JPH02270871A - 新規β−ラクタム系抗生物質の一水和物および溶媒和物 - Google Patents

新規β−ラクタム系抗生物質の一水和物および溶媒和物

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JPH02270871A
JPH02270871A JP63251713A JP25171388A JPH02270871A JP H02270871 A JPH02270871 A JP H02270871A JP 63251713 A JP63251713 A JP 63251713A JP 25171388 A JP25171388 A JP 25171388A JP H02270871 A JPH02270871 A JP H02270871A
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JP
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formula
solvate
dmf
crystalline
compound
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JP63251713A
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English (en)
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John Brennan
ジョン・ブレンナン
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産漢叫Ｊ１四功μ 本発明はβ−ラクタム系抗生物質の新規な一水和物およ
び溶媒和物、さらに詳しくは１−カルバセファロスポリ
ンの新規な結晶性一水和物ならびにモノ−およびビス−
（Ｎ、Ｎ’−７メチルホルムアミド）溶媒和物に関する
。
従来技術 式Ｉ・ ［式中、星印はＲ−絶対立体化学を示す］て示されるβ
−ラクタム系抗生物質は、新規かつ強力な経口活性を有
する抗生物質である。この抗生物質は、例えば米国特許
Ｎｏ、　４．３３５．２１．１に記載されている。簡単
にするため、この化合物の無水形をリリー（Ｌｉ１１ｙ
）の連続番号ＬＹ２］３７３５で示す。
発明の目的および構成 本発明は、１、Ｙ２１３７３５の結晶性一水和物、なら
びに結晶性モノ−およびビス−（Ｎ、Ｎ’−７メチルホ
ルムアミド）溶媒和物に関する。この後者の２つの溶媒
和物を、以下、それぞれ［モノ（ＤＭＦ）Ｊおよび「ビ
ス（ＤＭＦ）Ｊ溶媒和物という。
ＬＹ２１．３７３５の結晶性一水和物は薬学的にすくれ
たｌ、Ｙ２１３７３５の水和物である。この−水和物は
ＬＹ２１３７３５の望ましい形であり、この抗生物質の
種々の投与形の製造に有用である。結晶性モノ（ＤＭＦ
）およびビス（ＤＭＦ）溶媒和物は、通常ＬＹ２＋、３
７３５への、そして特に結晶性一水和物への都合のよい
中間体である。
本発明の態様の１つはＬＹ２１３７３５の結晶性一水和
物に関する。ＬＹ２］３７３５の構造は上記式Ｉに示し
た。
さらに詳しくは、本発明は、下記の第１表に挙げたＸ−
線粉末回折パターンを有するＬＹ２１３７３５の結晶性
一水和物に関する。これに関連する態様は、ＬＹ２１．
３７３５の結晶性一水和物の医薬製剤であり、その内、
第１表に挙げたＸ−線パターンを有する結晶性のＬＹ２
１．３７３５の一水和物を含有する医薬製剤が好ましい
。
本発明の別の態様は、ＬＹ２１３７３５の結晶性モノ（
ＤＭＦ）溶媒和物である。このモノ（ＤＭＦ）溶媒和物
の好ましい形は、下記の第２表に挙げたＸ−線粉末回折
パターンを有する結晶性化合物である。
本発明のさらに別の態様は、ＬＹ２１３７３５の結晶性
ビス（ＤＭＦ）溶媒和物である。このビス（ＤＭＦ）溶
媒和物の好ましい形は、下記の第３表に挙げたＸ−線粉
末回折パターンを有する結晶性化合物である。
結晶性モノ−およびビス（ＤＭＦ）溶媒和物は、対応す
るＬＹ２］３７３５の結晶性一水和物への都合のよい中
間体である。この−水和物は、これまで薬学的に優れた
形態で得ることおよび精製することが困難であった化合
物であるＬＹ２１３７３５の、安定な、かつ取り扱いが
容易な形態を与える。
本発明の溶媒和物および一水和物（さらには、−水和物
の医薬組成物）には、両性イオン型の式■の化合物か含
まれる。本発明の化合物とは、結晶または微結晶形の一
水和物または２種の溶媒和物を指している。
また、本発明は、結晶性ＬＹ２１３７３５−水和物の、
好ましくは下記第１表に挙げた結晶パターンを示す一水
和物の医薬組成物をも包含している。
本発明の好ましい態様は、次の第１表のＸ−線粉末回折
パターンを示す結晶性一水和物である。
米土衣一水和物 ｄ　　　　　　　　　　Ｉ／Ｉ。
１２．９９　　　　　　　０．１７ １０．７６　　　　　　　　　］、、ＯＯ９１１０，３
３ ７，４，３０，１４ ６，６５０，１２ ５，７５０，０５ ５、２４０，０４ ５，０６０，１６ ４，８７０，２４ ４、，７４０，２３ ４，４１０，２３ ４，３００，１８ ４，１３０，１２ ３，９００，２７ ３、５９０，２２ ３，３７０，５３ ３，２００，１２ ２，９４０，１０ ２，８６０，０６ ２，７３０，０６ 第１表の回折パターンは、波長λ−１．．５４０６人の
ニッケルーフィルターの放射によって得た。
面間の間隔は欄「ｄ」に、相対強度は欄「Ｉ／ＩＩ」に
示した。
本発明の、別の好ましい態様は、次の第２表のＸ−線粉
