Hz

COORi

2 8 0

worin R« eine Carboxyschuizgruppe i.'st, mit einem Acylierungsmittel der Formel

2 worin X eine Abgangsgruppe ist und R eine Schutzgruppe bedeutet, in DMF umgesetzt wird und dann die Schutzgruppen entfernt werden, oder

(c) zur Herstellung des kristallinen Bis-(N,N'-dimethylformamid) solvats der Verbindung der Formel (I) eine 7ß-Aminoverbindung der obigen Formel (II), worin R eine Carboxyschutzgruppe ist, mit einem Acylierungsmittel der oben unter

(b) angegebenen Formel, worin X eine Abgangsgruppe ist und 2 R eine Schutzgruppe bedeutet, in DMF umgesetzt wird und

dann die Schutzgruppen entfernt werden.

Hiernach kann man somit das kristalline Monohydrat und die kristallinen Mono- und Bis-(N,N¹-dimethylformamid)solvate des 1-Carbacephalosporins der Formel (I), und demnach von LY 735, herstellen. Die letzten beiden Solvate werden im folgenden abgekürzt als Mono (DMF) bzw. als Bis (DMF) bezeichnet.

Das kristalline Monohydrat von LY 213 735 ist ein pharmazeutisch elegantes Hydrat von LY 213 73b. Es sorgt für eine notwendige Form von LY 213 735, die sich besonders gut zur Herstellung der verschiedenen Dosierungsformen des Antibiotikums verwenden läßt. Zugleich ist dieses Monohydrat eine stabile und leicht handhabbare Form von LY 213 735, nämlich

-A-

Verbindung, die bisher sowohl schwierig ?\\ reinigen als auch in einer pharmazeutisch eleganten Form zu erhalten war. Die kristallinen Mono- und Bis (DMF)solvate sind vorteilhafte Zwischenprodukte zum entsprechenden kristallinen Monohydrat von LY 213 735.

Das kristalline Monohydrat kann entweder aus dem Mono (DMF)-solvat oder dem Bis (DMF)solvat hergestellt werden. Hierzu vereinigt man beispielsweise das Bis (DMF)solvat zusammen mit Tetranatrium-EDTA und einer kleinen Menge konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in Wasser. Nachdem die Suspension eine Lösung bildet, wird die Lösung abgekühlt (auf etwa 1O⁰C) und der pH-Wert langsam (durch Zugabe einer Base wie Triethylamin) angehoben, bis sich eine Suspension bildet (vorzugsweise auf pH 3,6). Der suspendierte Feststoff (der das Monohydrat ist) wird in üblicher Weise durch Filtration gesammelt, gewaschen und getrocknet. Wahlweise kann auch das Mono (DMF)solvat unter ähnlichen Bedingungen in das Monohydrat überführt werden, wie sie für die überführung des Bis (DMF)-solvats gelten. Nach Zusatz der Base wird der pH-Wert der Lösung des Mono (DMF)solvats vorzugsweise auf einen höhsren Wert erhöht als der pH-Wert des Bis (DMF)solvats (beispielsweise auf einen pH-Wert von 5,8) ein einer ähnlichen Menge an Base.

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien benötigten 7ß-Aminoverbindungen der Formel (II) sind bekannte Kernverbindungen, deren Synthese beispielsweise in US-A 4 734 494 beschrieben wird.

Bei der Carboxyschutzgruppe R. der 7ß-Aminoverbindungen der Formel (II) handelt es sich um eine übliche Carboxyschutzgruppe, die vorzugsweise nicht sterisch gehindert ist. Beispiele für solche Gruppen sind die Benzylgruppe und diϊ

2 8 0 1 ί

substituierten Benzylgruppen, wie 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methylbenzyl, 3,5-Dimethylbenzyl und 4-Chlorbenzyl, Silylgruppen, wie Trialkylsilylgruppen, insbesondere Trimethylsilyl, und halogensubstituierte Alkylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl, 2,2,2,-Tribromethyl und 2-Iodethyl. Eine bevorzugte Estergruppe ist die Benzylestergruppe oder e^ne substituierte Benzylestergruppe, wie die p-Nitrobenzy..gruppe.

Die Acylierung der p-Nitrobenzylkemverbindung (R₁ = para-Nitrobcnzyl) läuft insbesondere in kaltem DMF ab (das beispielsweise eine Temperatur von -20⁰C hat). Das Acylierungsmittei, bei dem es sich um ein aktiviertes Derivat von 2-(R)-2-(p-Hydroxyphenyl)-2-aminoessigsäure handelt, wird zum gekühlten DMF gegeben. Ein bevorzugtes Acylierungsmittel ist eine Verbindung der Formel (III)

"Λ ι

vV\. „.

Die Reaktionslösung wird gekühlt und, falls das Acylierungsmittel eine Verbindung der Formel (IJI) ist, in rascher Folge mit Methansulfonsäure, Dimethylbenzylamin und Methylchlorformiat versetzt. Die Lösung wird gerührt und auf sehr niedriger Temperatur (etwa -50⁰C) gehalten, worauf der pNB-Ester des Kerns unter Rühren zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird so lange bei niedriger Temperatur (beispielsweise -45°C) weiter gerührt, bis die Acylierungsreaktion praktisch beendet

ist (was in üblicher Weise ermittelt wird, wie durch Dünnßchichtchromatographie). Das Gemisch wird dann langsam auf etwa -10⁰C erwärmt, und hierauf werden unter Aufrechterhaltung der ursprünglichen Temperatur der Lösung langsam die Reagenzien zur Entfernung der Amino- und Carboxyschutzgruppen (wie Wasser,konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und Zinkstaub für den pNB-Ester) zugesetzt. Die Lösung wird bis zur Beendigung der Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt. Steht R.

