JPH1087683A - 混合グルコサミン塩の製造法 - Google Patents
混合グルコサミン塩の製造法Info
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- JPH1087683A JPH1087683A JP9221376A JP22137697A JPH1087683A JP H1087683 A JPH1087683 A JP H1087683A JP 9221376 A JP9221376 A JP 9221376A JP 22137697 A JP22137697 A JP 22137697A JP H1087683 A JPH1087683 A JP H1087683A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
- C07H5/06—Aminosugars
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 周囲温度および湿度において安定な、グルコ
サミン硫酸塩の治療上有効な結晶形を製造する方法を提
供する。 【解決手段】 上記の製造法は、グルコサミン塩酸塩と
特定の硫酸金属塩とを水性溶媒中、規定される理論比で
反応させ、次いで水と混和性の液状沈澱剤を加えて、上
記安定な結晶形を沈澱させることを特徴とする下記式
（１）のグルコサミン硫酸塩の結晶形の製造法。 〔式中、ＭはＮａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇからなる群から選ば
れる金属、ｙ＝２のときｘ＝１、およびｙ＝１のときｘ
＝２である〕
サミン硫酸塩の治療上有効な結晶形を製造する方法を提
供する。 【解決手段】 上記の製造法は、グルコサミン塩酸塩と
特定の硫酸金属塩とを水性溶媒中、規定される理論比で
反応させ、次いで水と混和性の液状沈澱剤を加えて、上
記安定な結晶形を沈澱させることを特徴とする下記式
（１）のグルコサミン硫酸塩の結晶形の製造法。 〔式中、ＭはＮａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇからなる群から選ば
れる金属、ｙ＝２のときｘ＝１、およびｙ＝１のときｘ
＝２である〕
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は混合グルコサミン塩
の製造法、更に詳しくは、その化学式にプロトン化（pr
otonated）グルコサミンおよびカチオンとしてナトリウ
ム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムなどのア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属イオンと陰イオン
として塩化物イオンおよび硫酸イオンを有する、混合グ
ルコサミン塩の新規でかつ有利な合成法に関する。
の製造法、更に詳しくは、その化学式にプロトン化（pr
otonated）グルコサミンおよびカチオンとしてナトリウ
ム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムなどのア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属イオンと陰イオン
として塩化物イオンおよび硫酸イオンを有する、混合グ
ルコサミン塩の新規でかつ有利な合成法に関する。
【０００２】上述の混合グルコサミン塩を示すことがで
きる最小実験式は、以下の通りである。
きる最小実験式は、以下の通りである。
【化２】 〔式中、ＭはＮa、Ｋ、ＣaまたはＭg、 y＝２のときx＝１、およびy＝１のときx＝２である〕 これらの混合塩は、３００℃以上の融点を持つ結晶形状
を有し、周囲温度および湿度において安定である。
を有し、周囲温度および湿度において安定である。
【０００３】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】グルコサ
ミン硫酸塩は周知の物質で、急性および慢性両方のリウ
マチ性および関節炎疾患や関節症の治療に、実際には、
骨および関節組織に影響を及ぼす代謝機能不全から生じ
る全ての病的症状の治療に極めて重要である。グルコサ
ミン硫酸塩の合成は、ブロイエル（Ｂreuer）の「Ｃhe
m．Ｂer.」（３１、２１９７頁、１８９８年）に記載さ
れ、工業的方法は、ＧＢ Ｎo.１０５６ ３３１、Ｕ.Ｓ.
特許Ｎo.３６８３０７６およびスイス特許Ｎo.５２５８
６１の対象を構成する。
ミン硫酸塩は周知の物質で、急性および慢性両方のリウ
マチ性および関節炎疾患や関節症の治療に、実際には、
骨および関節組織に影響を及ぼす代謝機能不全から生じ
る全ての病的症状の治療に極めて重要である。グルコサ
ミン硫酸塩の合成は、ブロイエル（Ｂreuer）の「Ｃhe
m．Ｂer.」（３１、２１９７頁、１８９８年）に記載さ
れ、工業的方法は、ＧＢ Ｎo.１０５６ ３３１、Ｕ.Ｓ.
