PL163113B1 - jedno (N,N-dwumetyloformamidowego) 1 -karbacefalosporyny i dwu (N,N-dwumetyloformamidowego) 1 -karbacefalosporyny PL PL PL - Google Patents
jedno (N,N-dwumetyloformamidowego) 1 -karbacefalosporyny i dwu (N,N-dwumetyloformamidowego) 1 -karbacefalosporyny PL PL PLInfo
- Publication number
- PL163113B1 PL163113B1 PL88294911A PL29491188A PL163113B1 PL 163113 B1 PL163113 B1 PL 163113B1 PL 88294911 A PL88294911 A PL 88294911A PL 29491188 A PL29491188 A PL 29491188A PL 163113 B1 PL163113 B1 PL 163113B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- carbacephalosporin
- solution
- general formula
- solvate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowego krystalicznego solw atu j edno(N ,N -dw um etyloform am idowego) 1- karbacefalosporyny o wzorze 1, znam ienny tym, ze 7P-amino-zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, poddaje sie reakcji ze srodkiem acylujacym o ogólnym wzorze 3. w którym X oznacza grupe odszczepiajaca sie a R2 oznacza grupe zabezpieczajaca, w dwume- tyloformamidzie i usuw a sie grupy zabezpieczajace, po czym doprowadza sie odczyn roztworu solwatu b is (N,N -dw um etyloform am idowego) 1-k arb ac efa- losporyny o wzorze 1 w m ieszaninie dwumetyloforma- mid u i wody o stosunku objetosciowym okolo 9: 1 do w artosci pH okolo 5-6. 2. Sposób wytwarzania nowego krystalicznego solwatu dw u (N,N- dwumetyloformamidowego) 1-karba- cefalosporyny o wzorze 1, znam ienny tym, ze 7ß -ami- no-zwlazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, poddaje sie reakcji ze srodkiem acylujacym o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza grupe odszczepiajaca sie, a R2 ozna- cza grupe zabezpieczajaca, w dwumetyloformamidzie i usuw a sie grupy zabezpieczajace, po czym dodaje sie przeciw-rozpuszczalnik do stezonego roztworu dwume- tyloformamidowego zawierajacego solwat jedno(N,N- dwumetyloformamidowy) zwiazku o wzorze 1 W zór 1 W zór 3 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób ^^tw^rzenia nowego krystalicznego solwatu Jedno /^J,N-dwureyylotormamldowego/ i dwu/N,N-dwuβθtylotoraamldoleςo/ l-karbscefalosporyny o 1.
Solwaty te sę zwięckam pośrednimi słuZęiy! do wytwarzania l-karb8cefalo8porync o wzorce 1, w którym gniazdka abaolutnę konflguoecję R, będęię nowym antybiotykemn (3 -lek tomowej o sUnym działaniu po podaniu dlustzyr, a cw^ascica jej ^^ta^cnnego Je^ow^!^zl.ezu. Becwodnę postać tego cwięcku lzzalzonl tutaj symbolem LY213735, a dwa solwaty Jedno- i dwu/N,N-dwumtyllOormαmldowy/ zazwazl skrótowo odpowiednio sonatami jedno /OMF/ i dwu/OW/.
Solwaty zw-ęzku o wzorce 1 mogę istnieć w postaci soli wennztrznet .
Sposobem według wynalacku wytwarza się mikrokrystaliczne solwaty zwięcku o wzorce 1, przy ozym korzystnie sę to krystaliczne solwaty Jadno/OW/ i dwu/OMF/ dajęie dyOrak odg^my rentgenowskie /metoda proszkowa/ przedstawiona odpowiednio w tabelaih 112. DyOeakn^cjramy sporządzono przy uZyclu lampy z taricę miedzianę i OLrem niko^ym /długość Oali 1,5406 x 10~^° m. W tabe].aih 1 i 2 d oznaka odległosć mIędzypłascccyznlwę, s I/Ij oznaina intenejnosć względną.
d /m χ 1010/
ΖΖΖΖΖΣΖΖΖΖΖΖΖ ____13χ1θ_____ _____
Tabela 1
-------------------Ύ i
i
I —————————i
I
I _ I t
I
I/h
0ii2.