für den pNB-Ester, dann wird der pH-Wert durch Zusatz einer Base, wie Triethylamin, erhöht (beispielsweise auf 2,9) und der erhaltene Zinkrückstand durch Filtration abgetrennt. Der pH-Wert wird dann allmählich weiter erhöht, bis eine weiße Suspension gebildet ist, und dann bleibt der pH-Wert ohne Zusatz einer Base stabil (gewöhnlich bei etwa pH 5,6). (Das Gemisch wird zur Einleitung einer Kristallisation mit LY 213 735 bei etwa pH 4,6 angeimpft.) Die feste Phase der Suspension wird durch Filtration gesammelt. Der feuchte Filterkuchen wird in einem 90:10 Gemisch aus 9 Teilen DMF und 1 Teil H₂O suspendiert, und mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure in Lösung gebracht. Die Lösung wird abgekühlt und der pH-Wert erhöht, indem bis zur Bildung einer Suspension eine Base (Triethylamin) in kleinen Anteilen zugegeben wird, worauf der pH-Wert der Lösung durch weitere Zugabe der Base stabilisiert wird (beispielsweise auf einen pH-Wert von etwa 5,7). Die Kristalle werden erneut durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch man das Bis (DMF)solvat erhält.

Wahlweise kann das Bis (DMF)solvat auch aus einer konzentrierten DMF-Lösung von Mono (DMF)solvat hergestellt werden. Hierzu wird beispielsweise ein Antilösungsmittel (vorzugsweise Acetonitril) in eii.em gleichen volumen zur konzentrierten DMF-Lösung gegeben und das Gemisch abgekühlt (beispielsweise auf O⁰C). Das ausgefallene feste Bis (DMF)solvat wird wie oben beschrieben durch Filtration gesammelt und getrocknet.

2 8 0 1

Das kristalline Mono (DMF)solvat ergibt sich häufig auch aus der Acylierungsreaktion, die zur Herstellung des Bis (DMF)-solvats angewandt wurde. Es kann daher auch auf diese Weise hergestellt werden.

Ein anderer Weg zur Herstellung des Mono (DMF)solvats besteht darin, daß das Bis (DMF)solvat in einer minimalen Menge eines kalten Gemisches aus 9 Teilen DMF und 1 Teil Wasser suspendiert und dann durch Zugabe einer minimalen Menge an Säure (wie konzentrierter Chlorwasserstoffsäure) in Lösung gebracht wird. Der pH-Wert der Lösung wird langsam so lange mit einer Base (wie Triethylamin) angehoben, bis eine leichte Suspension gebildet ist (was gewöhnlich bei etwa pH 3,0 der Fall ist). Die Suspension wird filtriert (wodurch Triethylammoniumchlorid entfernt wird), und der pH-Wert des Filtrats

wird dann langsam durch Zusatz einer Base auf etwa 5 bis 6, vorzugsweise 5,8 angehoben. Die (DMF)-Kristall werden durch

Filtration gesammelt und getrocknet.

Zur Acylierung der Kernverbindung (Verbindung der Formel (II)) unter Bildung von LY 213 735 gibt es auch verschiedene andere Verfahren. Das nach diesen anderen Verfahren erhaltene LY 213 73 5 kann entweder zu einem oder zu beiden vorliegenden DMF-Solvaten umgewandelt werden, indem die acylierte Verbindung in einem Gemisch aus Wa sserund DMF suspendiert und da in durch Zusatz einer Säure und Einleitung einer Ausfällung mit einer Base in der oben beschriebenen Weise in Lösung gebracht wird. Die zur Acylierung von LY 213 735 anzuwendenden Verfahren ähneln den Methoden für die Acylierung von 6-Aminopenicillansäure, 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure und 7-Aminocephalosporansäure. Eine Acylierungsmethode besteht in einer einfachen Vereinigung des 7ß-Aminokerns mit einem Säurechlorid oder einem Gäurebromid in Gegenwart eines Säurebmdemittels. Das Säurechlorid oder Säurebromid kann auch direkt im Reaktionsgemisch gebildet werden. Ein anderes Verfahren besteht in einer Reinigung des 7ß-Aminokerns mit der freien Carbonsäureform der Seitenkette (oder einem Salz hiervon) und einem Kondensationsmittel. Beispiele für hierzu geeignete Kondensationsmittel sind N,N'-disubstituierte Carbodiimide, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Diethylcarbodiimid, N,N'-Di(n-propyl)carbodiimid/ N,N'-Di(isopropyl)carbodiimid, N,N¹-Diallylcarbodiimid, N,N'-Bis (p-dimethylaminophenyl) carbodiimid, N-Ethyl-N'-(4''-ethylmorpholinyl) carbodiimid und dergleichen. Andere geeignete Carbodiimidkondensationsmittel

2 3 0 1 12

werden in US-A 2 938 892 und US-A 3 06 3 224 beschrieben. Als Kondensationsmittel können auch Azolide, wie Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und N ,N ' -Thionylciiimidazol, verwendet werden. Zur Kupplung der freien Säure oder des Säuresalzes mit dem 7ß-Aminokern kennen Dehydratisierungsmittel angewandt werden, beispielsweise Phosphoroxychlorid, Alkoxyacetylane und 2-Halogenpyridiniumsalze, wie 2-Chlorpyridiniummethyliodid, 2-Fluorpyridiniummethyliodid und dergleichen.