末回折パターンを示す結晶性モノ（ＤＭＦ）溶媒和物で
ある。
募ス人モノ（ＤＭＦ）溶媒和物 ｄ　　　　　　　　　　Ｉ／Ｉ。
１３．１８　　　　　　　０．１．２ １０．９０　　　　　　　１．、ＯＯ ７，６９０，１１ ６、８００，０７ ６、０２０，２０ ５、３７０，０７ ５，１２０，１，０ ４，９００，０７ ４，６９０，２７ ４・３７　　　　　　　０．４３ ３．９３　　　　　　　０．２５ ３．５７　　　　　　　０．１５ ３．４０　　　　　　　０．２３ ３．２２　　　　　　　０．１０ ３、０８　　　　　　　０．０５ ２．８５　　　　　　　０．０７ ２．７４　　　　　　　０．１５ 第２表のＸ−線の結果は、第１表の結果を得るのに用い
たのと同じ計器パラメーターを用いて得た。
本発明のさらに別の好ましい態様は、次の第３表に挙げ
たＸ−線粉末回折のデータを示す結晶形のビス（ＤＭＦ
）溶媒和物である。
」鑓ビス（ＤＭＦ）溶媒和物 （ｌ　　　　　　　　　　　　Ｉ／Ｉ。
２０．１　　　　　　０．０３ １．２．４４　　　　　　　１．００ １０．２７　　　　　　　０．０７ ８、５８　　　　　　　０．０８ ６．９１　　　　　　　０．０３ ６、６０　　　　　　　０．０５ ６、２３　　　　　　　０．０８ ５．４３　　　　　　　０．１３ ４．７４　　　　　　　０．０９ ４．４．１　　　　　　　０．０９ ４．１．９　　　　　　　０．４．０ ３．６２　　　　　　　０．０５ ３、５２　　　　　　　０．０５ ３、３９　　　　　　　０．０３ ３．３４　　　　　　　０．０３ ３．１４．　　　　　　　　Ｏ，１，０３、０２０，０
７ ２、８６０，０６ 第３表のＸ−線の結果は、第１表の結果を得るのに用い
たのと同じ計器パラメーターを用いて得た。
本発明の別の態様は、活性成分として式（Ｉ）の化合物
の結晶性一水和物を、１またはそれ以上のその薬学的に
許容しうる担体、媒体または賦形剤とともに含有する医
薬製剤である。特に、これら医薬組成物は、温血動物の
グラム陽性およびグラム陰性細菌感染をコントロールす
るのに有用であり、適当な担体、媒体または賦形剤と治
療学的有効量のＬＹ２］３７３５の一水和物を含有して
いる。
経口投与用の組成物（錠剤、カプセルなと）については
、［適当な担体、媒体または賦形剤ｊなる語句は、通常
の賦形剤、例えば結合剤（シロップ、アカシア、セラチ
ン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリド
ン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、メチルセルロース、エチルセ
ルロース、カルホキツメチルセルロースナトリウム、ヒ
ドロキノプロピルメチルセルロース、スクロース、オヨ
ヒテンプンナト）、充填剤および担体（コーンスターチ
、セラチン、ラクトース、スクロース、微結晶セルロー
ス、カオリン、マンニト−ル、リン酸二カルンウム、塩
化すトリウム、およびアルキン酸なと）；　崩ｊｌｌ（
クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、コ
ーンスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム、アル
キン酸なと）および不安定湿潤剤（ラウリル硫酸すトリ
ウムなと）、および潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム
およびその他のステアリン酸金属、ステアリン酸、液体
シリコン、タルク、ワックス、浦およびコロイド状ンリ
力なと）を意味する。ペパーミント、ヒメコウジ曲、チ
ェリー香料などの香味料を用いることもてきる。着色剤
を加えて投与剤形の外観をさらに美しくするか、または
製造品識別の助けにすることか望ましいこともある。ま
た、当分野で周知の方法によって錠剤を被覆してもよい
。
また、本発明の医薬組成物は、経口用の液体調製物の形
態であってもよく、これは、ａ）水性または油性の懸濁
液、溶液、乳液またはシロップ、またはｂ）使用前に水
または他の適当な媒体によって復元される乾燥粉末のい
ずれてあってもよい。
このような経口用液体調製物に対して用いる場合、「適
当な担体、媒体または賦形剤」なる語句は、通常の添加
剤、例えば懸濁剤（アカシア、メチルセルロース、ヒド
ロキシエチルセルロース、カルホキツメチルセルロース
、カルホキツメチルセルロースナトリウム含有のセルロ
ース（ＡｖｉｃｅｌＲ）、牛サンタムコム、あるいはデ
ンプンなと）：甘味料（スクロース、／ロノプ、グルコ
ース、す、カリン、ソルビトール、あるいはアスパルタ
ムなと）；湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム、シリコン
浦、種々のプルロミックス（Ｐｌｕｒｏｍｉｃｓｌ＋）
界面活性剤、あるいはグリセリンなと）、防腐剤（ｐ−
ヒドロキン安息香酸メチル、プロピルあるいはブチル、
またはソルビン酸など）、染料、香料および塩（塩化ナ
トリウム、クエン酸、ヒメコウシ油あるいはクエン酸ナ
トリウムなど）：ならびに水、油、およびエステル類（
アーモンド浦、分留ココナツ浦、水素添加ヒマ／浦、レ
シチン、ステアリン酸アルミニウムなど）などを意味す
る。
また、この医薬組成物は静脈内（ＩＶ）用であってもよ
い。具体的に言うと、水溶性形態の一水和化合物を、通
常用いられる静脈内用液の１つに溶解し、これを注入投
与することができる。ＩＶ用組成物に対して用いる場合
、「適当な担体、媒体または賦形剤」なる語句は、生理
食塩水、リンケルｌ夜あるいは５％テ゛キストロース溶
を夜などのｔ夜を意味する。