12OO
Ojll _ l
I
I
I
I
-T
I .4
I
I •π
I
163 113
Tabela 1 - ciąg dalszy
| 1 1 | -----------— 1 J _ — | 2 | 1 -.«J | |||
| 6,80 | 1 1 J | 0,07 | ||||
| 6,02 | Ί 1 1 | 0,20 | ||||
| 5,37 | i 1 | 0,07 | ____- _ł | |||
| 5,12 | i 1 | 0,10 | _ _ _l | |||
| 4,90 | 1 1 J | 0,07 | ||||
| 4,69 | i 1 i | 0,27 | ||||
| 4,37 | 1 1 | 0,43 | * — *«*«>***»** 4 | |||
| 3,93 | i 1 | 0,25 | 6 _________I | |||
| 3,57 | 1 1 - - J | 0,15 | ||||
| 3,40 | 1 ’ 1 1 | 0,23 | ||||
| 3,22 | 1 1 | 0,10 | __1 | |||
| 3,08 | 1 1 - - _- J - - -. | 0,05 | _________ ____ί | |||
| 2,85 | 1 1 - J | 0,07 | ||||
| 2,74 | ·· 1 1 i | 0,15 | “ — — — -η |
Tabel a 2
| d /m χ 10-10/ | I i 1 i 1 | I/I1 | ||
| r._» | ____1_ | - η . i | 1 1 1 1 1 1 CMI 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 > 1 | |
| 20,1 | i 1 | 0,03 | ||
| a . .. - _ | 12,44 | 1 i -I | 1,00 | . J |
| L_ _ | 10,27 | i i _ J | 0,07 | · - Π |
| 8,56 | i i | 0,08 | ---------------··“—Π | |
| n—· ·— | 6,91 | 1 i | 0,03 | |
| 1 . | 6,60 | 1 t _l | 0,05 | .. .. .. J |
| u | 6,23 | 1 i i | 0,08 | |
| Γ---- | 5,43 | “1--- i 1 | 0,13 | |
| 4,74 | 1 i | 0,09 | • _____ 1 | |
| 4,41 | i 1 . . 1- . | 0,09 | . -J - - | |
| 4,19 | 1 i i | 0,40 | ||
| r~— | 3,62 | 1 i . _ J_ | 0,05 | |
| 3,52 | I 1 | 0,05 | —1 | |
| 1___ . | 3,39 | 1 1 . JL. | 0,03 | _ -J _ . - .. - - -» |
| 3,34 | 1 1 J | 0,03 | ||
| U— | 3,14 | i i | 0,10 | — — ·—· —i |
| r—— | 3,02 | 1 i | 0,07 | - -t |
| 2,86 | 1 i ....JL·... | 0,06 | ..—„„—.———-i |
163 113
Sposóo według wynalazku polega na tym, ze 73 emino-zwięzek o ogólnym wzorze 2, w którym R, oznacza grupę zabezpieczejęcę grupę karboksylową, poddaje się reakcji ze środkiem a 2 acylujccym o ogólnym wzorze 3, w którym X oznaczę grupę odszczepiajęcę, a R oznacza grupę zabezpieczajęcę, w dwummtyyoformamidzie i usuwa się grupy zabezpieczające, po czym w przypadku wytwarzania eolwatu jedno/N,N^c^wu^^ty!^(}fom^c^midowe<^(^^ doprowadza się odczyn roztworu solwatu Dis/N,Ν-dwumetylokna!idowego/ 1-karbacefaiosporyny o wzorze 1 w mieszaninie dwumetyiofommamidu i wody o stosunku objętościowym około a : i do wr^ości pH około b - b, natomiast w przypadku o^, ar^8nle solwatu dwu/N,Ν-dwuletylotolmamidioego/ dodaje się przeciwrozpuszczalnik do stężonego roztworu doumltyliformemiCowegi zawierającego solwat jedno /N,Ndwumltylifirlamlcooy/ zwięzku o wzorze 1.
Zwięzek o wzoi^ze 2 i jego wytwarzanie ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ammrykl nr 4 734 494.
Grupa R^ zabezpieczająca grupę keoboksyiooę w zwięzku o wzorze 2 jest znanę grupę zabezpieczajęcę grupę karboksylową, korzystnie bez zawady przestrzennej. Przykładami takich grup sę grupa benzylowa i podstawione grupy benzylowe, takie jek 4-metokβybenzylooe, 4-nitoobenzylowa, 4-metylobenzylowa, 3,5-dwumeeylobenzyi 4-chlirobenzyliws , grupy si-lltowe, takie jak grupa trójalkilosliitowe /zwłaszcza trój mettlooii iłowa/ oraz cnlofoocipoCstawliπr grupy alkioowe, takie jak 2,2,2-trójchloroetytowa, 2,2,2-trój Ofotoetyowa i 2-jidietyłowe. Korzystnę grupę tworzęcę ester jest grupa benzylowe Iud podstawiona grupa benzylowa /taka jak p-nit oibθnzyliwae.
W szczególności ecylooβnir zwięzku w postaci estru p-nlOiobθnzyiwwegi /R^ oznacza p-nitrobenzyl/ prowadzi się w ochłodzonym dιouultylofiomamldzle /np. -20°C/. Oo ochłodzonego dwumlrylofiΓmamlCu dodaje się środek acylujęcy, to jest zaktywizuję pochodnę kwasu 2-/R/-2-/p-hcdiok8yfenylo/-2-mmmooctowego. Korzystnym środkiem acylujęcym jest zwięzek o wzorze 4.
