HU205112B

HU205112B - Process for producing new monohydrate and solvates of beta-lactam antibiotic

Info

Publication number: HU205112B
Application number: HU885170A
Authority: HU
Inventors: John Brennan
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1987-10-07
Filing date: 1988-10-05
Publication date: 1992-03-30
Also published as: MY103554A; PT88663A; CS270593B2; RO105809B1; RO102423B1; NO884417D0; PL159766B1; MX13276A; AU2337188A; NZ226451A; RU1776260C; JPH02270871A; NO884417L; DK553888D0; AU605635B2; PL163113B1; YU184688A; PH26811A; PT88663B; YU46700B

Description

A találmány egy β-laktám-antibiotikum új monohidrátjával és szolvátjaival foglalkozik, pontosabban egy 1karbacefalosporin új, kristályos monohidrátjával és a mono- és bisz(N,N’-dimetil-fonnamid)-szolvátjaival.

Az I. képletű β-laktám-antibiotikum, ahol a csillag jelzi az R-abszolút sztereokémiát, hatásos, új, orálisan aktív antibiotikum. Ezt az antibiotikumot leírja pl. a 4 335 211 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A rövidség kedvéért a fenti vegyület vízmentes formáját a LY213735 Lilly sorozatszámmal fogjuk jelölni a továbbiakban.

A jelen találmány az LY213735 kristályos monohidrátjára és kristályos mono- és bisz(N,N’-dimetil-formamid)-szolvátjaira irányul. Az utóbbi két szolvátot ezután ,,mono(DMF)”-, illetve „bisz(DMF)”-szolvátoknak nevezzük.

A LY213735 kristályos monohidrát az LY213735 győgyászatilag kiváló hidrátja. A monohidrát az LY213735 szükséges formáját nyújtja, amely alkalmas az antibiotikum különböző dózisformáinak gyártásában. A kristályos mono(DMF)- és bisz(DMF)szolvátok kellemes köztes termékek az LY213735höz általában, és különösen a kristályos monohidráthoz.

A jelen találmány egyik tárgya az LY213735 kristályos monohidrátra irányul. Pontosabban a találmány az LY213735 kristályos monohidrátra irányul, amelynek röntgenpor-diffrakciós mintáit az 1. táblázatban láthatjuk. Ezzel kapcsolatos tárgya a találmánynak az LY213735 kristályos monohidrát gyógyszerészeti kiszerelése, amelyek közül azok a gyógyászati kiszerelések előnyösek, amelyek valamely, az 1. táblázatban felsorolt röntgendiffrakciós képpel bíró kristályos LY213735 monohidrátot tartalmaznak.

A találmány egy további tárgya az LY213735 kristályos mono(DMF)-szolvátja. A mono(DMF)-szolvát előnyös formája kristályos vegyület, amely az alábbi 2. táblázatban felsorolt röntgenpor- diffrakciós mintát mutatja.

A jelen találmány még további tárgya az LY213735 kristályos bisz(DMF)-szolvátjára vonatkozik. A bisz(DMF) előnyös formája egy olyan kristályos anyag, amely az alábbi 3. táblázatban felsorolt röntgenpor-diffrakciós mintát mutatja.

A kristályos mono- és bisz(DMF)-szoIvátok kényelmes intermedierjei az LY213735 megfelelő kristályos monohidrátjának. A monohidrát az LY213735 stabil, jól kezelhető formáját nyújtja; ezt a vegyületet eddig nehéz volt tisztítani és nehéz volt ebből győgyászatilag jól alkalmazható formát kapni.

A szóban forgó szolvátok és monohidrát (és a monohidrát gyógyászati kompozíciói) magukban foglalják az I képletű vegyület ikerionos formáját is. A jelen találmány vegyületei a monohidrát vagy a két szolvát kristályos vagy mikrokristályos formáira vonatkozik.

Végül a jelen találmány magában foglalja a kristályos LY213735 monohidrát gyógyászati kompozícióit is, előnyösen azért a monohidrátért, amely az alábbi

1. táblázat kristálymintáját mutatja.

A jelen találmány egyik előnyös kiviteli formája egy olyan kristályos monohidrát, amely az 1. táblázat röntgenpor- diffrakciós mintáját mutatja.

1, táblázat Monohidrát

d	Eli
12,99	0,17
10,76	1,00
9,11	0,33
7,43	0,14
6,65	0,12
5,75	0,05
5,24	0,04
5,06	0,16
4,87	0,24
4,74	0,23
4,41	0,23
4,30	0,18
4,13	0,12
3,90	0,27
3,59	0,22
3,37	0,53
3,20	0,12
2,94	0,10
2,86	0,06
2,73	0,06
Az 1. táblázatban levő diffrakciós mintát λ=1,5406 Á hullámhosszúságú, nikkelszúrt sugárzással kapjuk meg. A síkok közti távolságok a „d”-vel jelölt oszlopban vannak, és a relatív intenzitások az „I/Ii” oszlopban vannak. A jelen találmány egy másik előnyös kiviteli formája a kristályos mono(DMF)-szolvát, amely az alábbi 2. táblázatban látható röntgenpor-diffrakciós mintáit mutatja.
	2. táblázat
	Mono(DMF)-szolvát
d	Eli
13,18	0,12
10,90	1,00
7,69	0,11
6,80	0,07
6,02	0,20
5,37	0,07
5,12	0,10
4,90	0,07
4,69	0,27
4,37	0,43
3,93	0,25
3,57	0,15
3,40	0,23
3,22	0,10
3,08	0,05
2,85	0,07
2,74	0,15

HU 205 112 Β

A 2. táblázatban levő röntgensugár-adatokat ugyanolyan műszerparaméterek mellett gyűjtöttük, mint amelyeket az 1. táblázatban levő adatok gyűjtésénél alkalmaztunk.

A jelen találmány egy még további előnyös kiviteli formája a bisz(DMF)-szolvát kristályos formája, amely az alábbi 3. táblázatban felsorolt röntgenpor-diffrakciós adatokat mutatja.