局所用組成物を、疎水性あるいは親水性基剤なとの［適
当な担体、媒体または賦形剤Ｊとともに製剤化すること
ができる。このような基剤には軟膏、クリームあるいは
ローンヨンか含まれる。
結晶性−水和化合物の獣医薬組成物を農場動物の飼料あ
るいは飲料水中で投与することもてきる。
別法では、この化合物を、長期あるいは短期放出基剤な
どの「適当な担体、媒体または賦形剤」とともに、哺乳
動物肉調製物として製剤化することかできる。
また、式Ｉの化合物の結晶性一水和物を、滅菌バイアル
、隔壁のある口を持つ滅菌プラスチック袋、または滅菌
密閉アンプル中、単位投与剤形に製剤化することができ
る。単位投与剤形あたりの一水和化合物の量は、約］０
０＋＋＋ｇ〜］Ｏｙの範囲で変化するであろう。
結晶性一水和物の「治療学的有効量」は、１回の投与あ
たり、体重１．ｋｇに対して化合物量２５〜７０＋ｙで
ある。通常、この量は、ヒト成人では１日あたり総計約
１〜５ｇとなる。
この用量を、１０１回または複数回で投与することかで
きる。本製剤による治療処方は、長期にわたる、例えば
数日間または２〜３週間にわたる投与を必要とすること
もある。１回あたりの投与量あるいは総投与量は、感染
の性質および重篤塵、患者の年齢および全般的な健康状
態、ならびに感染にかかわっている微生物または微生物
群と患者の双方の一水和化合物への耐性、などの因子に
依存するであろう。
好ましい群の医薬製剤は、適当な担体、媒体または賦形
剤と、上記第１表のＸ−線パターンを示す結晶性一水和
物を含有する製剤である。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む水溶液のｐ＋
−ｒを約２〜７に調節することからなる式（Ｉ）の化合
物の結晶性一水和物の製造方法を提供するものである。
この結晶性一水和物は、モ／（ＤＭＦ）またはビス（Ｄ
ＭＦ）溶媒和物のどちらからでも製造することができる
。例えば、ビス（ＤＭＦ）溶媒和物を、ＥＤＴＡ　四ナ
トリウムおよび少量の濃塩酸とともに水中で混合する。
懸濁液が溶液となった後、この溶液を冷却しく約１０’
Ｃまて）、トリエチルアミンなどの塩基を加えることに
よって懸濁液が生成するまでそのｐＨを徐々に上昇させ
る（好ましくは、ｐＨ３，６）。常法により、懸濁した
固体（−水和物）を濾過して集め、洗浄し、乾燥する。
別法では、ビス（ＤＭＦ）溶媒和物の変換の条件と類似
した条件下で、モノ（ＤＭＦ）化合物を一水和物に変換
することかできる。塩基を加えると、モ／（ＤＭＦ）溶
液のｐＨは、同量の塩基を加えたときのビス（ＤＭＦ）
のｐＨより高いｐＨになる（例えば、ｐＨ５８）。
さらに、本発明は、式（ＩＪ）・ ［式中、Ｒ＋は）ｒルポキシ保護基である］て示される
７β−アミノ化合物を、式・［式中、Ｘは脱離基であり
、Ｒ２は保護基である］で示されるアシル化剤とＤＭＦ
中で反応させ、次いで脱保護することからなる、式（Ｉ
）の化合物の結晶性ビス（Ｎ、Ｎ″−ンメチルポルムア
ミト）溶媒和物の製造方法を提供するものである。
このビス（ＤＭＦ）溶媒和物は、式■ しりり尺１ て示される７β−アミノ（「核」）化合物をアシル化し
、次いてＲ１で示されるカルボキシ保護基を除去するこ
とによって得られる。この核およびその合成については
米国特許Ｎ　ｏ、　４．７３４．４９４に開示されてい
る。
式■のカルボキン保護基Ｒ１は、通常のカルボキシ保護
基であり、立体的に阻害されていないものか好ましい。
このような基の例は、ペンシル基および置換ベンジル基
（例えば、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンンル
、４−メチルペンシル、３，５−ンメチルベンジル、お
よび４−クロロベンジル）、／リル基（例えば、トリア
ルキルノリル、特にトリメチルシリル）、およびノ＼ロ
置換アルキル基（例えば、２，２．２−トリクロロエチ
ル、２，２．２−トリブロモエチル、および２−ヨード
エチル）である。好ましいエステル基は、ベンジルまた
は置換ベンジルエステル基（例えば、ｐ−ニトロペンシ
ル基）でアル。
特に−１ｐ−ニトロベンジル核化合物（Ｒ＝ｐ−二トロ
ベンジル）のアシル化は、冷却したＤＭＦ（例えば、−
２０°Ｃ）中で起こる。アシル化剤である２−（Ｒ）−
２−（ｐ−ヒドロキンフェニル）−２−アミン酢酸の活
性誘導体を冷却したＤＭＦに加える。好ましいア／ル化
剤は、以下に示す式（ＩＴＩ）の化合物である り 反応性液を冷却し、■かア／ル化剤であるときには、メ
タンスルホン酸、ジメチルベンジルアミン、およびクロ
ロギ酸メチルを連続して素早く加える。この溶液を撹拌
し、極めて低い温度（約−５０’Ｃ）に保ち、次いて核
のｐＮＢエステルを撹拌しなから加える。この反応液を
、アシル化反応か実質的に完結するまで（薄層クロマト
グラフィーなどの常法によって測定）、低温（例えば、
−４５°Ｃ）で撹拌する。次いで、この混合物を約−１
０°Ｃまでゆっくりと暖め、溶液の初めの温度を維持し
ながら、アミノおよびカルボキシ保護基を除去するため
の試薬（例えば、ｐＮＢエステル用の亜鉛粉末、濃塩酸
、水なと）を徐々に加える。この溶液を、反応が完結す
るまで室温で撹拌する。Ｒ１がｐＮＢエステルである場
合には、トリエチルアミンなどの塩基を加えることによ
ってｐＨを上げ（例えば、２９まて）、亜鉛残留物を濾
過して除く。
白い懸濁液が生成し、塩基を加えなくてもｐＪ−１が安
定しているところまでｐＨを徐々に高くしていく（通常
、ｐＨ５，６前後）。約ｐＨ４、６でこの混合物にＬＹ
２１３７３５の種結晶をまいて結晶化を誘導する。