Ein weiteres Acylierungsverfahren besteht darin, Jaß die freie Carbonsäureform (oder das entsprechende Salz) der Acylseitenkette zuerst in das entsprechende aktive Esterclerivat umgewandelt wird, welches dann zur Acylierung des Kerns angewandt wird. Das aktive Esterderi.vat wird durch Veresterung der freien Säureform mit Gruppen gebildet, wie p-Hitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Trichlorphenol, Pentachlorphenol, 2-Chlor-4,6-dimethoxytriazin, N-Chlcrsuccinimid, N-Chlormaleinsäureimid, N-Chlorphthalimid, 1-Hydroxy-1H-benzotriazol oder i-Hydroxy-6-chlor-IH-benzotriazol. Die aktiven Esterderivate können auch gemischte Anhydride sein, die mit Gruppen, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, Trichlormethylcarbonyl und Isobut-2-ylcarbonyl, und der Carbonsäure der Acylseitenkette gebildet wurden. Die gemischten Anhydride werden durch Acylierung der Carbonsäure an der Acylseitenkette hergestellt.

Wahlweise kann d ^r 7ß-Aminokern aucn mit dem N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolinderivat (EEDQ) an der Acylseitenkette acyliert v/erden. Hierzu wird die freie Säureform der Seitenkette mit EEDQ in einem inerten polaren organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Acetonitril und dergleichen, umgesetzt. Das erhaltene EEDQ-Derivat wird direkt zur Acylierung des 7ß-Aminokerns verwendet.

- ίο -

Ein weiteres Verfahren zur Acylierung der 76-Aminoverbindungen besteht im Einsatz eines enzymatisch unterstützten Verfahrens. Ein solches VerJahren wird beispielsweise in US-A 4 335 211 beschrieben.

Die Aminoschutzgruppen und die Carboxyschutzcruppen werden unter Anwendung an sich bekannter Methoden entfernt. Beispiele für Bedingungen, die zur Abspaltung dieser beiden Schutzgruppenarten angewandt werden können, können den üblichen Standardwerken hierüber entnommen werden, und hierzu wird beispielsweise hingewiesen auf E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973 Kapitel 2 und 5, und T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Kapitel 5 und 7.

Einzelbeispiele für Verfahren, durch die sich die Aminoschutzgruppen und Carboxyschutzgruppen entfernen lassen, gehen auch aus dem später folgenden experimentellen Abschnitt hervor. Hiernach wird die als Aminoschutzgruppe vorhandene t-Butoxycarbonylgruppe beispielsweise mittels Trifluoressigsäure und die als Carboxyschutzgruppe vorhandene p-Nitrobenzylgruppe beispielsweise mittels Hydrogenolyse entfernt.

2 8 O M- li -

Das erfindungsgemäß erhältliche kristalline Monohydrat hat in Form eines Pulvers das in der folgenden Tabelle 1 angegebene RontgenbeugungsSpektrum:

	Tabelle 1	I/I,
	Monohydrat	0,17
d		1,00
12,99		0,33
10,76		0,14
9,11		0,12
7,43		0,05
6,65		0,04
5,75		0,16
5,24		0,24
5,06		0,23
4,87		0,23
4,74		0,18
4,41		0,12
4,30		0,27
4,13		0,22
3,90		0,53
3,59		0,12
3,37		0,10
3,20		0,06
2,94		0,06
2,86
2,73

Das aus obiger Tabelle 1 hervorgehende F.öntgenbeugungsspektrum wurde unter Anwendung einer mit Nickel gefilterten Strahlung mit einer Wellenlänge λ.= 0,15406 nm erhalten. Die Interplanarabstände sind in der linken Spalte durch d bezeichnet, während in der rechten Spalte die relativen Intensitäten durch 1/I₁ angegeben sind.

2 8 0 1 ί

- 12 -

Das erfindungsgemäß erhältliche kristalline Mono(DMF)solvat hat in Form eines Pulvers das in der folgenden Tabelle angegebene Rontgenbeugungsspektrum:

Tabelle 2

Mono (DMF)solvat

I/I

13,18 0,12

10,90 1,00

7,69 0,11

6,80 0,07

6,02 0,20

5,37 0,07

5,12 0,10

4,90 0,07

4,69 0,27

4,37 0,43

3,93 0,25

3,57 0,15

3,40 0,23

3,22 0,10

3,08 0,05

2,85 0,07

2,74 0,15

Die Röntgenbeugungsdaten der Tabelle 2 sind mit den gleichen Geräteparametern ermittelt worden wie die Röntgenbeugungsdaten in Tabelle 1.

Das erfindungsgemäß erhältliche kristalline Bis (DMF)solvat hat in Form eines Pulvers das in der folgenden Tabelle angegebene Röntgenbeugungsspektrum:

Tabelle 3

Bis (DMF)solvat

1/I₁

20,10 0,03

12,4/5 1,00

10,27 0,07

ß,58 0,08

6,91 0,03

- 13 -

6,60 0,05

6,23 0,08

5,43 0,13

4,74 0,09

4,41 0,09

4,19 0,40

3,62 0,05

3,52 0,05

3,39 0,03

3,34 0,03

3,14 0,10

3,02 0,07

2,86 0,06

Die Röntgenbeugungsdaten der Tabelle 3 sind mit den gleichen Geräteparametern ermittelt worden wie die Röntgenbeugungsdaten in Tabelle 1.

Das erfindungsgemäß erhältliche kristalline Monohydrat von LY 213 735 eignet sich besonders gut zur Herstellung verschiedener Dosierungsformen dieses Antibiotikums. Solche pharmazeutischen Formulierungen enthalten im allgemeinen ein kristallines Monohydrat der Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Schleppmitteln oder Hilfsstoffen hierfür. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen eignen sich insbesondere zur Bekämpfung grampositive,, und gramnegativer Bakterieninfektionen bei warmblütigen Tieren und umfassen einen geeigneten Träger, ein geeignetes Schleppmittel oder einen geeigneten Hilfsstoff und eine therapeutisch wirksame Menge des Monohydrats von LY 213 735.