3.táblázat Bisz(DMF)-szolvát

d	I/I,
20,1	0,03
12,44	1,00
10,27	0,07
8,58	0,08
6,91	0,03
6,60	0,05
6,23	0,08
5,43	0,13
4,74	0,09
4,41	0,09
4,19	0,40
3,62	0,05
3,52	0,05
3,39	0,03
3,34	0,03
3,14	0,10
3,02	0,07
2,86	0,06

A 3. táblázatban levő röntgensugár-adatokat ugyanolyan műszerparaméterek mellett gyűjtöttük, mint amelyeket az 1. táblázatban levő adatok gyűjtésénél alkalmaztunk.

A jelen találmány egy további tárgya olyan gyógyászati kiszerelés, amely aktív alkotórészként (I) képletű vegyület kristályos monohidrátját tartalmazza egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóval, kötőanyaggal vagy masszával együtt. Ezek a gyógyászati kompozíciók Gram-pozitív és Gram-negatív bakteriális fertőzések visszaszorítására alkalmasak meleg vérű állatokban, és megfelelő hordozót, kötőanyagot vagy masszát tartalmaznak, valamint az LY213735 monohidrát gyógyászatilag hatásos mennyiségét.

Az orális beadáshoz (pl. tabletták és kapszulák) alkalmas kompozícióknál a „megfelelő hordozó, kötőanyag vagy massza” kifejezés, pl. olyan közönséges masszaanyagokat jelent, mint pl. az alábbi kötőanyagok: cukorlé, gumiarábikum, zselatin, szorbit, tragákant, polivinil-pirrolidon (Povidone), metil-cellulóz, etil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, hidroxipropil-metil-cellulóz, szacharóz és keményítő; vagy töltő- és hordozóanyagokat jelent, mint pl. kukoricakeményítő, zselatin, Iaktóz, szacharóz, mikrokristályos cellulóz, kaolin, mannit, dikalcium-foszfát, nátriumklorid, és alginsav; vagy szétesést elősegítő anyagokat jelent, minmt pl. croscannellőz nátrium, mikrokristályos cellulóz, kukoricakeményítő, nátrium keményítőglikolát, alginsav; vagy változó nedvesítőszereket jelent, mint pl. nátrium-lauril-szulfát; vagy csúsztatóanyagokat jelent, mint pl. magnézium-sztearát és más fémsztearátok, sztearinsav, szilikonos folyadékok, talkum, viaszok, olajok, és kolloid kovasav. Lehet alkalmazni íz- és illatanyagokat is, pl. fodormentát, gaultéria-olajat, meggyaromákat vagy hasonlókat. Kívánatos, színezőanyagokat is hozzáadni, hogy a dózisformát megjelenésében esztétikusabbá tegyük és segítséget nyújtsunk a tennék azonosításában. A tablettákat burkolattal is elláthatjuk a szakterületen ismert módszerek szerint.

A jelen találmány szerinti gyógyászati kompozíciók lehetnek orális folyékony készítmények formájában is, amelyek lehetnek vagy a) vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók vagy szirupok, vagy b) száraz porok, amelyeket vízzel vagy más hordozóval használat előtt kell helyreállítani. Amikor az ilyen orális folyékony készítményekkel kapcsolatban alkalmazzuk, a „megfelelő hordozó, kötőanyag vagy massza” kifejezés hagyományos adalékanyagokat jelent, pl. szuszpendálószereket, mint gumiarábikum, metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, cellulóz nátrium-karboxi-metil-cellulózzal (Avicel), xantán-gumi, vagy keményítő; vagy édesítőket, mint szacharóz, cukorlé, glükóz, szacharin, szorbit vagy aszpartám; vagy nedvesítőszereket, mint nátrium-lauril-szulfát, szilikonolaj, a különböző Pluronics felületaktív anyagok, vagy glicerin; vagy tartósítószereket, mint metil-, propil- vagy butil p-hidroxi-benzoátok, vagy szorbinsav; vagy festékeket, íz- és illatanyagokat és sókat, mint nátrium-klorid, citromsav, gaultériaolaj vagy nátrium-citrát; és gyógyvizeket, olajokat és észtereket, mint mandulaolaj, frakcionált kókuszdióolaj, hidrogénezett hódzsír, lecitin, alumínium-sztearát és hasonlók.

A gyógyászati kompozíciót lehet intravénás (IV) alkalmazásra is készíteni. Részletesebben ismertetve, a monohidrátvegyület vízoldható formáját feloldhatjuk az általánosan alkalmazott intravénás folyadékok valamelyikében, és infúzióval adjuk be. Amikor az IV alkalmazással kapcsolatban alkalmazzuk, a „megfelelő hordozó, kötőanyag, vagy massza” kifejezés olyan folyadékokra vonatkozik, mint pl. fiziológiás sóoldat, Ringer-oldat, vagy 5%- os glükózoldat.

Helyi alkalmazású kompozíciókat is szerelhetünk ki „megfelelő hordozó, kötőanyag, vagy massza” segítségével, itt ez hidrofób, vagy hidrofil alap lehet. Az alap lehet balzsam, krém, vagy szemvíz.

A kristályos monohidrátvegyület állatgyógyászati kompozícióit a táplálékkal vagy ivóvízzel lehet beadni a tenyésztett állatoknak. Egy másik módszer szerint a vegyületeket emlőbe adható készítményként szereljük ki olyan „megfelelő hordozó, kötőanyag, vagy massza” segítségével, mint hosszú vagy gyors kibocsátású alapok.

Az (I) képletű kristályos monohidrátvegyületeket lehet kiszerelni egységdózis-formában is steril csövekben, steril műanyag tasakokban, amelyek válaszfallal

HU 205 112 Β ellátott nyílást tartalmaznak, vagy steril, hermetikusan lezárt ampullákban. A monohidrátvegyűlet mennyisége egységdőzisonként 100 milligramm és 10 gramm között változhat.

A kristályos monohidrát „gyógyászatilag hatásos mennyisége” mintegy 2,5 mg és mintegy 70 mg/testtömeg-kilogramm tartományban van adagonként. Ez a mennyiség általában összesen 1 gramm és 5 gramm közti mennyiséget tesz ki egy felnőtt embernél naponta.