Roztwór reakcyjny chłodzi się i w przypadku gdy środkiem acylującyo jest zwięzek o wzorze 3 szybko dodaje się kolejno kwas merano8ulfinowy, dwυβmrylobθnzyloaminę i chloromrówczan meeylu. Roztwór ^esza się i utrzymuje w bardzo niskiej yrn^βr^tuozr /około -5O°C/ i w trakcie mieszania dodaje się doń ester p-titiobenzyiooy zwięzku o wzorze 2. Mieszaninę rrekcyjnę miesza się w niskiej temperaturze /np. -45°C/ aż do zekińczrnla reakcji acylooella /co określa się znanymi mtod^rni, np. metodę chr<tmβeoigaell cionkioar8twowor/. Mlrlzeninę powwH o^zewa się do około -10°C i todaje się do niej reagenty dla usunięcie grup zabezpieczajęcych grupę Minowę i grupę Karboksylowę /np. wodę, stężony kwas solny i pył cynkowy w przypadku estru p-nlOibbθnzylooego/, utrzymujęc poczetkowę temperaturę. Roztwór mesza się w yen^βratuozr pokojowej aż do zakończenia reakcji. W przypadku gdy R^ oznacza grupę p-nitiobβnzylooę, wartość pH zwiększa się /np. do 2,9/ dodejęc takę zasadę jak yrójetyioβmlna, po czym usuwa się pozostałość zawierajęcę cynk przez fllraację. Wartość pH stopniowo zwiększa się aż pow8lanlr biała zawiesina i ustali się wartość pH bez dodawania zasady /zwykle pH okołc 5,6/. Mieszaninę zaszczepia się zwlęzkeem LY213735 przy wartości pH około 4,6 by wywołać krystalizację. Fazę stałę zawiesiny oddziela się przez filoeajję. Wilgotny placek fitraccyjny dysperguje się w m^^i^e^r^inie 9 : 1 OFF/Hj,O i zawiesinę przeprowadza się w roztwór dodejęc stężony kwas solny. Roztwór chłodzi się i powoto zwiększa się wartość pH dodajęc zasadę /tróeetyooi^minę,/ aż do powstania zawiesiny i ustalę się wartość pH dodajęc jeszcze zasadę /np. pH około 5,7/. Kryształy oddziela się przez fi^asją i suszy, otrzymujęc so^at dwu/OMF/.
Solwat dwu/OFF/ można też wytworzyć ze stężonego roztworu eo^tu jedno/OFF/ w dwumeeyloformamdzie· Oo tego stężonego roztworu dodaje się jednakowę objętość przeciwtoz^szczalnika /korzystnie acetontor^u/ i meszaninę chłottoi się /np. do 0°C/. Wytręcony osad solwatu dwu/OMF/ oddziela się przez fikają jak podano powyzże . Tak więc krystaliczny solwat Cwu/N,N-dout·ιθryliίormamidooy/ zwięzku o wzorze 1 wytwarza się przez dodanie przeciw-rozpuszczalnike do stężonego roztworu OF/ zawierającego sclwat jedno/OM?/ zwięzku o wzorze 1.
163 113
Solwat jedni/OMF/ często powstaje w reakcji acylowania prowadzonej w celu wytworzenia solwatu dwu/DW/.
Solwat jedni/OMF/ nożna też wytworzyć innę drogę, przez zdyspergowanle eolwatu dwu/DMF/ w minimalnej Ilości zimnej mieszaniny 9 : 1 OIM/HgO i przeprowadzenia zawiesiny w roztwór za pomocę niewielkiej ilości kwasu /takeego Jak stężony kwas solny/. Wartość pH roztworu powoli zwiększa się dodejęc zasadę /tekę Jak trójetyloamina/ aż do poKasania rzadkiej zawiesiny /zwykle pH około 3,0/. Zawiesinę eęczy się /usuwajęc chlorek trójetyloamoniowyy, po czym pH przesęczu zwiększa się do wartości około 5-6, korzystnie 5,8, dodajęc zasadę. Kryształy solwatu Jedno/OMF/ oddziela się przez filtaację i suszy. Tak więc solwat Jedno/N ,Ν-dsumθtylolormamidowy/ zwięzku o wzorze 1 otrzymuje się tak. Ze odczyn roztworu solwatu dwu/DW/ zwięzku l w^t^rze 1 w mieszaninie OMF i wody : 1, objętościowo/ doprowadza się do wartości około 5-6.
Istnieje wiele innych metod acylowania zwięzku o wzorze 2 w celu otrzymania zwięzku LY213735. Związek LY213735 otrzymany innym metodami można przeprowadzić w każdy z dwóch omawsanych solwatów OMF dyspergujęc zacylowany produkt w mieszaninie wody i DM, wytwarzając roztwór za pomocę kwasu i powodujęc r^ytręcsnls osadu za pomocę zasady Jak to opisano powyzże . Metody scyi^enie dla uzyskania zwięzku LY213735 sę podobne do metod acylowania kwasu 6-eml.nlpsnlcylanlsego, 7-αmlnoαszscetoksycefalospotnnonβgo i 7-amlnlCθfsloyporalowego. Jedna z metod acylowania polega po prostu na połączeniu 7$ -silno-zsięzku i cnj.orku lub bromku kwasowego w obecności akceptora kwasu. Chlorek lub oromek kwasowy można wytwarzać in situ. inna metoda polega na pio^czeniu 7 β -amino-związku z wolnym kwasem karboksylowym wprowadzającym łańcucn boczny /ϋυό Jego solę z kwasem/ i 6rodkiam kondensujęęcyra. Odpowsβdninl środkami kondθnβującyml sę N,N'ddHupodstawione karDodwuumldy, takie Jak N ,N *-dsucykllheksyilkαrbodsulmld, N ,Ν-dwuatylokarbodwuimid, N ,N '-dwuizopropylokarbodwuimid, N ,N' — dw uall llka rb lodu im id, N ,N'-du/p-dumee yliaminof eny lo/karbodwuimid, N-ety.*'_-N*/4eθtylmιίiorl□ilnylo/kaΓloSwulmid itp. inne odpowiednie karbodwuimidy będęce środkami kondensujęcymi ujawniono w opisach patentowych St.ZjeOn. Am. nr 2 S38 692 i 3 065 224. Deko środki kondenaujęce można również stoaować ezoJ-iOy, takie jek N,N'-karbonylodsulbιldazol i N,N'-tionylodwuimidazol. Oo sprzęgania wolnego kwasu lub Jego soli z knaecm z 7'$ -iminczwięzkiam możne też stosować środki odwadniajęc3, takie jak tlenochlorek fosforu, alkoksyacetyleny i sole 2-chllroscopirydyniose /takie Jak Jodek N-metylo-2-chloΓopltydynlowy i Jodek N-mee ylo-2-fluiropirydyniowyy.