この懸濁液の固相を濾過して集める。この湿った濾過ケ
ーキを９：１．ＤＭＦ／Ｈ，Ｏの９０１０混合液中に懸
濁させ、この溶液を濃塩酸で処理する。
溶液を冷却し、そのｐＨを懸濁液が生成するまで塩基（
トリエチルアミン）で少しずつ上昇させ、さらに塩基を
加えてｐＨを安定にする（例えば、ｐＨ−約５７）。こ
の結晶をもう一度濾過して集め、乾燥してビス（ＤＭＦ
）溶媒和物を得る。
別法では、ビス（ＤＭＦ）溶媒和物を、モノ（ＤＭＦ）
溶媒和物の濃ＤＭＦ溶液から製造することができる。具
体的には、反溶剤（アセトニトリルか好ましい）を等量
、＃ＤＭＦ溶液に加え、この混合物を冷却しく例えば、
Ｏ′Ｃまで）、そして固体のビス（ＤＭＦ）沈澱物を上
記のように濾過して集める。また、本発明は、式（Ｉ）
の化合物のモノ（ＤＭＦ）溶媒和物を含む濃ＤＭＦ溶液
に反溶剤を加えることからなる、式（Ｉ）の化合物の結
晶性ビス（Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド）溶媒和物
の製造方法を提供するものである。
モノ（ＤＭＦ）溶媒和物は、ビス（ＤＭＦ）溶媒和物の
製造に用いたアシル化反応によって得ることが多い。従
って、本発明は、式（ＩＩ）：［式中、Ｒ＋はカルボキ
ン保護基である］で示される７β−アミン化合物を、式 １式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ２は保護基である」で示
されるアシル化剤とＤＭＦ中で反応させ、次いで脱保護
することからなる、式（Ｉ）の化合物の結晶性モノ（Ｎ
、Ｎ’−ジメチルホルムアミド）溶媒和物の製造方法を
も提供するものである。
モノ（ＤＭＦ）溶媒和物製造の別法は、ビス（ＤＭＦ）
溶媒和物を最少量の冷９：］、ＤＭＦ／Ｈ，０に懸濁さ
せ、次いでこの液を最少量の酸（例えば、濃塩酸なと）
で処理することからなる。この溶液のｐ　Ｈを、かすか
な懸濁か生じるまでトリエチルアミンなとの塩基で徐々
に高める（通常、ｐＨ３゜０前後）。この懸濁液を濾過
しくこれによりトリエチルアンモニウムクロリドが除か
れる）、次いで塩基を加えることによって濾液のｐＨを
約５〜６（好ましくは５８）まで徐々に高くする。この
（ＤＭＦ）結晶を濾過して集め、乾燥する。このように
、本発明は、式（Ｉ）の化合物のビス（ＤＭＦ）溶媒和
物のＤＭＦ　　水（９１、ｖ：ｖ）溶液のｐＨを約５〜
６に調節することからなる、」−記定義の式（■）の化
合物の結晶性モノ（Ｎ、Ｎ’−ツメチルホルムアミド）
溶媒和物の製造方法をも提供するものである。
核化合物（式■）をアシル化して１．Ｙ２１３７３５ヲ
４　ル多数の別法が存在する。これら別法によって得た
ＬＹ２１３７３５を、」二記のように、アシル化された
生成化合物を水／ＤＭＦ混合液に懸濁させ、次いてその
液を酸で処理し、塩基で沈澱を誘導することによって２
種類の本発明ＤＭＦ溶媒和物のとちらかに変換すること
かできる。ＬＹ２１３７３５のアシル化法は、６−アミ
ツペニンラン酸、７−アミツデスアセトキンセフアロス
ポラン酸、および７−アミノセファロスポラン酸のアシ
ル化法と同様である。
アシル化法の１つは、酸スカベンジヤーの存在下に７β
−アミン核を酸クロリドまたは酸ブロミｌ−と単に混合
することである。酸クロリドまたは酸プロミドをその場
で生成させてもよい。別の方法は、７β−アミノ核を、
遊離カルボン酸形の側鎖（またはその酸塩）および縮合
剤と混合することからなる。適当な縮合剤には、Ｎ、Ｎ
’−ジ置換カルボジイミド類、例えばＮ、　Ｎ’−ンシ
クロへキンル力ルボンイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカル
ボ／イミド、Ｎ、Ｎ’−ジ（ＩＩ−プロピル）カルホシ
イミ！・、Ｎ。
Ｎｏ−ン（ｌ−プロピル）カルボジイミド′、Ｎ、Ｎ’
−７アワルカルホンイミト、Ｎ、Ｎ”−ビス（ｐ−ジメ
チルアミンフェニル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ
“−（／Ｉ”−エチルモルホリニル）カルボジイミドな
とか含まれる。その他の適当なカルボジイミド系縮合剤
は、シーハン（Ｓｈｅｅｈａｎ　；米国特許Ｎ　ｏ、　
２．９３８．８９２）、およびホフマン等（ｌ（ｏｆｍ
ａｎｎ　ｅｔａｌ、米国特許Ｎｏ、　３．０６５．２２
４）か開示している。
Ｎ、Ｎ”−カルポニルンイミタゾールおよびＮ、Ｎ“−
チオニルンイミタソールなとのアゾリド類も縮合剤とし
て用いることができる。脱水剤、例えばオキ／塩化リン
、アルコキンアセチレン類、および２−ハロケノピリジ
ニウム塩類（２−クロロピリジニウムメチルアイオタイ
ト、２−フルオロピリ／ニウムメチルアイオダイドなど
）を用いて遊離酸またはその酸塩と７β−アミノ核を結
合させてもよい。
別のアシル化法は、始めに遊離カルボン酸形のアシル側
鎖（または対応する塩）を対応する活性エステル誘導体
に変換し、次いてこれを用いて核をアシル化することか
らなる。この活性エステル誘導体は、ｐ−二トロフェ／
−ル、２．４−ジニトロフェノール、トリクロロフェノ
ール、ペンタクロロフェノール、２−クロロ−４，６−
シメトキシトリアセン、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ
−クロロマレインイミド、Ｎ−クロロフタルイミド、Ｉ
−ヒドロキン−１ｉ−＋−ペンツトリアゾール、Ｉ−ヒ
ドロキシ−６−クロロ−冊１−ヘンシトＩＪアソールな
どの基で遊離酸形をエステル化することによって得られ
る。また、活性エステル誘導体は混合酸無水物であって