A dózist be lehet adni egy adagban naponta, vagy több adagban naponta. A kezelési menetrend a jelen kiszerelésekkel nyújtott időtartamot igényel, pl. több napot, vagy 2-3 hetet A dózisonként beadott mennyiség vagy a teljes beadott mennyiség függ az olyan tényezőktől, mint a fertőzés természete és súlyossága, a beteg kora és általános egészségi állapota, és a monohidrátra való tűrőképessége mind a beteg részéről, mind a fertőzésben érintett mikroorganizmus vagy mikroorganizmusok részéről.

A gyógyászati kiszerelések előnyös csoportját alkotják azok a kiszerelések, amelyek megfelelő hordozó, kötőanyag vagy massza mellett a fenti 1. táblázat röntgensugár-vizsgálati mintáit mutató kristályos monohidrátot tartalmaznak.

A jelen találmány eljárást is nyújt az (I) képletű vegyület kristályos monohidrátjának előállítására, amely eljárás abban áll, hogy egy, az (I) képletű anyagot tartalmazó vizes oldat pH-ját 2-7 közé állítjuk be.

A kristályos monohidrátot el lehet készíteni vagy a mono(DMF)-, vagy a bisz(DMF)-szolvátból. így pl. a bisz(DMF)-szolvátot, tetranátrium EDTA-val és kis mennyiségű koncentrált sósavval együtt, vízzel egyesítjük. Miután a szuszpenzió oldatot képez, az oldatot lehűtjük (mintegy 10 °C hőmérsékletre) és a pH-t lassan felemeljük (megfelelő bázis, pl. trietil-amin hozzáadásával) egészen addig, amíg szuszpenzió képződik (előnyösen pH 3,6-ra). A szuszpendált szilárd anyagot (amely a monohidrát) szűréssel összegyűjtjük, mossuk és szárítjuk a szokásos módon. Egy másik módszer szerint a mono(DMF)-vegyületet alakíthatjuk át monohidráttá olyan körülmények között, amely hasonló azokhoz a körülményekhez, amelyeket a bisz(DMF)szolvát átalakításánál használunk. A bázis hozzáadására a mono(DMF)-oIdat pH-ja előnyösen magasabb pHra áll be, mint a bisz(DMF) pH-ja (pl. pH 5,8-ra) hasonló mennyiségű bázisnál.

A jelen találmány eljárást nyújt az (I) képletű vegyület kristályos bisz(NN’-dimetil-formamid)-szolvátjának előállítására, az eljárás abban áll, hogy a (H) általános képletű 7-P-amino-vegyületet, ahol Rí jelentése karboxicsoportot védő csoport, reagáltatunk egy (IV) általános képletű acilezőszerrel, ahol X jelentése Iehasadő csoport és R² jelentése védőcsoport, DMF-ben, majd ezután a védőcsoport eltávolítása következik.

A bisz(DMF)-szolvát a (H) általános képletű 7-βanrino-(,jnag”)-vegyület acilezésével, majd a fentebb Ri-gyel jelzett, karboxicsoportot védő csoport eltávolításával alakul ki. A „mag”-ot és szintézisét a 4 734 494 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.

A (Π) általános képlet karboxicsoportot védő csoportja hagyományos karboxicsoportot védő csoport, és előnyösen olyan, amely térbelileg nem gátolt. Az ilyen csoportokra példák a benzilcsoport és a helyettesített benzilcsoportok, pl. a 4-metoxi-benzil; 4-nitro-benzil,

4-metil-benziI, 3,5-dimetil-benzil, és 4-klór-benzil; sziIilcsoportok, pl. trialkil (elsősorban trimetil)-szilil-csoport; és halogénnel szubsztituált alkilcsoportok, pl. 2,2,2-triklór-etil-, 2,2,2-tribróm-etil, és 2-jód-etiI-csoportok. Előnyös észtercsoport a benzilcsoport vagy valamely helyettesített benzil-észter-csoport (pl. p-nitrobenzil-csoport).

A p-nitro-benzil-„mag”-vegyület (Ri=para-nitrobenzil) acilezése elsősorban hideg (pl. -20 ’C) DMFben megy végbe. Az acilezőszert, a 2-(R)-2-(p-hidroxifenil)-2-amino-ecetsav valamely aktivált származékát, hozzáadjuk a lehűtött DMF-hez. Előnyös acilezőszer a OH) képletű vegyület

A ieakcióoldatot lehűtjük, és amikor az acilezőszer (III) képletű vegyület, metánszulfonsavat, dimetil-benzil-amint és metil-kloroformiátot adunk hozzá gyors egymásutánban. Az oldatot kevertetjük és alacsony hőmérsékleten (mintegy -50 °C-on) tartjuk, majd a „mag” pNB-észtereit keverés mellett hozzáadjuk. A reakciókeveréket alacsony hőmérsékleten (pl. -45 °C) kevertetjük, amíg az acilezési reakció lényegében teljes lesz (amint ezt hagyományos módon, pl. vékonyréteg-kromatográfiával meghatározzuk). A keveréket eztután lassan -10 °C hőmérsékletre melegítjük és amino- és karboxicsoportokat védő csoportok eltávolítására szolgáló reagenseket (pl. vizet, koncentrált sósavat, és a pNB-észterhez cinkport) adunk hozzá lassan, miközben fenntartjuk az oldat kezdeti hőmérsékletét. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük, amíg a reakció teljessé válik. Abban az esetben, ha Rí jelentése pNBészter, a pH-t emeljük (pl. pH 2,9-re) valamely bázis, pl. trietil-amin hozzáadásával, és az így létrejött cinkmaradékot szűéssel eltávolítjuk. A pH fokozatosan magasabb lesz, amíg fehér szuszpenzió keletkezik, és a pH stabil marad bázis adagolása nélkül (tipikusan pH 5,6 körüli) (A keveréket beoltjuk LY213735-tel mintegy pH 4,6-nál, hogy indukáljuk a kristályosodást.) A szuszpenzió szilárd fázisát szűréssel összegyűjtjük. A nedves szűrőpogácsát DMF/H₂O 9:1 arányú keverékben szuszpendáljuk és az oldatot koncentrált sósavval hozzuk létre. Az oldatot lehűtjük és a pH-t emeljük kis értékekkel valamely bázissal (pl. trimetil-aminnal), amíg szuszpenzió képződik, és az oldat pH-ját stabililzáljuk további bázis hozzáadásával (pl. mintegy pH 5,7-nél). A kristályokat ismét összegyűjtjük szűréssel és megszárítjuk, így kapjuk a bisz(DMF)-szolvátot