inna metoda ac/lowenia polega na przeprowadzeniu najpierw wolnego kwasu karboksylowego wprosadzającsgl łańcuch boczny /uub Jego odpowsoćnlsj soli/ w odpowS<tdnlę aktywnę pochodnę estrową, którę następnie stosuje się do acylϋtskllα / β> -smlno·-zslązkJ. Aktywnę pochodnę ast^ę wytwarza się przez eetryf lkacją wolnego kwasu takimi zwięzkami Jak p-nitrofenol,
2,4-dwuπ1 trifenol, trój chloro fenol, pięciochlo rs ferc^l, 2-chloro-4,6ddwumaeokkytciazen, N-chlorosukcynlmid, N-chloroimid kwasu maleinowego, N-chloronaetelimid, t-hydrokyy-lH-ban* zotnazol lub l-htdrlk8yt6-chloro-lH-rslzotriazol. Aktywnymi pochodnymi estrowymi mogę być również motzαne bezwodHi, które otrzymuje cię w riakcji zwięzku dostarczaj ącego takiej grupy jak mθtck8ykaΓbonylosa, ltlktykaΓbcnyJoss. lzobutokttkltblltllsa, trójchlorometylokarbonylowa i lzorutylo-2-Sarlonylows z kwasem kαrboksylswym wprowadzającym łańcuch boczny. Mίsyzkns ^zwodo^i wytwarza się przez actlowaliα kwasu karboksylowego wprowadzβJącsgo acyiowy łańcuch boczny.
7 β -amlll-zslęzsk też a^lować pochodnę acylowegi łańcucha tacznego i N-etok^kαrbOlylo-2-s toks y-1,2-dihydri chuo 1iny /EEDj/. Ne ogół wolny kwas odpowSedeJący łańcuchowi bocznemu i EEOQ poddaje się reakcji w obojęmym polarnym rozpuszczalnik u organicznym Jek tetrahydrofuran, acθtonltrtl itp./. Powstełę pochodnę EEOQ stosuje eię in eitu do acylowania 7/3 .
7/3 -Amino-zwlązki mJ^^s acylować w procosi-e z utyciem siz^iów. Taki proces podano w opisie patenlwwym St.Zjedn. Am. nr 4 335 211.
Grupy zabezpieczaJęce grupę aminowę i grupę karboksylowę usuwa się znanymi metodami. Przykłady warunków dla usuwania tych dwóch typów grup zabθzpisczsjęcych możne znaleźć w pod6
163 113 stawowych publikacjach dotyczęcych grup zabezpieczających, takich jak publikacja E. Haslama *Protective Groups m Organie Chemistry*, 3. G. W. McOrnie, Plenum Press, Nowy Jork, 1973, rozdziały 2 i 5, i publikacja T.W. Greene*a *Protective Groups m Organie Synthesis”, John wiley and Sons, Nowy Oork, 1981, rozdziały 5 i 7,
Usuwania grup zabezpieczających grupę aminową i karboksylowy opisano bardziej szczegółowo w przykładach. Np. grupę IUzrz.uputsksykarbnnylowę zabezpieczającą grupę aminowy usuwa się za pomocy kwasu tró jf locnato (owego, a grupę p-nitubbenzybowę zabezpieczający grupę karboksylowy usuwa się przez hydrogannoizę.
Wynalazek ilustruję poniższe przykłady, w których skrót DMF oznacza dwumlayloJorlalid, a widmo NMR oznacza wit^mo magnetycznego rezonansu jądrowago.
W opisie widm NMR stosowano następujęce skróty: s - singlet, d - dublet, dd - duDlet duDletów, t - triplet, q - kwartet im- mulliplet.
Widma NMR uzyskano stosując przyrząd Electric QE-3OO /300 MHh/. Przesunięcia chemiczne Ó wyrażono w częściach na milion względem cz ta rome ey^eilB^.
Przykład 1. Wytwarzanie solwatu dwu/OMF/ LY213735.
A. Acylowanie.
81,2 ml DMF bchłodzbnb do temperatury -2°°C i dodano doń 5,70 g /19,84 mmmU/ 2~/R/ -2-/p-hydnksyfenylo/-2-^_/Z/-l-atuok8ykeΓbbrylbpropparl.-ylo-l_7nnrbboctθnu sodowego, otrzymuje zawiesinę. Zawiesinę bcnłodzbrb do -45°C. Wartość pH roztworu oynoutła około 7,5. Oo zawiesiny dodano 0,2 ml kwasu metarosulfonowego /17,1%, 3,08 μι^/, a następnie 0,054 ml dwuulaylobθnzylbamlry /2%, 0,37 mmmUe/ i 1,42 ml /18,4 ι^β/ chloromrówczanu μιυ© przez cały czas utrzymując /awlaslnę w temperaturze poniżej -45°C. Zawiesi^ mes/an w ciągu 50 «nut w temperaturze od -50°C do -45°C. Oo z/wiesiny dodano roztwór 6,33 g /18,4 ιηο^α/ 7-/R/-7-βmlno-3-chloΓO-l-karba-l-deβtla-3-caJamokarbok6ylanu-4 p-ntooDan/ylu w 2° ml DMF, utrzymuje zawiesi^ w temperaturze ponUej -4E°C. ^wiesi^ miedzo w ciągu 1,5 ^dzin^ po czym ogrzano w ci^gu 10 ^nut do 0°C , otrzymuje zecylowary produkt.