Im.Zusammenhang mit Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung, wie Tabletten oder Kapseln, werden unter der Bezeichnung geeigneter Träger, geeignetes Schleppmittel oder geeigneter Hilfsstoff herkömmliche Hilfsstoffe verstanden, beispielsweise Bindemittel, wie Sirup, Akazie, Gelatine, Sorbit, Tragacanth, Polyvinylpyrrolidin (Povidon), Methylcellulose, Ethy!cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose,

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Hydroxypropylmethylcellulose, Saccharose und Stärke, Füllstoffe und Träger, wie Maisstärke, Gelatine, Lactose, Saccharose, mikrokristalline Cellulose, Kaolin, Mannit, Dicalciumphosphat, Natriumchlorid und Alginsäure, Zerfallhilfsmittel, wie Croscarmellosenatrium, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, lJatriumstärkeglycolat, Alginsäure und Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat, sowie Gleitmittel, wie Magnesiumstearat und andere Metallstearate, Stearinsäure, flüssige Silikone, Talkum, Wachse, öle und kolloidales Siliciumdioxid. Es können auch Aromastoffe verwendet werden, wie Pfefferminz, Wintergrünöl, Kirscharoma und dergleichen. Ferner kann ein Zusatz eines Farbstoffes erwünscht sein, um die jeweilige Dosierungsform ästhetisch gefälliger im Aussehen zu machen oder eine Identifizierung des Produkts zu erleichtern. Weiter können die Tabletten auch in üblicher Weise beschichtet sein.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch die Form oraler flüssiger Zubereitungen haben, bei denen es sich entweder '.m fß.) wäßrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen oder Sirupe oder (b) trockene Pulver handeln kann, die vor ihrer Anwendung mit Wasser oder einem sonstigen geeigneten Schleppmittel rekonstituiert werden. Bei Verwendung in Verbindung mit solchen oralen flüssigen Zubereitungen werden unter der Angabe geeigneter Träger, geeignetes Schleppmittel oder geeigneter Hilfsstoff herkömmliche Zusätze verstanden, beispielsweise Suspendierungsmittel, wie Akazie, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose (Avicel), Xanthangummi oder Stärke, süßmachende Mittel, wie Saccharose, Sirup, Glucose, Saccharin, Sorbit oder Aspartam, Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, Silikonöl, die verschiedenen und unter der Bezeichnung Pluromics bekannten ober-

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flächenaktiven Mittel oder Glycerin, Konservierungsmittel, wie Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Butylp-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, Farbstoffe, Aromen und Salze, wie Natriumchlorid, Zitronensäure, Wintergrünöl oder Natriumeitrat, und Wasser, öle sowie Ester, wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, hydriertes Rizinusöl, Lecithin, Aluminiumstearat und dergleichen.

Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch eine intravenös verabreichbare Zusammensetzung sein. Hierzu kann beispielsweise eine wasserlösliche Form der Monohydratverbindung in einer üblichen intravenösen Flüssigkeit gelöst sein und durch Infusion verabreicht werden. In Verbindung mit intravenös verabreichbaren Zusammensetzungen werden unter der Bezeichnung geeigneter Träger, geeignetes Schleppmittel oder geeigneter Hilfsstoff Flüssigkeiten verstanden, wie physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lösung oder 5%-ige Dextroselösung.

Topisch anwendbare Zusammensetzungen können mittels geeigneter Träger, Schleppmittel oder Hilfsstpffe formuliert se,in, wie mit hydrophoben oder hydrophilen Grundlagen. Zu solchen Grundlagen gehören Salben, Cremes oder Lotionen.

Veterinäre pharmazeutische Zusammensetzungen der kristallinen Monohydratverbindung können zusammen mit dom Futter oder dem Trinkwasser an landwirtschaftliche Nutztiere verabreicht werden. Wahlweise können die Verbindungen auch als Intramammazubereitungen mit geeigneten Trägern, Schleppmitteln oder Hilfsstoffen formuliert werden, wie mit Grundlagen, die eine langanhaltende oder rasche Freisetzung des Wirkstoffs ergeben.

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Die kristalline Monohydratverbindung der Formel (I) kann auch in Einheitsdosierungsform in sterilen Fläschchen, sterilen Kunststoffbeuteln, die einen Auslaß mit einem Septum enthalten, oder sterilen und hermetisch verschlossenen Ampullen formuliert sein. Die Menge der Monohydratverbindung pro Einheitsdosierungsform kann von etwa 100 mg bis etwa 10 g schwanken.

Eine therapeutisch wirksame Menge des kristallinen Monohydrats reicht von etwa 2,5 mg bis etwa 70 mg der Verbindung pro kg Körpergewicht und Dosis. Diese Menge ergibt im allgemeinen etwa 1 bis etwa 5 g pro Tag bei einem erwachsenen Menschen.

Die Dosis kann in einer einzelnen täglichen Dosis oder in mehreren unterteilten Dosen pro Tag verabreicht werden. Die Behandlungsvorschrift für die vorliegenden Formulierungen kann eine Verabreichung über eine längere Zeitdauer erfordern, beispielsweise über mehrere Tage oder über zwei bis drei Wochen. Die pro Dosis verabreichte Menge oder die verabfolgte Gesamtmenge ist abhängig von Faktoren, wie der Art und Stärke der Infektion, dem Alter und allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten und der Verträglichkeit der Monohydratverbindung sowohl für den Patienten als auch den bei der Infektion involvierten Mikroorganismus oder die entsprechenden Mikroorganismen.

Zu einer bevorzugten Gruppe für pharmazeutische Formulierungen gehören die Formulierungen, die einen geeigneten Träger, ein geeignetes Schleppmittel oder einen geeigneten Hilfsstoff und das kristalline Monohydrat enthalten, welches über das in der obigen Tabelle 1 angegebene Röntgenbeugungsspektrum verfügt.