Egy másik módszer szerint a bisz(DMF)-szolvátot mono(DMF)-szolvát koncentrált DMF-oldatából készítjük. Részletesebben ismertetve ellenoldószert (előnyösen acetonitrilt) adunk azonos térfogatban a koncentrált DMF-oldathoz és a keveréket lehűtjük (pl. 0 °C hőmérsékletre). A szilárd bisz(DMF)-csapadékot szűréssel gyűjtjük össze a fentiek szerint. A találmány tehát eljárást nyújt az (I) képletű vegyület kristályos bisz(N,N’-dimetil-formamid)-szolvátjának előállí4

HU 205 112 Β tására is, amely abból áll, hogy az (I) képletű vegyület mono(DMF)-szolvátját tartalmazó koncentrált dimetilformamidos oldathoz ellenoldószert adunk.

A mono(DMF)-szolvát gyakran keletkezik abból az acilező reakcióból, amelyet bisz(DMF)-szolvát előállításához alkalmazunk. Ezért tehát ez a találmány eljárást nyújt az (I) képletű vegyület kristályos mono(N,N’-dimetil-formamid)-szolvátjának előállítására, amely eljárás abban áll, hogy valamely (II) képletű aminovegyületet, ahol Rí jelentése karboxicsoportot védő csoport, reagáltatunk egy (IV) általános képletű csoporttal, amelyben R² jelentése aminocsoportot védő csoport és X jelentése lehasadó csoport, DMF-ben, ezt pedig a védőcsoportok eltávolítása követi.

A mono(DMF)-szolvát elkészítésének egy másik fontos útja magában foglalja a bisz(DMF)-szolvát szuszpendálását minimális mennyiségű hideg DMF:HzO 9:1 keverékben, majd oldat létrehozását minimális mennyiségű sav (pl. koncentrált sósav) hozzáadásával. Az oldat pH-ját lassan emeljük bázissal (pl. trietil-aminnal), amíg könnyű szuszpenzió képződik (tipikusan pH 3,0 körül). A szuszpenziót szűrjük (amellyel eltávolítjuk a trietil-ammónium-kloridot), majd a szűrlet pH-ját lassan emeljük mintegy 5-6 közé (előnyösen 5-8-ra) bázis hozzáadásával. A mono(DMF)-szolvát kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Ennek megfelelően a jelen találmány eljárást nyújt az (I) képletű vegyület mono(N,N’-dimetil-formamid)szolvátjának előállítására a fentiek szerint, ahol az eljárás abban áll, hogy az (I) képletű vegyület bisz(DMF)szolvátja DMF:víz 9:1 (térfogat/térfogat) keverékében képzett oldatának pH-ját mintegy 5-6-ra emeljük.

Több különböző út létezik a „mag”-vegyület [(II) általános képlet] acilezéséhez, hogy megkapjuk az LY213735-öt. Az ezekből a különböző módszerekből kapott LY213735-öt át lehet alakítani a két szóban forgó szolvátjának bármelyikévé olyan módon, hogy az acilezett termék vegyületet víz/DMF keverékben szuszpendáljuk, majd sav segítségével oldatot képezünk, és kicsapódást indítunk be bázissal, amint ezt fentebb leírtuk. Az LY213735-höz szolgáló acilezési módszerek hasonlók a 6-amino-penicillinsav, 7-aminodezacetoxi-cefalosporánsav és 7-amino-cefalosporánsav acilezéséhez szolgáló módszerekhez. Az egyik acilezési módszer az, hogy a 7-P-amino-„mag”-ot egyszerűen egyesítjük egy savkloriddal vagy savbromiddal savmegkötő jelenlétében. A savkloridot vagy savbromidot lehet képezni in situ. Egy másik módszer a 7-amino-„mag” egyesítése az oldallánc szabad karbonsav formájával (vagy sójával) és valamely kondenzálószerrel. Megfelelő kondenzálószerek lehetnek az N,N’kétszer helyettesített karbodiimidek, pl. az N,N’-diciklohexil-karbodiimid, az Ν,Ν’-dietil-karbodiimid, az N,N’-di(n-propil)-karbodiimid, az N,N’-di(izopropil)karbodiimid, az Ν,Ν’-diallil-karbodiimid, az N,Nbisz(p-dimetil-amino-fenil)-karbodiimid, az N-etil-N’(4”-etil-morfolinÍl)-karbodiinüd és hasonlók. Más alkalmas karbodiimid kondenzálószerek vannak leírva a 2 938 892 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (Sheenan) és a 3 065 224 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (Hofmann és munkatársai). Azolidokat, pl. Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és N,N’-tionil-diimidazolt szintén alkalmazhatunk kondenzálószerként. Dehidrálószereket, pl. foszfor-oxí-kloridot, az alkoxiacetiléneket, és 2-halogén-piridinium-sókat (pl. 2-klórpiridinium-metil-jodidot, 2-fluor-piridinium-metil-jodidot, és hasonlókat) szintén alkalmazhatunk, hogy összekössük a szabad savakat vagy sóikat a 7-p-amino,jnag”-gal.

Egy másik acilezési módszer magában foglalja előbb az acil oldallánc szabad karbonsav formájának (vagy a megfeleld sónak) átalakítását a megfelelő aktív észterszármazékká, amely viszont acilezi a „mag”-ot. Az aktív észterszármazék a szabadsav-forma észterezésével keletkezik, az észterezést olyan csoportokkal végezve, mint a p-nitro-fenol, 2,4-dinitro-fenol, triklórfenol, pentaklór-fenol, 2-klór-4,6-dimetoxi-triazin, Nklór-szukcinimid, N-klór-maleinimid, N-klór-ftálimid, 1-hidroxi-lH-benzotriazol vagy l-hidroxi-6-klór-lHbenzotriazol. Az aktív észterszármazékok lehetnek kevert anhidridek, amelyek olyan csoportokkal képződnek, mint pl. metoxi-karbonil, etoxi-karbonil, izobutoxi-karbonil, triklór-metil-karbonil, és izobut-2-il-karbonil, és az acil oldallánc karboxilcsoportja. A kevert anhidrideket úgy szintetizáljuk, hogy az acil oldallánc karboxilcsoportját acilezzük.