8. Usuwanie grup zabezplaczających.
Oo roztworu otΓzmmanagb w części A powyżej dodano 6,48 ml wody, 11,6 ml stężonego kwasu solnego i 3,34 g /51,05 2,83 róo^r^u^ożżr-^^/ / pyłu cynkowego, utrzymujyc mieszaninę w temperaturze 0 - 10°C. Mieszaninę reakcyjny w temperaturze pokojowej w ciągu około 5 godzin, uzyskując czeoobnbpolarańc/owy roztwór o wartości pH 3,8. Po dodaniu 8,9 ml stężonego kwiau solnego mieszaninę reakcyjny m.es/aro w ciągu 15 minut w temperaturze około 20°C. Mieszaninę reakcyjny ochłodzono do 15°C i jej wartość pH zwiększono od 0,99 do 2,9 dodajyc trójatyUolmlnę /około 14 ml/. Mieszaninę ιπ^ζ/μ w ciągu 15 minut, po czym przetyczono przez bibułę wnetm/na i filtr szklony, który przemyto 10 ml SMF. Przetycz umaazczonb w czystej kolbie, ochłodzom do 15°C i odczyn roztworu doprow/d/bno do wartości pH 4,6 dbdaJąc tróJθtyboamlnęr Roztwór zas/czaplonb kryształami LY213735. Zaszczepiony roztwór m.et/anb w ciągu 30 minut i jego odczyn doprowadzono do wartości pH 5,6 dbdβJąc tróJeyyooaminę. Mieszaninę ι^ζ/π w dygu 35 minut, po czym przesączonbr Oddzielony substancję stały wysuszono pod próżnię w tam^ar^^ur/a pokojowej w cięgu 3 dni, btrzymuJąc 2,99 g /32,4%/ sblwatu LY213735.
Wysuszony ^lwat dwu/OMF/ LY213735 /dyspergowano w 30 mi meszaniny 9 : 1 DMF i wody i odczyn zawiesiny doprowadzono do wartości pH 1,1 dodajyc stężony kwas solny. Zawiesinę m.etzaro w ciągu około 10 mnut az do powstanla roztworu. Wartość pH roztworu powoUl zwięk^ora do 5^ dodajyc trój ay yuommlną i utrzymuje roztwór w tem3θr^^urza 5°C. Po bsiygrląclu wartości pH 5,6 mieszaninę m.eszanb w ciągu 30 minut, po czym Jy przetączorbr Odddielbną substancję stały wysuszono pod prózmy w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin, otrzymuJąc krystaliczny solw/t dwu/DMP/ LY213735.
«κΙ NMR /X)0 D2O/DCl/ ó : 8,1 /^ 7H/ /nadimr DMrA 7,6 /2H, d/, 7,1 /2H, d/,
b.5 /IH, d/, b,3 /lH, s/, 4,0 /IH, m/, 3,1 /25H, /DMF/, 8/, 2,9 /^7H^DM/, s/, 2,b /2h, m.
163 113
Przykład 11. Wytwarzanie so-lwetu Jedno/DMF/ LY213735.
A. Acylowanle.
W atmosferze azotu 40,57 g /141,2 mmola/ 2-/^R/'-;2-/p-hddrokByfen^]L0^-2-^/ /Z/-l-metokaykarbonylopropannl-yOoil_/nnnooctanu Bodowego zdys/ergonano w 57Θ ml DMF ochłodzonego do -20°C. Zawiesinę ochłodzono do -45°C i za /omocę strzykawki dodano do niej 0,33 ml /5,14 mmooa/ kwasu aatanoaulfonowego, 0,41 ml /2,69 οιγιο^/ dwummtyyobenzyloeminy 1 10,62 ml /137,4 mimoa/ chloromrówczanu met^l.u. Podczas dodawania roztwór w DMF utrymmywano w temperaturze od -45 do -50°C. Powstałą zawiesinę mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze -50°C. Po dodaniu w ciągu 50 minut roztworu 126,4 mmmla 7-/R/-7-amino-3-chloroo--karba-l-destla-2-Cθtomokarboksyianu-4 /-mitfobenzylu w 190 ml DMF mieszaninę reakcyjną mieszano w tem/eraturze -45°C w ciągu 2 godzin. ^aszanlnę reakcyjnę grzano do -10°C w cięgu 20 minut, otrzymujęc roztwór z/cylow/nagl /roduktu z zabazpieczon/ gru/ę karboksylową.