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Ausführunqsbeispiele;

Die in den folgenden Beispielen verwendeten Abkürzungen haben folgende Bedeutungen:

DMF = Dimethylformamid

NMR = Magnetisches Kernresonanzspektrum

ε = Singulett

d = Dublett

dd = Dublett von Dubletts

t = Triplett

q «= Quartett

m «= Multiplctt

Die NMR-Spektren wurden mit dem Gerat der Typenbezeichnung QE-300, 300 MHz von General Electric ermittelt. Die chemischen Verschiebungen sind in tf-Werten (Teile pro Million (ppm) nach dem Tetramethylsilan) angegeben.

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Esperimenteller Abschnitt Beispiel 1

Bis (DMF)solvat von LY 213 735

A. Acylierung

DMF (81,2 ml) wird auf -20⁰C gekühlt und dann mit Natrium-2-(R)-2»(p-hydroxyphenyl)-2-( ( (Z) -methylbut-2-en-2-yloat) amino)-acetat (5,70 g, 19,84 mMol) versetzt, wodurch sich »>ine weiße Suspension ergibt. Die Suspension wird auf -45°C gekühlt. (Der pH-Wert der Lösung beträgt etwa 7,5.) Die Suspension wird zuerst mit Methansulfonsäure (17,1%, 3,08 mMol, 0,2 ml) und dann sofort mit Dimethylbenzylamin (2%, 0,054 ml, 0,37 mMol) und. Methylchlorformiat (1,42 ml, 18,4 mMol) versetzt, und hierbei wird die Temperatur der Suspension durchwegs auf unter -45°C gehalten. Die Suspension wird weitere 50 Minuten bei einer zwischen -50 und -45°C fluktuierenden Temperatur gerührt. Hierauf wird die Suspension mit einer Lösung von p-Nitrobenzyl-7-(R)-7-amino-3-chlor-3-(1-carbadethiacephem)-4-carboxylat (6,33 g, 18,4 mMol) in DMF (20 ml) versetzt, wobei die Temperatur der Suspension auf unter -45°C gehalten wird. Die Suspension wird weitere 1,5 Stunden gerührt und dann während einer Zeitdauer von ¹^ Minuten auf 0⁰C erwärmt, wodurch sica das acylierte Produkt ergibt.

B. Abspaltung der Schutzgruppen

Die Lösung der nach obigem Verfahren A (Acylierung) erhaltenen Verbindung wird mit Wasser (6,48 ml), konzentrierter Chlorwasserstoff säure (11,6 ml) und Zinkstaub (3,34 g, 51,05 mMol, 2,83 Äquivalente) versetzt, während das Reaktionsgemisch zwischen 0⁰C und 10⁰C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird etwa 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wodurch sich eine rotorange gefärbte Lösung ergibt, die einen pH-Wert von 3,8

^rt 3 O 1 j

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hat. Das Reaktionsgemisch wird mit weiterer konzentrierter ChlorwasserstofffsSure (8,9 ml) versetzt und weitere 15 Minu-

„ ten bei etwa 20⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf ο

15⁰C abgekühlt, und der pH-Wert des Gemisches wird durch Zusatz von Triethylamin (etwa 14 ml) von 0,99 auf 2,9 angehoben. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt und dann durch Whatman-Filterpapiere und Glasfilter filtriert, welche mit DMF (10 ml) gewaschen werden. Die als Filtrat enthaltende Lösung wird in einen sauberen Kolben gegeben, auf 15⁰C abgekühlt und durch Zusatz von Triethylamin auf einen pH-Wert von 4,6 eingestellt. Die Lösung wird mit Kristallen von LY 213 735 angeimpft. Die angeimpfte Lösung wird 30 Minuten gerührt und·

dann durch Zusatz von Triethylamin auf einen pH-Wert von 5,6 15

eingestellt. Das sich entwickelnde Gemisch wird 35 Minuten gerührt und dann filtriert. Der gesammelte Feststoff wird 3 Tage unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wodurch sich das Bis (DMF)solvat von LY 213 735 in einer Menge von 2,99 g ergibt, was einer Ausbeute von 32,4% entspricht.

Das getrocknete Bis (DMF) von LY 213 735 wird in einem 9:1-Gemisch aus DMFrWasser (30 ml) suspendiert, und der pH-Wert der Suspension wird durch Zusatz von konzentrierter Chlorwasserstoff säure auf 1,1 eingestellt. Die Suspension wird 25

zur Bildung einer Lösung etwa 10 Minuten gerührt. Der pH-Wert der Lösung wild durch Zusatz von Triethylamin langsam auf 5,6 angehoben, wobei die Temperatur der Lösung auf 5⁰C gehalten wird. Nach Erreichen des pH-Verts von 5,6 wird das Gemisch 30 Minuten gerührt und dann filtriert. Der gesammelte Feststoff wird 24 Stunden unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wodurch sich das kristalline Bis (DMF)solvat von LY 213 73 5 ergibt

NMR-Spektrum (300 MHz, D₂O/DCl) «5: 8,1 (s, 7H) (Uberr ;huß an

DMF), 7,6 (2H, d) , 7,1 (2H, d) , 6,5 (1H, d) , 6,3 (1ri, s) , 35

4,0 (1H, m), 3,1 (25H (DMF), s), 2,9 (27H (DMF), s) und 2,6 (2H, m).