Egy másik módszer szerint a 7-3-amino-„mag”-ot az acil oldallánc N-etoxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihidrokinolin (EEDQ) származékával acilezhetjük. Általában az acil oldallánc szabadsav-formája és az EEDQ közömbös, poláris szerves oldószerben (pl. tetrahidrofurán, acetonitril és hasonlók) reagál. Áz így létrejött EEDQ-származékot alkalmazzuk in situ a 7-P-amino„mag” acilezésére.

Egy még további módszer a 7^-amino-vegyület acilezésére magában foglal egy enzimesen támogatott eljárást. Ilyen eljárást írnak le Hashimöto és munkatársai a 4 335 211Tajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amely 1982. június 15én került nyilvánosságra; ez a leírás ebbe a bejelentésbe referenciaként van beépítve.

Az aminosavcsoportokat és karboxicsoportokat védő csoportokat a szakterületen ismert eljárásokkal távolítjuk el. A védőcsoportok ezen két típusának eltávolításához alkalmas körülmények összefoglaló munkákban megtalálhatók, ilyenek pl.: Hasiam E.: „Protective Groups in Organis Chemistry” (Védőcsoportok a szerves kémiában), szerkesztő: McOmie J. G. W., kiadó: Plenum Press, New York, New York, 1973, 2. és 5. fejezetek; és Greene T. W.: „Protective Groups in Organic Synthesis” (Védőcsoportok a szerves szintézisekben), kiadó: John Wiley and Sons, New York, New York, 1981,5. és 7. fejezetek.

Az aminocsoportot és karboxicsoportot védő csoportok eltávolítására szolgáló példák találhatók a kísérleti részben. így pl. a t-butoxi-karbonil amino-csoportot védő csoportot trifluor-ecetsavval távolíthatjuk el, és a p-nitro-benzil karboxilcsoportot védő csoportot hidrogenolízissel távolítjuk el.

HU 205 112 Β

Az ezutándrövetkező, készítményeket ismertető példákban a dimetil-formamidot DMF-nek, és a magmágneses rezonanciaspektrumot NMR-nek rövidítjük.

Az NMR-spektrumokkal kapcsolatban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: „s”: szingulett; „d”: dublett; „dd”: dublettek dublettje; „t”: triplett; „q”: kvartett; és „m”: multiplett.

Az NMR-spektrumokat General Electric QE-300 300 MHz-es készülékben kapjuk. A kémiai eltolódásokat δ-értékekben fejezzük ki (rész a millióban a tetrametil-szilántól lefelé).

Kísérleti rész

1. példa

LY213735 bisz(DMF)-szolvát

A) Acilezés

DMF-et (81,2 ml) lehűtünk -20 °C hőmérsékletre, majd nátrium-2-(R)-2-(p-hidroxi-fenil)-2-{[(Z)-metilbut-2-en-2-il-oátj-amino}-acetátot (5,70 g; 19,84 mmól) adunk hozzá, így fehér szuszpenziót kapunk. A szuszpenziót lehűtjük -45 °C hőmérsékletre. (Az oldat pH-ja mintegy 7,5.) Metánszulfonsavat (17,1%; 3,08 mmól; 0,2 m) adunk a szuszpenziőba, ezt azonnal követi dimetil-benzil-amin (2%; 0,054 ml; 0,37 mmól) és metil-klórformiát (1,42 ml; 18,4 mmól) hozzáadása; mindezek közben a szuszpenzió hőmérsékletét -45 ’C alatt tartjuk. A szuszpenziót további 50 percen átkevertetjük olyan hőmérsékleten, amely -50 °C és -45 ’C között váltakozik. P-nitrobenzil-7-(R)-7-amino-3-klór-3-(l-karbadetiacefém)-4karboxilátot (6,33 g; 18,4 mmól, 20 ml DMF-ben oldva) adunk a szuszpenzióhoz, miközben a szuszpenzió hőmérsékletét -45 ’C alatt tartjuk. A szuszpenziót további 1,5 órán átkevertetjük, majd 10 perc alatt felmelegítjük 0 °C hőmérsékletre, így kapjukmeg az acilezett terméket

B) Védőcsoport eltávolítása

A fenti oldathoz [az A (acilezés) fejezetből] vizet (6,48 ml), koncentrált sósavat (11,6 ml) és cinkpor (3,34 g; 51,05 mmól; 2,83 ekvivalens) adunk, miközben a keverék hőmérsékletét 0 és 10 °C között tartjuk. A reakciőkeveréket ezután 5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, vörös narancsszínű oldatot kapva, amelynek pH-ja 3,8. További koncentrált sósavat (8,9 ml) vezetünk be és a reakciókeveréket további 15 percen át kevertetjük mintegy 20 °C hőmérsékleten. A reakciókeveréket lehűtjük 15 ’C hőmérsékletre, és a keverék pH-ját 0,99-ről 2,9-re emeljük trietilamin hozzáadásával (mintegy 14 ml). A keveréket 15 percen át kevertetjük, majd Whatman-papíron és űvegszűrókön átszűrjük, amelyet DMF-fel mosunk (10 ml). A szűrletet tiszta lombikba visszük át, lehűtjük 15 ’C hőmérsékletre, és az oldat pH-ját 4,6-ra állítjuk be trietil-amin hozzáadásával. Az oldatot beoltjuk LY213735 kristályaival. A beoltott oldatot 30 percig kevertetjük, majd a pH-t 5,6-ra állítjuk be trietil-amin hozzáadásával. A kialakult keveréket 35 percen át kevertetjük, majd szűrjük. Az összegyűjtött szilárd anyagot vákuumban, szobahőmérsékleten szárítjuk 3 napon át, így kapunk LY213735 bisz(DMF)szolvátot (2,99 g; 32,4% kitermelés).