もよく、これらは、メトキンカルボニル、エトキシカル
ボニル、ｌ−ブト牛ジカルボニル、トリクロロメチルカ
ルボニル、Ｉ−ブタ−２−イルカルボニルなどの基とア
シル側鎖のカルボン酸とから得られる。この混合無水物
は、アシル側鎖のカルボン酸をアシル化することによっ
て合成される。
別法ては、７β−アミノ核を、アシル側鎖のＮ−エトキ
シカルボニル−２−工トキン−１，２−７ヒドロキノワ
ン（ＥＥＤＱ）誘導体によってアシル化することかでき
る。通常、遊離酸形のアシル側鎖とＥＥＤＱを不活性な
極性有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリルな
と）中で反応させる。得られたＥＥＤＱ誘導体をその場
で用いて７β−アミノ核をアシル化する。
７β−アミノ化合物をアシル化するさらに別の方法は、
酵素の助けを借りた方法を用いることからなる。このよ
うな方法を、ハシモト等（Ｈａ３ｈｉｍ。
ｔｏ　ｅＬ　ａｔ、　；米国特許Ｎｏ、　４．３３５．
２１１　；　Ｉ　９８２年６月１５日発行）が開示して
いる。
アミノおよびカルボキン保護基は当分野で周知の方法に
よって除去する。これら２種類の保護基を除去するため
の条件の例は、それぞれハスラム［Ｅ、　Ｉｌａｓｌａ
ｍ　；”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　
Ｏｒｇａｎｉｃ　ＣｈｅｍｉＳｊｒｙ”ＳＪ、Ｇ、Ｗ、
ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、　Ｎ、Ｙ、、　１９７３、第２章および第５
章］、およびグリーン［Ｔ、　！、　（ｉｒｅｅｎｅ；
”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａ
ｎｉｃ　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”、　Ｊｏｈｎ　　Ｗｉ
ｌｅｙ　　ａｎｄ　　５ｏｎｓ、　　ＮｅｗＹｏｒｋ、
　Ｎ、Ｙ、、　１９８１、第５章および第７章］のこの
関係の教科書的文献に見ることかできる。
アミノおよびカルボキシ保護基を除去するための方法の
例は、後記実施例中にも見ることができる。例えば、ア
ミン保護基ｔ−ブトキシカルボニルはトリフルオロ酢酸
によって除去し、カルボキシ保護基ｐ−ニトロベンジル
は水素添加分解によって除去した。
以下の製造例および実施例においては、ジメチルホルム
アミドおよび核磁気共鳴スペクトルなる用語はＤＭＦお
よびＮＭＲとそれぞれ省略して用いる。
このＮＭＲスペクトルに関しては、次の省略形を用いる
。即ち、ｒｓＪは１重線、ｒｄＪは２重線、ｒｄｄＪは
２重の２重線、ｒｔＪは３重線、ｌ”ｑＪは４重線、そ
してｒｍＪは多重線をそれぞれ示している。
ＮＭＲスペクトルは、Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｅｌｅｃｔｒｉ
ｃ　ＱＥ−３００３００ＭＨｚ装置を用いて測定した。
化学シフトはδ値（テトラメチルシランより低磁場側の
ｐｐｍ）で示した。
実施例Ｉ　ＬＹ２］３７３５のビス（ＤＭＦ）溶媒和物
Ａ、アシル化 ＤＭＦ（８］、、２１１のを一２０’Ｃに冷却し、次い
で２−（Ｒ）　−２−（ｐ−ヒドロキンフェニル）−２
−（［（Ｚ）−メチルブタ−２−エン−２−イルオエー
ト」アミノ）酢酸ナトリウム（５，７０ｇ；　１９゜８
４重モル）を加えて白色の懸濁液を得た。この懸濁液を
一４５°Ｃまて冷却した。この液のｐＨは約７．５であ
った。この懸濁液にメタンスルホン酸（Ｉ７暑％；３．
０８ｘモル：０．２ｍのを加え、その後ただちにジメチ
ルベンジルアミン（２％：００５４好＋０．３７重モル
）およびクロロギ酸メチル（Ｉ４２πρ；　１８．４Ｉ
ｌ１モル）を加えた。この添加はすべて懸濁液の温度を
一４５°Ｃ以下に保ちながら行った。−５０〜−４５°
Ｃの温度で懸濁液をさらに５０分間撹拌した。ＤＭＦ（
２０１のに溶解したｐ−ニトロベンジル７−（Ｒ）−７
−アミノ−３−クロロ−３−（Ｉ−カルバブチアセフェ
ム）−４−カルボキシレート（６，３３９；　１８．４
重モル）を、温度を一４５°Ｃ以下に保ちながら、懸濁
液に加えた。この液をさらに１．５時間撹拌し、次いで
１０分間で０°Ｃまて暖め、アシル化された生成物を得
た。
Ｂ、瞥保埠 上記Ａ（アシル化）で得た溶液に、水（６，４８Ｍの、
濃塩酸（Ｉ１，６ｚρ）、および亜鉛粉末（３３４ｇ：
　５１．０５重モル；２．８３当量）を、混合物をＯ〜
１０’Ｃに保ちながら加えた。この反応混合物を室温で
約５時間撹拌し、赤−橙色の、ｐＨ３゜８の溶液を得た
。さらに濃塩酸（８９次のを加え、反応混合物を約２０
°Ｃてさらに１５分間撹拌した。
この反応混合物を１５°Ｃまて冷却し、トリエチルアミ
ン（約１４１１１のを加えて混合物のｐＨを０．９９か
ら２．９まで上げた。混合物を１５分間撹拌し、次いで
ワットマン（Ｉｈａｔｍａｎ）紙およびガラスフィルタ
ーで濾過し、これをＤＭＦ（ｌＱＲので洗浄した。この
濾液を清浄なフラスコに入れ、１５°Ｃまて冷却し、ト
リエチルアミンを加えて溶液のｐＨを４．６にした。こ
の溶液にＬＹ２１３７３５の種結晶を加え、３０分間撹
拌し、次いでトリエチルアミンを加えてｐＨを５６にし
た。この混合物を３５分間撹拌し、次いで濾過した。集
めた固体を真空下、室温で３日間乾燥し、ＬＹ２１３７
３５のビス（ＤＭＦ）溶媒和物を得た（２．９９９；収
率３２４％）。
この乾燥したＬＹ２１３７３５　ビス（ＤＭＦ）を、９
二１のＤＭＦ：水（３０Ｍのに懸濁し、濃塩酸を加えて
懸濁ｉ＆のｐＨを１．１にした。この懸濁液が溶液とな