2 8 C 1 1 2

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X-7130 Beispiel 2 Mono (DMF)solvat von LY 213 73 5

A. Acylierung

Unter einer Stickstoffstmosphäre wird Natrium-2-(R)-2-(phydroxyphenyl) -2- ( ( (Z) ~methylbut-2-en-2-yloat) -airino) ·- acetat (40,57 g, 141,2 mMol) in DMF (578 ml) suspendiert, das auf -20⁰C gekühlt ist. Die Suspension wird auf -45⁰C weiter abgekühlt und mittels einer Spritze mit Methansulfonsäure (0,33 ml, 5,14 mMol), Dimethylbenzylamin (0,41 ml, 2,69 mMol) und Methylch.lorrormiat (10,62 ml, 137,4 mMol) versetzt. Während dieser Zugabe wird die Temperatur der DMF-Lösung im Bereich von -45 bis -50⁰C gehalten. Die erhaltene Suspension

wird weitere 15 Minuten bei -50⁰C gerührt. Hierauf wird wäh-15

rend einer Zeitdauer von 50 Hinuten p-Nitrobenzyl-7-(R) -7-amino-3-chlor-3-(1-ca badethiacephem)-4-carboxylat (128,4 mMol in DMF (190 ml)) zugesetzt, und das erhaltene Reaktionsgemisch wild dann 2 Stunden bei -45°C weiter gerührt. Das

Reaktionsgomisch wird über eine Zeitdauer von 20 Minuten auf 20

-10⁰C erwärmt, wodurch sich eine Lösung des acylierten und carboxygeschütz^en Produkts ergibt.

B. Abspaltung der Schutzgruppen und Kristallisation

25

Die Lösung des obigen Abschnitts A wird über eine Zeitspanne von 15 Minuten und unter Aufrechterhaltung der Temperatur des Reaktionsgemisches auf 0⁰C bis etva 1O⁰C mit Wasser (48,8 m?) , konzentrierter Chlorwasserstoffsaure (87,3 ml) und Zinkstaub

(25,10 g, 385,2 mMol) versetzt. Sodann wird die Lösung noch-30

mais mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure (63,3 -al) versetzt und anschließend A,7b Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird ^f 15°C abgekühlt, der pH-Wert der Lösung wird durch Zusatz von Triethylamin (etwa 100 ml) auf 2,9 eingestellt, und das Gemisch wird weitere 15 Minuten ge-

35

rührt. Der Zinkrückstand wird vom Gemisch abfiltriert, worauf

- 21 X-7130

das Filtrat auf 15°C gekühlt und der pH-Wert des Filtrats durch Zusatz von Triethylamin auf 4,6 angehoben wird. Das Gemisch wird mit der nicht solvatisierten Form von LY 213 angeimpft und 15 Minuten gerührt. Die wachsende Suspension wird langsam mit Triethylamin (1 Tropfen alle 3 Sekunden) behandelt, bis ein pH-Wert von 5,65 erreicht ist. Die erhaltene Suspension wird mehrere Minuten gerührt. Durch Zusatz von weiterem Triethylamin wird der pH-Wert der Suspension auf 5,866 erhöht. Die erhaltene dicke Suspension wird 20 Minuten gerührt, und während dieser Zeit stabilisiert sich der pH-Wert bei 5,833. Die Suspension wird durch ein Filterpapier von Whatman No. 1 filtriert, und der gesammelte Feststoff wird über Nacht bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet, wodurch sich 46,49 g einer feuchten Masse ergeben.

Der feuchte Kuchen wird in einem 9:1-Gemisch aus DMF und Wasser (425 ml) suspendiert, und der pH-Wert der Suspension wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (14 ml) auf 1,1 eingestellt, wodurch sich eine Lösung ergibt. Nach Bildung der Lösung und Stabilisierung des pH-Werts der Lösung wird die Lösung durch Filterpapier von Whatman No. 1 filtriert. Das Filtrat wird auf 5°C abgekühlt, und der pH-Wert wird durch Zusatz von Triethylamin auf 5,2 angehoben. Das Gemisch wird etwa 30 Minuten weitergerührt, und zwar ausgehend vom Zeitpunkt des Beginns der Bildung einer Suspension. Während dieser 30 Minuten fällt der pH-Weri; des Gemisches auf 4,4 ab, und er wird dann durch Zusatz von Triethylamin (ins-

g0 gesamt 22 ml) wieder auf 5,7 angehoben. Die Suspension wird so lange gerührt, bis der pH-Wert verhältnismäßig stabil ist, worauf filtriert wird. Der gesammelte Feststoff wird mit einem 9:1-Gemisch aus DMF und Wasser (20 ml) gewaschen. Der gewaschene Feststoff wird über Nacht bei Raumtemperatur unter

ο,- einem Stickstoffstrom vakuumgetrocknet, wodurch man 1,83 g (Ausbeute 27,9%) des kristallinen Mono (DMF)solvats von LY 213 735 erhält.

- 22 X-7130

NMR-Spektrum (300 MHz, D^/DCl) 6: 7,94 (1H, s, (DMF)), 7,24 (2H, d), 6,94 (2H, d), 5,14 (2H, d), 3,94 (1H, m) , B 2,97 (3H, ε (DMF)), 2,89 (3H, ε (DMF)), 2,50 (2H, m) und 2,61 (1H, m).

Beispiel 3

Monohydrat von LY 213 735 ausgehend vom Bis (DMF)solvat von LY 213 735

Eine Lösung von Tetranatriumethylendiamintetraacetat (EDTA) (0,03 g) in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (0,8 ml) wird mit Wasser (16,4 ml) vereinigt, und das Ganze wird dann mit dem Bis (DMF)solvat von LY 213 735 (3,0 g) versetzt. Die erhaltene Suspension wird bis zur Bildung einer Lösung gerührt. Hierauf wird Aktivkohle (Darco, 0,03 g) zugesetzt, worauf das Gemisch 10 Minuten bei 15⁰C gerührt und dann durch einen Bauschen an Filterhilfe (HYFLO) filtriert wird. Der Filterkuchen wird mit Wasser (3 ml) gewaschen. Das Filtrat (und die Waschflüssigkeit) wird auf 1O⁰C abgekühlt. Der pH-Wert des abgekühlten Filtrats wird durch Zusatz von Triethylamin auf 3,6 angehoben, wodurch sich eine dicke weiße Suspension ergibt. Die Suspension wird 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen wird mit kaltem Wasser gewaschen und dann unter Vakuum bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet, wodurch man 1,05 g kristallines Monohydrat von LY 213 735 erhält. Durch eine Analyse nach Karl Fischer ergibt sich hierfür ein Wassergehalt von 3,13%.