B. Usuwanie gru/ zabez/ieczajlących i krystalizacja.
Do roztworu ltrzomanago w części A /owyżaj dodano w cięgu 15 minut 46,6 ml wody, 87,3 ml stężonego kwasu solnego i 25,18 g /385,2 mαmla/ /yłu cynkowego, utrzymujęc mieszaninę oeakcyjnę w temperaturze od 0 do około 1°°C . po Ufaniu 63,3 ml kwasu sol-ne^ roztwór mie^^o w tempera tu rze pokerowej w cięgu 4,75 godziny,, ^ztwiir oc^o^ono do 15°C, jego odczyn dlpolwadzlno do wartości /h 2,9 dodajęc trójatylominę /około 100 ml/ i mioszanmę maBzanl w ciągu 15 minut. Mieszaninę przaa/czlm oddzialejęc pozoβt/łośC zawiθoajęc/ cynit, przesącz ochłodzono do 15°C i Jego /H zwiększono do wartości 4,6 dodajęc trójety^aminę. Po*sBaJąc/ zawiesinę /owoi zadano tróJ¢>tyO/ominę /1 kro/la co 3 sekundy/ lβi/g/J/c /H 5,65. Ροβ^θ^ zawiesinę sieczono w cięgu ki^ku minut, /o czym dodano do niej trójotyloaminę by zwiększyć wartość /H do 5,866. PowsBałę gęstę zawiesinę mieszano w ciągu 20 ulnut: /rzy czym ustaliła się wartość /H 5,833. Zawiesinę pozasęczom /rzez bibułę Whatmana nr 1 i oddzittlon/ substancję stalą wysuszono /od /różnię w cięgu nocy, w temperaturze /oks-jmej, otrzymujęc 46,49 g wilgotnej masy,
Wilgotny /iacek zdys/ergowano w 425 ml mieszaniny 9 : i DMF i wody i odczyn zawiesiny do/rowadzono do wartości /H 1,1 ze /omocę 14 ml stężonego kwasu solnego, uzyskujęc roztwór. Po ustaleniu wartości /H roztworu przeB/czonl go /rzez bibułę Whatmana nr 1. Przesęcz ochio azono do 5°C i wartość /H zwiększono dn 5,2 dodając trj.lotylo^Hlnę^ Mieszaninę mieszano w cięgu około 30 minut licząc od gdy zaczęła eię tworzyć lawles^na. Podczas tych minut wartość /H mieszaniny s/adła do 4,4 i zwiększono Ję do 5,7 dodajęc trójetilaoαlnę //8Ζθο około 22 m./. Zawiesinę mieszano aż do iBi/gιrί/cic, stosunkowo ustalonej wartości /H, /o czym przofil^.lswanl. Oddzieloną substancję stałę /rzemyk 20 ml Mieszaniny 9 ι 1 DMF i wody. Przemytę substancję stałę wysuszono /od /różnię w temperaturze /okojowaj w strumieniu azotu w ciągu nocy, otrzymujęc 1,83 g /27.5%/ k-rystaiiezr-sgo eoi.watu JBdno/DM^z / LY213735.
Widmo NMR /300 MHz, D2O/DC1/ & « 7,y4 /lH, 8. /DWA 7,24 /?H, d/, 6,94 /2^ dj, 5,14 /2H, d/, 3,94 /lH, rn/, 2,97 /3H, s /^OM/, Ą89 /3H, s /DiM/, 2,50 /2H, o/ i 2,61 /lH, m/.
Przykład JII. Wyΐtsel7enxe sUw^t” jednc/DMi/ LY213735 z odpowieαniego sllwetu dwu/DMF/.
Mieszaninę sllwatu Jedno /N,N-αwumotyloforoaoiαowθgo/ i dwu/N,N-dwuim tyloforoaoldowego/ w ilości całkowitej 70,64 g /□łęczono z mnimelnę llośclę wody /250 ml/. ZawlaBinę lchłodzono do tem^βteιtuoy 10 - 15°C, /o czym jaj odczyn αlprlwaαzlno do wartości /H 1,1 dodajęc stężony kwas solny. Zaksaszlną zawiesinę mieszam aż do uzyskanie roztworu. Odczyn roztworu /(^0^ αoprowaαzonl do wrtosci /H 5,8 ze /omocę trój etyloeminy, cały czas bardzo /owoH meszajęc roztwór /z szybkościę około 1 obrotu ne sekundę/. Powstałę zawiesinę mieszam /owoH w ciągu 15 minut utrzymujęc /H 5,7 - 5,8, /o czym przeB/czlno. Placek filtracyjny /rzemyto octanem etylu i wysuszono /od /różnię w ciągu nocy, otrzymujęc 47,3 g krystalicznego Bliwatu Jadnl/OFF/ Analiza metodę Karle Fischera wykozała zawartość wody 8,72%.
Widmo NMR /300 MHz» OgOODCl/ fT : 7,9 /1 2 e ^OM/, 7,4 /2^ d/, 6,75 /2H, dj
163 113
5.45 /lH. d/.
1.45 /2H, m/. Substancja ,6 /lH, a/, 3.75 /lH, m/, 2,75 /2H, a /DM//, 2,4 /2H, 8 /OMFF/, 2,55 /ZH, m/ ta daje dyfraktog ram rentgenowski przedstawiony w tabeli 1.