るまで、約１０分間撹拌した。この溶液の温度を５°Ｃ
に保ちながらトリエチルアミンを加えることによって、
溶液のｐＨを徐々に５．６まで上げた。
ｐＨか５．６に達したら、この混合物を３０分間撹拌し
、濾過した。集めた固体を、真空下、室温で２４時間乾
燥し、結晶性のＬＹ２１３７３５ビス（ＤＭＦ）溶媒和
物を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２０／ＤＣＱ、δ）８．１（
７Ｈ，ｓ（過剰のＤＭＦ乃、７．６（２Ｈ１ｄ）、７．
１．（２Ｈ，ｄ）、６．５（ＩＨ，ｄ）、６．３（ＩＨ
，ｓ）、４．０（］、Ｈ，ｍ）、３．１（２５Ｈ２ｓ（
ＤＭＦ））、２．９（２７Ｈ，ｓ（ＤＭＦ））、２６（
２Ｈ，ｍ）。
実施例２　ＬＹ２１３７３５のモノ（ＤＭＦ）溶媒和物
Ａ、アシル化 一２０°Ｃに冷却したＤＭＦ　（５７８ｍＱ）に、窒素
雰囲気下で２−（Ｒ）　−２−（ｐ−ヒドロキシフェニ
ル）−２−＋［（Ｚ）−メチルブタ−２−エン−２−イ
ルオエート］アミン）酢酸ナトリウム（４’０．５７ｙ
；１４１．２ｍモル）を懸濁させた。この懸濁液をさら
に一４５°Ｃまで冷却し、メタンスルホン酸（０，３３
ｆｆρ；　５．１４＊モル）、ジメチルベンジルアミン
（０，４１πρ；２．６９ｚモル）、およびクロロギ酸
メチル（Ｉ０，６２ｚｆｆ；　１３７．４ｍモル）を注
射器で加えた。添加中は、このＤＭＦ溶液の温度を−４
５〜−５０°Ｃの範囲に保った。得られた懸濁液を一５
０’Ｃてさらに１５分間撹拌した。ｐ−ニトロベンジル
７−（Ｒ）−７−アミノ−３−クロロ−３−（Ｉ−カル
バブチアセフェム）−４−カルボキシレート（Ｉ２８，
４Ｒモル；ＤＭＦ１９０吋中）を、５０分間で加え、次
いで得られた反応混合物を一４５°Ｃで２時間撹拌した
。この反応混合物を２０分間で一１０’ｃまで暖め、ア
シル化され、カルボキシ保護された生成物の溶液を得た
。
Ｂ、脱保護および結晶化 上記Ａで得た溶液に、水＜４８．８ｍの、濃塩酸（８７
、３Ｊｖの、および亜鉛粉末（２５，１８ｇ；　３８５
゜２１１モル）を、反応混合物の温度を０〜約１０°Ｃ
に保ちながら１５分間で加えた。最後の濃塩酸（６３，
３ｍのをこの溶液に加え、これを室温で４．７５時間撹
拌した。この溶液を１５°Ｃまで冷却し、トリエチルア
ミン（約１．０Ｃ１ｏ２）を加えてｐＨを２゜９に調節
し、混合物をさらに１５分間撹拌した。
この混合物を濾過して亜鉛残留物を回収し、次いでｍ’
ｔ（ｌを１５°Ｃまで冷却し、トリエチルアミンを加え
て濾液のｐＨを４．６まで上げた。この混合物に非溶媒
和形のＬＹ２１３７３５の種結晶を加え、１５分間撹拌
した。懸濁しつつある液をトリエチルアミンでゆっくり
と処理しく３秒毎に１滴）、５．６５のｐＨを得た。得
られた懸濁液を数分間撹拌した。
さらにトリエチルアミンを加えて懸濁液のｐＨを５８６
６まで上げた。得られた濃厚懸濁液を２０分間撹拌し、
この間にｐＨは５．８３３に安定化した。この懸濁液を
Ｎｏ、１ワットマン紙で濾過し、集めた固体を真空下、
室温で一晩乾燥し、湿ったかたまり４６．４９ｇを得た
。
この湿ったケーキを、９：１のＤＭＦ：水（４２５Ｉｌ
！のに懸濁し、濃塩酸（Ｉ４ｍｃ）で懸濁液のｐＨを１
．１に調節すると溶液となった。溶液が得られ、そのｐ
Ｈが安定した後、この溶液をＮｏ、１ワットマン紙で濾
過した。濾液を５°Ｃまで冷却し、トリエチルアミンを
加えることによって、ｐＨを５．２まで上げた。懸濁が
生じ始めたときから約３０分間この混合物を撹拌した。
この３０分間の間に混合物のｐＨは４．４まで下がり、
次いでトリエチルアミン（合計２２ｍので５７まで戻し
た。この懸濁液を、そのｐＨが比較的安定するまで撹拌
し、次いで濾過した。集めた固体を９：Ｉ　　ＤＭＦ：
水（２０叶）で洗浄した。この洗浄した固体を、真空下
、室温、窒素気流下で一晩乾燥し、結晶性のＬＹ２１．
３７３５モノ（ＤＭＦ）溶媒和物を得た（Ｉ．８３ｇ、
２７゜９％）。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＦ（ｚ−Ｄ　２０　／　Ｄ　ＣＱ
−６）７．９４（ＩＨＳｓ（ＤＭＦ））、７　、２４．
　（２Ｈ、ｄ　）、６．９４（２Ｈ，ｄ）、５．１４　
（２Ｈ，ｄ）、３９４（ＩＨｌｍ）、２．９７（３Ｈ，
ｓ（ＤＭＦ乃、２゜８９（３Ｈ，ｓ（ＤＭＦ））、２．
５０（２Ｈ，ｍ）、および２．６１（ＩＨ，ｍ）。
実施例３ビス（ＤＭＦ）溶媒和物からのＬＹ２１：（７
３５−水和物 水（］　６　、４　ｍ（り、およびエチレンシアミン四
酢酸（ＥＤＴＡ）四ナトリウム（０，０３ｙ）の濃塩酸
（０，８ｍの溶液を混合し、次いでＬＹ２１３７３５ビ
ス（ＤＭＦ）溶媒和物（３，０ｇ）を加えた。得られた
懸濁液が溶液となるまで撹拌した。木炭（ＤａｒｃｏＲ
ＳＯ，０３ｇ）を加え、この懸濁液を１５°Ｃて１０分
間撹拌腰次いでＨＹＦＬＯ１１濾過補助パッドで濾過し
た。
この濾過ケーキを水（３ｍので洗浄し、濾液（十洗浄液
）を１０℃まで冷却した。トリエチルアミンを加えてこ
の冷却濾液のｐＨを３．６とし、濃い白色の懸濁液を得
た。この懸濁液を２時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキ
を冷水で洗浄し、次いで真空下、室温で一晩乾燥し、結
晶性のＬＹ２１３７３５の一水和物（Ｉ，０５９＞を得
た。
カール・フイソンヤー：　水分ｉｉ３．１３％。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ、Ｏ／ＤＣρ、δ）・７．０
３（２Ｈ，ｄ）、６．６（２Ｈ，ｄ）、５．０（ＩＨ，