A megszárított LY213735 bisz(DMF)-et DMF:víz 9:1-ben (30 ml) szuszpendáljuk és a szuszpenzió pHját 1,1-re állítjuk be koncentrált sósav hozzáadásával. A szuszpenziót mintegy 10 percig kevertetjük, amíg oldat képződik. Az oldat pH-ját lassan felemeljük 5,6ra trietil-amin hozzáadásával, miközben az oldat hőmérsékletét 5 ’C hőmérsékleten tartjuk. Miután az oldat pH-ja elérte az 5,6 értéket, a keveréket 30 percig kevertetjük, majd szüljük. Az összegyűjtött szilárd anyagot vákuumban szárítjuk szobahőmérsékleten 24 órán át, így kapunk kristályos LY213735 bisz(DMF)szolvátot NMR: (300 MHz, D₂O/DC1) δ: 8,1 (s, 7H) (DMF fölöslege); 7,6 (2H, d); 7,1 (2H, d); 6,5 (IH, d); 6,3 (IH, s), 4,0 (IH, m); 3,1 [25H (DMF), s]; 2,9 [27H (DMF), s]; 2,6 (2H, m).

2. példa

LY213735 mono(DMF)-szolvát

A) Acilezés

Nitrogénatmoszféra alatt nátriurn-2-(R)-(p-hidroxi-fenil)-2-{[(Z)-metil-but-2-én-2-il-oát]-amino}-acetátot (40,57 g, 141,2 mmól) szuszpendálunk DMF-ben (578 ml), amelyet előzőleg -20 ’C hőmérsékletre hűtöttünk le. A szuszpenziót tovább hűtjük -45 ’C hőmérsékletre, és metánszulfonsavat (0,33 ml, 5,14 mmól), dimetil-benzil-amint (0,41 ml, 2,69 mmól) és metil-klórfoimiátot (10,62 ml, 137,4 mmól) adunk hozzá injekciós tűvel. A hozzáadás során a DMF-oldat hőmérsékletét -45 ’C és -50 ’C közti tartományban tartjuk. Az így létrejött szuszpenziót további 15 percen át tartjuk -50 ’C hőmérsékleten. P-nitro-benzil-7-(R)-7-amino-3-klór-3-(l-kaibadetiacefém)-4-karboxilátot (128,4 mmól, 190 ml DMF-ben) adunk hozzá, és az így létrejött reakciókeveréket azután -45 ‘C hőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A reakciókeveiéket -10 ’C hőmérsékletre melegítjük 20 perces időtartam alatt, így kapjuk meg az acilezett, karboxicsoportján védett termék oldatát.

B) Védőcsoport eltávolítása és kristályosítása

A fenti A fejezetben kapott oldathoz vizet (48,8 ml), koncentrált sósavat (87,3 ml) és cinkport (25,18 g; 385,2 mmól) adunk 15 perces időtartam alatt, miközben a reakciókeverék hőmérsékletét 0 ’C és 10 ’C hőmérséklet között tartjuk. A koncentrált sósav utolsó adagját (63,3 ml) is hozzáadjuk az oldathoz és az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 4,75 órán át. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, a pH-t beállítjuk 2,9-re trietil- amin (mintegy 100 ml) hozzáadásával, és a keveréket további 15 percen át kevertetjük. A keveréket leszűrjük, hogy a cinkmaradékokat kinyerjük, majd a szúrletet lehűtjük -15 ’C hőmérsékletre, és a szőriét pH-ját 4,6-ra emeljük trietil-amin hozzáadásával. A keveréket beoltjuk nem szolvát formájú LY213735- tel, és kevertetjük 15 percen át. Akialakuló szuszpenziót lassan kezeljük trietil-aminnal (1 csepp 3 másodpercenként), hogy 5,65 pH-értéket kapjunk. Az így létrejött szuszpenziót több percen át kevertetjük. További trietil-amint adunk hozzá, hogy a szuszpenzió pH-ját 5,866-ra emeljük. Az így létrejött tömör szuszpenziót 20 percen át kevertetjük, mialatt a pH-t 5,833

HU 205 112 Β értéken stabilizáljuk. A szuszpenziót Whatman 1. papíron át szűrjük, és az összegyűjtött szilárd anyagot vákuumban szárítjuk egy éjszakán át szobahőmérsékleten, így 46,49 g nedves morzsát kapunk.

A nedves szűrőpogácsát DMF:víz 9:1 keverékben (425 ml) szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját 1,1-re állítjuk be koncentrált sósavval (14 ml), ilyen módon oldatot kapunk. Miután az oldat kialakult és az oldat pH-ja stabilizálódot, az oldatot átszűrjük Whatman 1. papíron. A szűrietet lehűtjük 5 ’C hőmérsékletre és a pH-t 5,2-re emeljük trietil-amin hozzáadásával. A keveréket mintegy 30 percen át kevertetjük attól az időponttól számítva, amikor először kezdett el képződni a szuszpenzió. Ez alatt a 30 perc alatt a keverék pH-ja 4,4-re csökken ezt trietil-aminnal (összesen 22 ml) 5,7re állítjuk vissza. A szuszpenziót addig kevertetjük, amíg a pH viszonylag állandó, majd szűrjük. Az összegyűjtött szilárd anyagot DMF:víz 9:l-gyel (20 ml) mossuk. A mosott szilárd anyagot vákuumban szárítjuk szobahőmérsékleten nitrogénáramban egy éjszakán át, így kapjuk a kristályos LY213735 mono(DMF)-szolvátjának 1,83 g-ját, ez 27,9% kitermelésnek fele meg. NMR: (300 MHz, D₂O/DC1) 5: 7,94 [IH, s (DMF)]; 7,24 (2H, d); 6,94 (2H, d); 5,14 (2H, d); 3,94 (IH, m); 2,97 [3H, s (DMF)]; 2,89 [3H, s (DMF)]; 2,50 (2H, m); és 2,61 (IH, m).