HN
Cl COORi
Wzór 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena l0 000 zł
Claims (2)
1. Sptsót wytwarzania nowego krystalicznego stlwatu jedno /N,N-dwumetylotorrnamidowego/ i-katt>acefatoeporyny o wzorce 1, znamienny tym. Ze 7/3 -arino-cwięcek o ogólnym w^iorce 2, w którym R^ ocnaica grupę cabezpieicająię grupę karboksylową, poddaje się reakcji ze środkiem aiylującyr o ogólnym w^i^rce 3, w którym X ocnaica grupę odezcze2 piającę się, a R ocnaica grupę cabezpieczajęię, w diummtyCoOoomamrdzle i usuwa elę grupy cabezpieizajęie, po icym doprowadza się odicyn roctworu solwatu bis/N,Nddwumetylofomamdowego/ l-karbacefalosporyny o wzorce 1 w mieszaninie dwuuimtyloOcrmamidu i wody o stosunku obJętościowyr około 9 : 1 do wartości pH około 5-6.
2. Sposób wytwarzania nowego krys talicnnego solwatu dιlu/N,N-dwuιnmtyloformβmidlwego/ l-kabbacef aoosporyny o w^i^rce 1, znamienny tym, ze 7 β -amino-cwięcek o ogólnym wzorze 2, w którym R^ ozn^za grupę zrbezpltczrJąlą grupę karboksylową, poddaje się reakcji ce środkiem aiylującym o ogólnym wzorze 3, w Którym X mnaics grupę odezczepiejąię się, a R ocnaica grupę cabezpieczajęię, w dwui^t^O^i^B^c!^ i usuwa się grupy cabezpieizajęie, po icym dodaje się przem-rozpuszczalnik do stężonego roztworu dwummtyCoOoomamldowego zawierającego solwat jedno /N,Nddwumetylotornarldoly/ zwięzku o wzorce 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10576287A | 1987-10-07 | 1987-10-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL163113B1 true PL163113B1 (pl) | 1994-02-28 |
Family
ID=22307652
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1988275092A PL159766B1 (pl) | 1987-10-07 | 1988-10-05 | Sposób wytwarzania nowego krystalicznego jednowodzianu 1-karbacefalosporyny PL PL PL |
| PL88294911A PL163113B1 (pl) | 1987-10-07 | 1988-10-05 | jedno (N,N-dwumetyloformamidowego) 1 -karbacefalosporyny i dwu (N,N-dwumetyloformamidowego) 1 -karbacefalosporyny PL PL PL |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1988275092A PL159766B1 (pl) | 1987-10-07 | 1988-10-05 | Sposób wytwarzania nowego krystalicznego jednowodzianu 1-karbacefalosporyny PL PL PL |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0311365A1 (pl) |
| JP (1) | JPH02270871A (pl) |
| KR (1) | KR890006643A (pl) |
| CN (1) | CN1032442A (pl) |
| AU (1) | AU605635B2 (pl) |
| BG (1) | BG47035A3 (pl) |
| CS (1) | CS270593B2 (pl) |
| DD (1) | DD280112A5 (pl) |
| DK (1) | DK553888A (pl) |
| FI (1) | FI884555A (pl) |
| HU (1) | HU205112B (pl) |
| IL (1) | IL87904A0 (pl) |
| MX (1) | MX13276A (pl) |
| MY (1) | MY103554A (pl) |
| NO (1) | NO884417L (pl) |
| NZ (1) | NZ226451A (pl) |
| OA (1) | OA09017A (pl) |
| PH (1) | PH26811A (pl) |
| PL (2) | PL159766B1 (pl) |
| PT (1) | PT88663B (pl) |
| RO (2) | RO105809B1 (pl) |
| RU (1) | RU1776260C (pl) |
| YU (1) | YU46700B (pl) |
| ZA (1) | ZA887408B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD273634A5 (de) * | 1987-10-06 | 1989-11-22 | ����@�����@�����@����k�� | Verfahren zur herstellung eines kristallinen monohydrats eines 1-carbacephalosporins |
| CS133392A3 (en) * | 1991-05-10 | 1992-11-18 | Lilly Co Eli | Process for preparing twice blocked1-carba(1-dithia)-3-cephem-4-carboxylic acids |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1472746A (en) * | 1973-07-05 | 1977-05-04 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| US4160863A (en) * | 1977-04-07 | 1979-07-10 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of the crystalline monohydrate of 7-[D-α-aα-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| JPS5672698A (en) * | 1979-11-14 | 1981-06-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Preparation of optically active cephalosporin analogue |
| DD273634A5 (de) * | 1987-10-06 | 1989-11-22 | ����@�����@�����@����k�� | Verfahren zur herstellung eines kristallinen monohydrats eines 1-carbacephalosporins |
-
1988
- 1988-10-03 ZA ZA887408A patent/ZA887408B/xx unknown
- 1988-10-03 MY MYPI88001104A patent/MY103554A/en unknown
- 1988-10-03 YU YU184688A patent/YU46700B/sh unknown
- 1988-10-03 DD DD88320416A patent/DD280112A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-04 JP JP63251713A patent/JPH02270871A/ja active Pending
- 1988-10-04 FI FI884555A patent/FI884555A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-10-04 PH PH37637A patent/PH26811A/en unknown