ｄ）、４．９５（ＩＨｌＳ）、３．６（ＩＨｌｍ）、２
、　］、　（２Ｈ，ｍ）、１．０（２Ｈ，ｍ）、０．９
４（］Ｈ，ｔ）。
Ｘ−線：粉末Ｘ−線回折パラメーターおよびパターンを
前記第１表に挙げる。
元素分析値（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ３０６Ｃρとして）ＣＨＮ 理論値　　　５０，０７　　４．７３　　　］、０．９
５実測値　　　５０，２０　　５．０２　　１１．．１
．７実施例４　対応するビス（ＤＭＦ）溶媒和物からの
ＬＹ２１３７３５モノ（ＤＭＦ）溶媒和物モノ（Ｎ、Ｎ
’−ジメチルホルムアミド）溶媒和物とビス（Ｎ、Ｎ’
−ジメチルホルムアミド）溶媒和物の混合物（合計７０
．６４ｙ）を、最少量のＤＭＦ（２５Ｏｆｆの中で混合
した。この懸濁液を１０〜１５°Ｃに冷却し、そのｐＨ
を濃塩酸の添加によって１１に調節した。この酸性にし
た懸濁液が溶液きなるまで撹拌した。この溶液のｐＨを
トリエチルアミンで徐々に調節して５．８にした。溶液
を極めてゆっくり撹拌しながら操作した（Ｉ秒間あたり
約１回転）。得られた懸濁液を、そのｐＨを５，７〜５
．８に保ちながら１５分間ゆっくりと撹拌し、次いで濾
過した。この濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、真空下
で一晩乾燥し、結晶性のＬＹ２１．３７３５のモノ（Ｄ
ＭＦ）溶媒和物（４７，３ｉｒ）を得た。
カール・フィッシャー・水分１１８．７２％。
ＮＭＲ，（３００ＭＨｚ、Ｄ、○／ＤＣ（２，δ）ニア
、９（Ｉ／２ＨＳ　ｓ（ＤＭＦ））、７．４（２Ｈ，ｄ
）、６．７５（２８，ｄ）、５．４５（Ｉ　Ｈ，ｄ）、
４．．６（ＩＨ，ｓ）、３．７５（ＩＨｌｍ）、２．７
５（２Ｈ，ｓ（ＤＭＦ））、２．４（２Ｈ，ｓ（ＤＭＦ
））、２．５５（２ＨＳｍ）、］、４．５（２Ｈ，ｍ）
。
Ｘ−線、粉末回折Ｘ−線のパラメーターおよびパターン
を前記第２表に挙げる。
実施例５対応するモノ（ＤＭＦ）溶媒和物からのＬＹ２
１３７３５−水和物 脱イオン水（３００ｍの、エチレンジアミン四酢酸（Ｅ
ＤＴＡ）四ナトリウム（０，５２ｇ、１．２ｍモル）、
および濃塩酸（Ｉ４，２ｆｆｉのを混合し、始め室温で
撹拌し、次いて１５°Ｃに冷却した。ＬＹ２１３７３５
のモノ（ＤＭＦ）溶媒和物（４，７，０ｇ、０１０７モ
ル）をこの溶液に加え、約１０分間撹拌すると得られた
懸濁液が溶液となった。木炭（ＤａｒｃｏＲ，Ｑ。
５９）を加え、次いでこの懸濁液を約１５〜２０°Ｃの
温度で１０分間撹拌した。懸濁液を０．５インチのＨＹ
ＰＬＯＲ濾過補助パッドで濾過した。この濾過ケーキを
水（約６０１）で洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を
１５°Ｃまで冷却し、トリエチルアミンを加えてそのｐ
Ｈを徐々に（５分間で０．１単位）１７まで上げた。濁
った溶液を約１０分間撹拌して濃い白色の懸濁液を得た
。この懸濁液をさらに４５分間撹拌し、次いてトリエチ
ルアミンを加えて懸濁液のｐＨを徐々に３．５まで上げ
た。この懸濁液のｐＨは自然に５．８まで上かり続け、
この時点て濃塩酸を数滴加えてｐＨを５．７５に固定し
た。懸濁液の高度を約１３〜１６°Ｃに保ちながらこの
ｐＨ５，７５で１．５時間撹拌し、次いで濾過した。濾
過ケーキを水（６０ｆｆＣ）で洗浄し、真空下、室温で
一晩乾燥し、白色固体（３６，０６ｙ）を得た。
上記の最後の濾過の濾液をアセトニトリル（４００１Ｎ
ので希釈し、−晩冷却して白色の懸濁液を得た。この懸
濁液を濾過し、真空下で一晩乾燥して白色固体（２４８
いを得た。
上記の２回分の白色固体を水（２００ｎの中で混合した
。得られた懸濁液を約１０°Ｃで１時間撹拌し、濾過し
た。濾過ケーキを水（約５０１Ｑ）で洗浄し、次いて真
空下、室温で一晩乾燥し、結晶性のＬＹ２１３７３５の
一水和物（２８，３９＠）を得た。
カール・フイソンヤー・水分１２．６％。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚＳＤ、Ｏ／ＤＣＩ２、δ）ニア、
２０（２Ｈ，ｄ）、６．７５（２ＨＳｄ）、５．１（Ｉ
Ｈ，ｄ）、５．０（ＩＨ，Ｓ）、３．７（Ｉ，８Ｓｍ）
、２．７（Ｉ／３Ｈ，ｓ）、２．３５（２Ｈ，ｍ）、１
゜０５（２Ｈ，ｍ）。
実施例６硬セラチンカプセル 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルをＦｌ製した 量（ｍｙ／カプセル） ＬＹ２１３７３５の結晶性一水和物　　　２００デンプ
ン粉末流体　　　　　　　２００５％シリコン含有の デンプン流体　　　　　　　　　　５０ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　２５上記成分を混合し、４５２．
５ｉｙ量の硬ゼラチンカプセルに充填した。
実施例７錠剤 以下の成分を用いて錠剤を調製した。
量＜ｍｑ／錠剤） ＬＹ２１３７３５の結晶性一水和物　　　２００微結晶
セルロース　　　　　　　　２００溶融二酸化ケイ素　
　　　　　　　　１０ステアリン酸　　　　　　　　　
　　　５上記酸分を混合し、プレスして各４．１５＋ｇ
の錠剤を得た。
実施例８座薬 活性成分２００ｕｙをそれぞれ含有する座薬を次のよう
にして調製した： ＬＹ２１３７３５の結晶性一水和物　　　２００ｘｙ飽
和脂肪酸グリセリド　　　　　２０００π９になるまで 活性成分をＮｏ、６０メッンユＵ、Ｓ、ンーブのふるい
にかけ、あらかじめ必要最小限に加熱して溶解しておい
た飽和脂肪酸グリセリドに懸濁した。