NMR-Spektrum (300 MHz, D₂O/DC1) 6: 7,03 (2H, d) , 6,6 (2H, d) , 5,0 (1H, d), 4,95 (1H, s), 3,6 (1H, m), 2,1 (2H, m), 1,0 (2H, m) und 0,94 (1H, t)

Dieses Produkt zeigt ein Röntgenbeugungsspektrum mit den aus der eingangs angegebenen Tabelle 1 hervorgehenden Daten.

? B O 1

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Elementaranalyse für C^H^N^OgCl: Berechnet: C 50,07, H 4,73, N 10 95 Gefunden: C 50,20, H 5,02, N 11,17.

Beispiel 4

Mono (DMF)solvat von LY 213 735 aus dem entsprechenden Bis(DMF)solvat von LY 213 735

Ein Gemisch aus der Mono-(N,N'-dimethylformamid)solvatverbindung und der Bis-(N,N'-dimethylformamid)solvatverbindung (insgesamt 70,64 g) wird in einer minimalen Monge von DMF (250 ml) vereinigt. Die Suspension wird auf 10 bis 15°C ge-

jc kühlt. Der pH-Wert der gekühlten Suspension wird durch Zusatz von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 1,1 eingestellt. Die angesäuerte Suspension wird bis zur Bildung einer Lösung gerührt. Der pH-Wert der Lösung wird durch langsamen Zusatz von Triethylamin auf 5,8 eingestellt, und währenddessen

2Q wird die Lösung sehr langsam (etwa 1 Umdrehung pro Sekunde) gerührt. Die erhaltene Suspension wird unter Aufrechterhaltung eines pH-Wertes von 5,7 bis 5,8 15 Minuten langsam weitergerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen wird mit Ethylacetat gewaschen und über Nacht unter Vakuum getrocknet,

2g wodurch man 47,3 g kristallines Mono (DMF)solvat von LY 213 735 erhält. Durch eine Analyse nach Karl Fischer ergibt sich hierfür ein Wassergehalt von 8,72%.

NMR-Spektrum (300 MHz, D₂O/DCl) <f: 7,9 (1/2H, s (DMF)), 7,4 (2H, d) , 6,75 (2H, d) , 5,45 (IH, d) , 4,6 (IH, s) , 3,75

(1H, m) , 2,75 (2H, s (DMF)), 2,4 (2H, s (DMF)), 2,55 (2H, m) und 1,45 (2H, m).

Dieses Produkt zeigt ein Röntgenbeugungsspektrum mit den „c aus der eingangs angegebenen Tabelle 2 hervorgehenden Daten.

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Beispiel 5

Monohydrat von LY 213 735 aus dem entsprechenden Mono (DMF)-solvat von LY 213 73 5

Tetranatriumethylendiamintetraacetat (EDTA) (0,52 g, 1,2 mMol) und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (14,2 ml) werden mit deionisiertern Wasser (300 ml) vereinigt, worauf man zuerst bei Raumtemperatur rührt und dann auf 15°C abkühlt. Die Lösung wird mit Mono (DMF)solvat von LY 213 735 (47,0 g, 0,107 Mol) versetzt, und nach einem Rühren von etwa 10 Minuten geht die erhaltene Suspension in eine Lösung über. Man gibt Aktivkohle (Darco, 0,5 g ) dazu und rührt die Suspension dann 10 Minuten bei einer Temperatur zwischen etwa 15 und 2O⁰C. Die Suspension wird durch einen 13 mm dicken Bauschen aus einer Filterhilfe (HYFLO) filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser (etwa 60 ml) gewaschen. Das Filtrat(und die Waschflüssigkeit) wird auf 15°C gekühlt, und der pH-Wert wird durch Zusatz von Triethylamin langsam (0,1 Einheiten auf 5 Minuten) auf 1,7 angehoben. Die trübe Lösung wird etwa 10 Minuten gerührt, wodurch eine dicke weiße Suspension entsteht. Die Suspension wird weitere 4 5 Minuten gerührt. Der pH-Wert der Suspension wird durch Zusatz von Triethylamin langsam auf 3,5 angehoben. Der pH-Wert der Suspension steigt spontan auf 5,8 an, und hierauf werden zur Stabilisierung des pH-Wertes auf 5,75 mehrere Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Die Suspension wird 1,5 Stunden bei diesem pH-Wert von 5,75 gerührt, während die Temperatur der Suspension zwischen etwa 13 und etwa 16°C gehalten wird, und hierauf wird die Suspen-

₃q sion filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser (60 ml) gewaschen und über Nacht bei Raumtemperatur vakuumgetrocknet, wodurch man 36,06 g eines weißen Feststoffs erhält.

Das Filtrat der letzten Filtration gemäß obigem Abschnitt Q5 wird mit Acetonitril (400 ml) verdünnt und über Nacht in den Kühlschrank gestellt, wodurch sich eine weiße Suspension er-

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X-7130

gibt. Die Suspension wird filtriert, und der Rückstand wird über Nacht vakuumgetrocknet, wodurch man zu 2,48 g eines

weißen Feststoffs gelangt

6

Die beiden Anteile der weißen Feststoffe (nach dem ersten und zweiten obigen Absatz erhalten) werden in Wasser (200 ml) vereinigt. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde bei etwa 1O⁰C gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser (etwa 50 ml) gewaschen und über Nacht bei Raumtemperatur vakuumgetrocknet, wodurch man 28,39 g kristallines Mono- [ hydrat von LY 213 735 erhält. Durch eine Analyse nach Karl Fischer ergibt sich hierfür ein Wassergehalt von 2.6%.