3. példa

LY213735 monohidrát a bisz(DMF)-szolvátból

Vizet (16,4 ml) és tetranátrium-etilén-diamin-tetraacetát (0,03 g) koncentrált sósavval (0,8 ml) képzett oldatát egyesítjük, majd LY213735 bisz(DMF)-szolvátot (3,0 g) adunk hozzá. Az így létrejött szuszpenziót addig kevertetjük, amíg az oldat alakul ki. Aktív szenet (Darco, 0,03 g) adunk hozzá és a szuszpenziót kevertetjük 10 percen át 15 ’C hőmérsékleten, majd HYFLO réteggel kiegészített szűrőn át szűrjük. A szűrőpogácsát vízzel (3 ml) mossuk. A szűrletet (és a mosófolyadékot) 10 ’C hőmérsékletre hűtjük. A hűtött szűrlet pH-ját 3,6-ra állítjuk be trietil-amin hozzáadásával, így tömör, fehér szuszpenziót kapunk. A szuszpenziót 2 órán át kevertetjük, majd szűrjük. A szűrőpogácsát hideg vízzel mossuk, majd vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk egy éjszakán át, így kapunk 1,05 kristályos LY213735 monohidrátot. Kari Fischer mérés: 3,13% víz, NMR (300 MHz, D₂O/DC1) δ: 7,03 (2H, d); 6,6 (2H, d); 5,0 (IH, d); 4,95 (IH, s); 3,6 (IH, m); 2,1 (2H, m); 1,0 (2H, m); 0,94 (IH, t); Röntgen: (a röntgenpordiffrakciós paramétereket és mintákat a fenti 1. táblázatban már megadtuk).

Elemzés C16H18N3O6CI képlet szerint

Elméleti: C: 50,07; H: 4,73; N: 10,95.

Talált: C: 50,20; H: 5,02; N: 11,17.

4. példa

LY213735 mono(DMF)-szolvát a megfelelő bisz(DMF)-szolvátból

A mono(N,N’-dimetil-formamid)-szolvát és bisz(N,N’-dimetil-formamid)-szolvát vegyületek (öszszesen 70,64 g) keverékét egyesítjük minimális menynyiségű DMF-fel (250 ml). A szuszpenziót 10 és 15 °C közé hűtjük le. A lehűtött szuszpenzió pH-ját 1,1-re állítjuk be koncentrált sósav hozzáadásával. A megsavanyított szuszpenziót addig kevertetjük, amíg oldatot kapunk. Az oldat pH-ját lassan beállítjuk 5,8-ra trietilaminnal, mindezek közben az oldatot nagyon lassan (mintegy 1 fordulat másodpercenként) kevertetjük. Az így létrejött szuszpenziót lassan kevertetjük 15 percen át, miközben a pH-t 5,7 és 5,8 között tartjuk, majd szűrünk. A szűrőpogácsát etil-acetáttal mossuk, és vákuumban szárítjuk egy éjszakán át, így kapunk 47,3 g kristályos LY213735 mono(DMF)-szolvátot. Kari Fischer érték: 8,72% víz; NMR: (300 MHz, D₂O/DC1) δ: 7,9 [1/2H, s (DMF)]; 7,4 (2H, d); 6,75 (2H, d); 5,45 (IH, d); 4,6 (IH, s); 3,75 (IH, m); 2,75 [2H, s (DMF)];

2.4 [2H, s (DMF)]; 2,55 (2H, m); 1,45 (2H, m); Röntgen: (a röntgenpor-diffrakciós paramétereket és mintákat a fenti 2. táblázatban már megadtuk).

5. példa

LY213735 monohidrát a megfelelő mono(DMF)-szolvátból

Ionmentesített vizet (300 ml), tetranátrium-etilén-diamin-tetraacetátot (EDTA) (0,52 g; 1,2 mmól), és koncentrált sósavat (14,2 ml) egyesítünk és kevertetjük először szobahőmérsékleten, majd lehűtjük 15 ’C-ra. LY213735 mono(DMF)-szolvátot (47,0 g; 0,107 mól) adunk az oldathoz és az így létrejött szuszpenzió mintegy 10 perces kevertetés után oldattá válik. Aktív szenet (Darco, 0,5 g) adunk hozzá, majd a szuszpenziót 10 percen át kevertetjük 15 ’C és 20 ’C közötti hőmérsékleten. A szuszpenziót 1,27 cm vastagságú HYFLO réteggel ellátott szűrőn szűrjük át. A szűrőpogácsát mintegy 60 ml vízzel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot 15 ’C hőmérsékletre lehűtjük és a pH-t lassan (0,1 egység 5 percenként) 1,7-re emeljük trietil-amin hozzáadásával. A zavaros oldatot mintegy 10 percen át kevertetjük; így vastag, fehér szuszpenziót kapunk. A szuszpenziót további 45 percen át kevertetjük. A szuszpenzió pH-ját lassan

3.5 pH-értékie emeljük trietil-amin hozzáadásával. A szuszpenzió pH-ja spontán módon folytatja az emelkedést 5,8-ig, amikor néhány csepp koncentrált sósavat adunk hozzá, hogy a pH-t 5,75 értéken állandósítsuk. A szuszpenziót azután 1,5 órán át kevertetjük ezen a pH 5,75 értéken, miközben a szuszpenzió hőmérsékletét 13 és 16 ’C között tartjuk, majd szűrünk. A szűrőpogácsát vízzel (60 ml) mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk egy éjszakán át, így kapunk 36,06 g szilárd, fehér anyagot.

A fenti bekezdés utolsó szűréséből származó szűrletet acetonitrillel hígítjuk (400 ml), és egy éjszakán át hűtjük, így fehér szuszpenziót kapunk. A szuszpenziót szűrjük és vákuumban szárítjuk egy éjszakán át, így kapunk 2,48 g szilárd, fehér anyagot.

A fehér anyagok két készletét (a fenti két bekezdésből) egyesítjük 200 ml vízben. Az így létrejött szuszpenziót mintegy 1 órán át kevertetjük 10 ’C hőmérsékleten, majd szűrjük. A szűrőpogácsát vízzel mossuk (mintegy 50 ml), vákuumban szárítjuk egy éjszakán át szobahőmérsékleten, így 28,39 g kristályos LY213735

HU 205 112 Β monohidrátot kapunk. Kari Fischer elemzés: 2,6% víz; NMR: (300 MHz, D₂O/DC1) δ: 7,20 (2H, d); 6,75 (2H, d); 5,1 (IH, d); 5,0 (IH, s); 3,7 (IH, m); 2,7 (1/3H, s); 2,35 (2H, m); 1,05 (2H, m).