次いで、この混合物を名目２ｇ量の座薬型に注入し、冷
却した。
実施例９水性懸濁調製物２００ｘｇ１５ｘρＬＹ２１３
７３５の結晶性一水和物　　　２１０社カルボキシメチ
ルセルロース ナトリウムを含むセルロース　　　９５ｍ９スクロース
　　　　　　　　　　　１．８５ｇパラフェン　　　　
　　　　　　　　３屑９シリコン乳液　　　　　　　　
　　２５ｍｇプルロニック　　　　　　　　　　　５肩
２香料　　　　　　　　　　　　　　　２約着色剤　　
　　　　　　　　　　　０．５ｍ９精製水　　　　　　
　　　　　　　　５灰ａになるまで 各成分をふるいにかけた。バラフェンを熱精製水に溶解
し、冷却した後、他の成分を加えた。十分量の精製水を
加えて所望の容量にした。次いで、この懸濁液をコロイ
ドミルまたはホモジナイザーにかけてさらに良好な分散
液を得ることができる。
実施例１０復元用懸濁剤 ＬＹ２１．３７３５の結晶性一水和物　　　２１．０ｍ
９スクロース　　　　　　　　　　　　　３ｇキサンタ
ンゴム　　　　　　　　　　５ｍｇ改良デンプン　　　
　　　　　　　１０ＩＩ！９ンリコン乳液　　　　　　
　　　　　５，９ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　０
．５ｍｑメチルセルロース　　　　　　　　　２１１！
９香料　　　　　　　　　　　　　　０．５゜染料 各成分をふるいにかけ、適当な混合機、例えばＶ型、二
心ＮａｕｔａＲ−型、またはリボンブレンダーで混合し
た。復元するためには、十分量の精製水を加えて所望の
容量にする。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物の結晶性一水和物。 ２、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物の結晶性モノ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルホ
    ルムアミド）溶媒和物。 ３、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物の結晶性ビス（Ｎ，Ｎ’−ジメチルホ
    ルムアミド）溶媒和物。 ４、活性成分として請求項１記載の式（ I ）の化合物
    の結晶性一水和物を、１またはそれ以上のその薬学的に
    許容しうる担体、媒体または賦形剤とともに含有するこ
    とを特徴とする医薬製剤。 ５、式（ I ）の化合物を含む水溶液のｐＨを約２〜７
    に調節することを特徴とする、請求項１記載の式（ I
    ）の化合物の結晶性一水和物の製造方法。 ６、請求項５記載の方法によって製造した請求項１記載
    の式（ I ）の化合物の結晶性一水和物。 ７、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１はカルボキシ保護基である］で示される
    ７β−アミノ化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ＾２は保護基である］で
    示されるアシル化剤とＤＭＦ中で反応させ、次いで脱保
    護することを特徴とする、請求項２記載の式（ I ）の
    化合物の結晶性モノ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
    ）溶媒和物の製造方法。 ８、請求項３記載の式（ I ）の化合物のビス（ＤＭＦ
    ）溶媒和物のＤＭＦ：水（９：１、ｖ：ｖ）溶液のｐＨ
    を約５〜６に調節することを特徴とする、請求項２記載
    の式（ I ）の化合物の結晶性モノ（Ｎ，Ｎ’−ジメチ
    ルホルムアミド）溶媒和物の製造方法。 ９、請求項７または８に記載の方法によって製造した請
    求項２記載の式（ I ）の化合物の結晶性モノ（Ｎ，Ｎ
    ’−ジメチルホルムアミド）溶媒和物。 １０、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１はカルボキシ保護基である］で示される
    ７β−アミノ化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ＾２は保護基である］で
    示されるアシル化剤とＤＭＦ中で反応させ、次いで脱保
    護することを特徴とする、請求項３記載の式（ I ）の
    化合物の結晶性ビス（Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
    ）溶媒和物の製造方法。 １１、請求項２記載の式（ I ）の化合物のモノ（ＤＭ
    Ｆ）溶媒和物を含む濃ＤＭＦ溶液に反溶剤を加えること
    を特徴とする、請求項３記載の式（ I ）の化合物の結
    晶性ビス（Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド）溶媒和物
    の製造方法。 １２、請求項１０または１１に記載の方法によって製造
    した請求項３記載の式（ I ）の化合物の結晶性ビス（
    Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド）溶媒和物。
JP63251713A 1987-10-07 1988-10-04 新規β−ラクタム系抗生物質の一水和物および溶媒和物 Pending JPH02270871A (ja)

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