- 1988-10-04 PT PT88663A patent/PT88663B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-10-04 RO RO145635A patent/RO105809B1/ro unknown
- 1988-10-04 BG BG085593A patent/BG47035A3/xx unknown
- 1988-10-04 DK DK553888A patent/DK553888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-10-04 IL IL87904A patent/IL87904A0/xx unknown
- 1988-10-04 AU AU23371/88A patent/AU605635B2/en not_active Ceased
- 1988-10-04 RO RO1988135393A patent/RO102423B1/ro unknown
- 1988-10-04 MX MX1327688A patent/MX13276A/es unknown
- 1988-10-04 NZ NZ226451A patent/NZ226451A/xx unknown
- 1988-10-05 HU HU885170A patent/HU205112B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-10-05 OA OA59443A patent/OA09017A/xx unknown
- 1988-10-05 KR KR1019880012960A patent/KR890006643A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-10-05 RU SU884356612A patent/RU1776260C/ru active
- 1988-10-05 EP EP88309260A patent/EP0311365A1/en not_active Withdrawn
- 1988-10-05 PL PL1988275092A patent/PL159766B1/pl unknown
- 1988-10-05 NO NO88884417A patent/NO884417L/no unknown
- 1988-10-05 PL PL88294911A patent/PL163113B1/pl unknown
- 1988-10-05 CN CN88109139A patent/CN1032442A/zh active Pending
- 1988-10-06 CS CS886665A patent/CS270593B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU1776260C (ru) | 1992-11-15 |
| NO884417D0 (no) | 1988-10-05 |
| HU205112B (en) | 1992-03-30 |
| IL87904A0 (en) | 1989-03-31 |
| KR890006643A (ko) | 1989-06-15 |
| PL275092A1 (en) | 1989-05-16 |
| EP0311365A1 (en) | 1989-04-12 |
| PL159766B1 (pl) | 1993-01-29 |
| PT88663A (pt) | 1989-07-31 |
| CS270593B2 (en) | 1990-07-12 |
| RO102423B1 (en) | 1992-08-01 |
| DK553888A (da) | 1989-04-08 |
| AU2337188A (en) | 1989-04-13 |
| HUT48883A (en) | 1989-07-28 |
| JPH02270871A (ja) | 1990-11-05 |
| PT88663B (pt) | 1993-10-29 |
| FI884555A (fi) | 1989-04-08 |
| AU605635B2 (en) | 1991-01-17 |
| YU184688A (en) | 1990-04-30 |
| MX13276A (es) | 1993-11-01 |
| BG47035A3 (en) | 1990-04-16 |
| ZA887408B (en) | 1990-06-27 |
| MY103554A (en) | 1993-07-31 |
| DD280112A5 (de) | 1990-06-27 |
| CS666588A2 (en) | 1989-11-14 |
| RO105809B1 (ro) | 1992-12-30 |
| DK553888D0 (da) | 1988-10-04 |
| OA09017A (fr) | 1991-03-31 |
| PH26811A (en) | 1992-11-05 |
| YU46700B (sh) | 1994-04-05 |
| CN1032442A (zh) | 1989-04-19 |
| FI884555A0 (fi) | 1988-10-04 |
| NZ226451A (en) | 1990-10-26 |
| NO884417L (no) | 1989-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4894476A (en) | Gabapentin monohydrate and a process for producing the same | |
| DE2718741C2 (de) | Kristallines Cefadroxil-monohydrat, Verfahren zu dessen Herstellung und pharmazeutisches Mittel | |
| KR100211915B1 (ko) | 5-메틸테트라히드로폴산의 에난티오머 분할방법 | |
| SU727142A3 (ru) | Способ получени замещенных 1-сульфонилбензимидазолов | |
| KR20010042078A (ko) | 피리다지논 염산염 화합물 및 그 제조방법 | |
| RU1838321C (ru) | Способ очистки этилендиаминотетра(метиленфосфоновой кислоты) или 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетра(метиленфосфоновой кислоты) | |
| US20050137182A1 (en) | Novel crystalline form of cefdinir | |
| US20090253933A1 (en) | Nateglinide crystals | |
| US4067867A (en) | Process for preparing pyrazine precursor of methotrexate or an N-substituted derivative thereof and/or a di(lower)alkyl ester thereof | |
| US4003896A (en) | Method of preparing a sparingly soluble complex of cephalexin | |
| EP0432297A1 (en) | A method for the preparation of the sodium salt of O-formyl cefamandole | |
| PL163113B1 (pl) | jedno (N,N-dwumetyloformamidowego) 1 -karbacefalosporyny i dwu (N,N-dwumetyloformamidowego) 1 -karbacefalosporyny PL PL PL | |
| JPH10511377A (ja) | セフォタキシムの製造 | |
| JPH069647A (ja) | 新規なセファロスポリン中間体 | |
| US5608048A (en) | d4 T polymorphic Form 1 process | |
| JPH1087683A (ja) | 混合グルコサミン塩の製造法 | |
| JP2842640B2 (ja) | β―ラクタム抗生物質の溶媒和物 | |
| JPH034555B2 (pl) | ||
| JPH05222056A (ja) | セファロスポリン抗生物質の結晶性形状 | |
| BR0013750B1 (pt) | Intermediários para a produção de derivados de ácido naftiridina-3-carboxílico | |
| EP0026811B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JP2936052B2 (ja) | セファロスポリンの塩の精製 | |
| JP3068143B2 (ja) | アシル化法 | |
| US3090785A (en) | New process for preparing acylated | |
| JP3127505B2 (ja) | ピラゾロピリジン誘導体の製造法 |