6. példa

Kemény zselatinkapszulákat készítünk az alábbi alkotórészeket alkalmazva:

Mennyiség (mg/kapszula)

LY213735 kristályos monohidrát 200 Keményítő (folyós por) 200

Keményítő (folyós por) 5% szilikonnal 50 Magnézium-sztearát 2,5

A fenti alkotórészeket összekeverjük és 452,5 mg-os mennyiségekben kemény zselatinkapszulákba töltjük.

7. példa

Tablettakiszerelést készítünk az alábbi alkotórészeket alkalmazva:

Mennyiség (mg/tabletta)

LY213735 kristályos monohidrát	200
Cellulóz, mikrokristályos	200
Szilikon-dioxid, gőzölt	10
Sztearinsav	5

A fenti komponenseket összedolgozzuk és tablettaformára préseljük, minden tabletta 415 mg-ot nyom.

8. példa

200 mg aktív alkotórészeket tartalmazó kúpokat készítünk a következőképpen:

LY213735 kristályos monohidrát 200 mg Telített zsírsav-gliceridekkel kiegészítve 200 mg-ra

Az aktív alkotórészt U.S. 60 mesh szitán visszük át és szuszpendáljuk az előzőleg megolvasztott zsírsavgliceridekben; a felolvasztáshoz csak a minimálisan szükséges hőt alkalmazzuk. A keveréket azután 2 g névleges kapacitású kúp öntőformába öntjük és hagyjuk kihűlni.

9. példa

Felhasználásra kész vizes szuszpenzió 200 mg/5 ml

LY213735 kristályos monohidrát 210 mg Cellulóz nátrium-karboxi-metil cellulózzal 95 mg Szacharóz 1,85 g parafének 3 mg szilikonemulzió 2,5 mg

Pluronic 5 mg íz- és illatanyagok 2 mg színezék 0,5 mg tisztított víz 5 ml térfogatra.

Az alkotórészeket átszitáljuk. A paraféneket forró, tisztított vízben feloldjuk, és lehűlés után hozzáadjuk a további alkotórészeket. Megfelelő mennyiségű tisztított vizet adunk hozzá, hogy elérjük a kívánt térfogatot. A szuszpenziót ezután kolloid malmon vagy homogenizátoron vesszük át, hogy jó minőségű diszperziót kapjunk.

10. példa

Szuszpenziö helyreállításhoz

LY213735 kristályos monohidrát	210 mg
Szacharóz	3g
Xantángumi	5 mg
Módosított keményítő	10 mg
szilikonemulzió	5 mg
nátrium-lauril-szulfát	0,5 mg
metil-cellulóz	2 mg
íz- és illatanyagok	0,5 mg
festék	0,5 mg

Az alkotórészeket átszitáljuk és megfelelő keverőberendezésben, mint pl. ikercsígás, Nanta típusú ikerházas, vagy szalagos keverő, összekeverjük. A helyreállításhoz a kívánt térfogat eléréséhez elegendő térfogatú vizet adunk a keverékhez.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (Γ) képletű vegyület kristályos monohidrátja - melynek röntgenpor-diffrakciós diagramjának adatai az alábbiak:

d Fii 12,99 0,17 10,76 1,00 9,11 0,33 7,43 0,14 6,65 0,12 5,75 0,05 5,24 0,04 5,06 0,16 4,87 0,24 4,74 0,23 4,41 0,23 4,30 0,18 4,13 0,12 3,90 0,27 3,59 0,22 3,37 0,53

HU 205 112 Β

d Mi 3,20 0,12 2,94 0,10 2,86 0,06 2,73 0,06 az (I) képletű vegyület kristályos mono(DMF)-szolvátja, melynek röntgenpor-diffrakciós diagramjának adatai az alábbiak: d El! 13,18 0,12 10,90 1,00 7,69 0,11 6,80 0,07 6,02 0,20 5,37 0,07 5,12 0,10 4,90 0,07 4,69 0,27 4,37 0,43 3,93 0,25 3,57 0,15 3,40 0,23 3,22 0,10 3,08 0,05 2,85 0,07 2,74 0,15 és az © képletű vegyület kristályos bisz(DMF)szolvát formája, melynek röntgenpor-diffrakciós diag- ramjának adatai az alábbiak: d Eli 20,1 0,03 12,44 1,00 10,27 0,07 8,58 0,08 6,91 0,03 6,60 0,05 6,23 0,08 5,43 0,13 4,74 0,09 4,41 0,09 4,19 0,40 3,62 0,05 3,52 0,05 3,39 0,03 3,34 0,03 3,14 0,10 3,02 0,07 2,86 0,06

előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) a kristályos monohidrát előállítására egy, az (I) képletű vegyületet tartalmazó vizes oldat pH-ját 2 és 7 közé állítjuk be, vagy

b) az (I) képletű vegyület kristályos mono(N,N’-dimetil-formamid)-szolvátjának előállítására egy (Π) általános képletű 7-béta-amino-vegyületet, ahol R¹ jelentése karboxicsoportot védő csoport, diraetil-formamidban egy (IV) általános képletű acilezőszerrel reagáltatunk, ahol X jelentése lehasadó csoport és R² jelentése aminocsoportot védő csoport, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy

c) mono(N,N’-dimetil-formamid)-szolvát előállítására az © képletű vegyület bisz(DMF)-szolvátja oldatának pH-ját DMF:víz keverékben (9:1, térfogat/térfogat) 5 és 6 közé állítjuk be, vagy

d) a bisz(N,N’-dimetil-formamid)-szolvát előállítására egy (H) általános képletű 7-béta-amino-vegyületet, ahol R¹ jelentése karboxicsoport védőcsoport, dimetil-formamidban egy (IV) általános képletű acilezőszerrel reagáltatunk, ahol X jelentése lehasadó csoport és R²jelentése aminocsoportot védő csoport, DMF-ben, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy

e) a bisz(N,N’-dimetil-formamid)-szolvát előállítására az © képletű vegyület mono(DMF)-szolvátját tartalmazó koncentrált DMF-oldathoz ellenoldószert adunk.

2. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az © képletű vegyület 1. a) pontja szerint előállított kristályos monohidrátját összekeverjük egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, kötőanyaggal vagy masszával.