NMR-Spektrum (300 MHz, D₂O/DCl) ef: 7,20 (2H, d), 6,75 (2H, d) , 5,1 (1h, d) , 5,0 (1H, s), 3,7 (1H, m) , 2,7 (1/3H, s), 2,35 (2H, m) und 1,05 (2H, m).

Beispiel 6

^K

Hartgelatinekapseln

Ausgehend von folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen werden Hartgelatinekapseln hergestellt:

Bestandteile Mengen (mg/Kapsel)

Kristallines Monohydrat von

LY 213 735 200

Fließfähiges Stärkepulver 200

Fließfähiges Stärkepulver mit 5% Silikon 50

Magnesiumstearat 2,5

Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und in Mengen von jeweils 4 52,5 mg in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

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X-7130 Beispiel 7 Tabletten

Ausgehend von folgenden Bestandteilen in den angegebenen 5

Mengen werden Tabletten hergestellt:

Bestandteile Mengen (mg/Tablette)

Kristallines Monohydrat von

LY 213 735 200

Mikrokristalline Cellulose 200

Pyrogen erzeugtes Siliciumdioxid 10 Stearinsäure 5

Die Bestandteile werden miteinander vermischt und dann zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 415 mg verpreßt.

Beispiel 8 Suppositorien

Ausgehend von folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen werden Suppositorien hergestellt, die jeweils 200 mg Wirkstoff enthalten:

Bestandteile Mengen

Kristallines Monohydrat von

LY 213 735 200 mg

Gesättigte Fettsäureglyceride auf 2000 mg

Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschen-3Q weite von 0,25 mm geschickt und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher unter Anwendung der minimal erforderlichen Wärmemenge geschmolzen worden sind. Hierauf gießt man das Geniisch in eine Suppositorienform mit einem nominalen Fassungsvermögen von 2 g und läßt das Ganze abküh^len·

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X-7130

Beispiel 9

Gebrauchsfertige wäßrige Suspension 200 mg/5 ml

Bestandteile Mengen

Kristallines Monohydrat von

LY 213 73 5 210 mg

Cellulose mit Natriumcarboxymethyl-

cellulose 95 mg

Saccharose 1,85 g

Parafene 3 mg

SiIikonemu1s ion 2,5 mg

Plutonic 5 · mg

Aroma 2 mg

Farbstoff 0,5 mg

Gereinigtes Wasser q.s. auf 5 ml

Die Bestandteile werden gesiebt. Die Parafene werden in heis sem gereinigtem Wasser gelöst und nach Abkühlen der Lösung 2φ werden die anderen Bestandteile zugesetzt. Es wird so viel gereinigtes Wasser zugegeben, daß sich das erforderliche Volumen ergibt. Zur Bildung einer eleganteren Dispersion kann die Lösung dann noch durch eine Kolloidmühle oder einen Homogenisator geführt werden.

Beispiel 10

Suspension zur Rekonstitution

Bestandteile	Mengen	mg
Kristallines Monohydrat von LY 213 735	210	g
Saccharose	3	mg
Xanthangummi	b	mg
Modifizierte Stärke	10	mg
Silikonemulsion	5	mg
Natriumlaurylsulfat	0,5	mg
MethylcelIuIose	2	mg
Aroma	0,5
Farbstoff

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X-7130

Die Bestandteile werden gesiebt und in einem geeigneten Mischer, wie einem Zwillingstrommelmischer oder einem Doppelschneckenmischer vom Typ Nauta oder einem Bandmischer vermischt. Zur Rekonstitution wird ein solches Volumen an gereinigtem Wasser zugesetzt, daß sich das erforderliche Gesamtvolumen ergibt.

Claims

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Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung kristalliner Formen eines !-Carbacephalosporins der Formel (I)

NH_{2 H}

/yVsvs ^{1 !} A

dadurch gekennzeichnet, daß

(a) zur Herstellung des kristallinen Monohydrats der Verbindung der Formel (I) der pH-Wert einer wäßrigen Lösung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält, auf etwa 2 bis eingestellt wird, oder

b) zur Herstellung des kristallinen Mono-(N,N¹-dimethylformamid) solvats der Verbindung der Formel (I) eine 7ß-Aminoverbindung der Formel (II)

worin R, eine Carboxyschutzgruppe ist, mit einem Acylierungsmittel der Formel

2 8 O i j

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HO

2 worin X eine Abgangsgruppe ist und R eine Schutzgruppe bedeutet, in DMF umgesetzt wird und dann die Schutzgruppen entfernt werden, oder

(c) zur Herstellung des kristallinen Bis-(N,N'-dimethylformamid) solvats der Verbindung der Formel (I) eine 7ß-Aminoverbindung der obigen Formel (II), worin R eine Carboxyschutzgruppe ist, mit einem Acylierungsmittel der oben unter

(b) angegebenen Formel, worin X eine Abgangsgruppe ist und 2
R eine Schutzgruppe bedeutet, in DMF umgesetzt wird und

dann die Schutzgruppen entfernt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1,

dadurch gekennzeichnet, daß zur Durchführung der Stufe (b) der pH-Wert einer Lösung des nach Stufe (c) erhaltenen Bis (DMF)solvats in einem Gemisch aus 9 Volumenteilen DMF und 1 Volumenteil Wasser auf etwa 5 bis 6 eingestellt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1,

dadurch gekennzeichnet, daß zur Durchführung der Stufe (c) eine konzentrierte DMF-Lösung des nach Stufe (b) erhaltenen Mono (DMF)solvats mit einem einem Antilösungsmittel versetzt