特許Ｎo.３６８３０７６およびスイス特許Ｎo.５２５８
６１の対象を構成する。
【０００４】しかしながら、この物質には幾つかの欠点
があり、たとえば、吸湿性が高いこと、および塩化が完
全でないと、アミン基が容易に酸化されることにより、
ヒト治療用製剤の調製での使用がほとんど不可能となる
ことである。このため、経口剤形、たとえば錠剤、カプ
セル剤および粉剤には、その配合物に抗酸化剤の存在が
必要であるが、抗酸化剤は吸湿性の問題を解決せず、そ
してこれらの剤形を相対湿度３０％以下の環境下で調製
することが必要とされ、しかし、依然として満足な結果
は得られず、時間にわたるこれらの剤形の不安定性によ
り、使用はほぼ不可能である。同様な所見は、たとえ乾
燥および冷凍環境で保持しても、非常に素早く崩壊する
直腸剤形（坐剤）にも当てはまる。注射用剤形は実際
上、十分に安定であるが、その調製に困難が伴なう。凍
結乾燥形を調製することは可能ではない。何故なら、常
に、粘稠油状物の外観およびコンシステンシーを有する
生成物が得られ、それ自体ではほとんど使用できないか
らである。
があり、たとえば、吸湿性が高いこと、および塩化が完
全でないと、アミン基が容易に酸化されることにより、
ヒト治療用製剤の調製での使用がほとんど不可能となる
ことである。このため、経口剤形、たとえば錠剤、カプ
セル剤および粉剤には、その配合物に抗酸化剤の存在が
必要であるが、抗酸化剤は吸湿性の問題を解決せず、そ
してこれらの剤形を相対湿度３０％以下の環境下で調製
することが必要とされ、しかし、依然として満足な結果
は得られず、時間にわたるこれらの剤形の不安定性によ
り、使用はほぼ不可能である。同様な所見は、たとえ乾
燥および冷凍環境で保持しても、非常に素早く崩壊する
直腸剤形（坐剤）にも当てはまる。注射用剤形は実際
上、十分に安定であるが、その調製に困難が伴なう。凍
結乾燥形を調製することは可能ではない。何故なら、常
に、粘稠油状物の外観およびコンシステンシーを有する
生成物が得られ、それ自体ではほとんど使用できないか
らである。
【０００５】グルコサミン硫酸塩の問題、たとえば、ヒ
トの治療への実用的用途を妨げる問題は、ＵＳ特許Ｎo.
４６４２３４０に記載の、グルコサミン−ＳＰおよびそ
の製造法の発明によって解消されたとある。グルコサミ
ン−ＳＰは、その化学式においてプロトン化グルコサミ
ンおよびカチオンとしてＮa+イオンとアニオンとして塩
化物イオンおよび硫酸イオンが現れ、かつ下記実験式で
示される混合塩である。
トの治療への実用的用途を妨げる問題は、ＵＳ特許Ｎo.
４６４２３４０に記載の、グルコサミン−ＳＰおよびそ
の製造法の発明によって解消されたとある。グルコサミ
ン−ＳＰは、その化学式においてプロトン化グルコサミ
ンおよびカチオンとしてＮa+イオンとアニオンとして塩
化物イオンおよび硫酸イオンが現れ、かつ下記実験式で
示される混合塩である。
【化３】 これは、３００℃以上の融点を持つ非吸湿性の結晶物質
で、標準状態の温度および相対湿度において安定であ
る。また、これはグルコサミン硫酸塩とほぼ同一の薬理
特性を有し、かつヒト治療用の経口および非経口製剤の
調製に容易に使用できるという利点を持つ。
で、標準状態の温度および相対湿度において安定であ
る。また、これはグルコサミン硫酸塩とほぼ同一の薬理
特性を有し、かつヒト治療用の経口および非経口製剤の
調製に容易に使用できるという利点を持つ。
【０００６】Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４６４２３４０に記載のグ
ルコサミン−ＳＰの製造法は本質的に、グルコサミン硫
酸塩および塩化ナトリウムを蒸留水に溶解し、次いで水
溶性の液状沈澱剤（該沈澱剤におけるグルコサミン硫酸
塩の溶解度は、０.１％（w／v）以下である）を加え
て、グルコサミン−ＳＰを分離することから成る。実施
例における沈澱剤として、アセトン、エタノール、アセ
トニトリル、テトラヒドロフランおよびジオキサンが記
載されている。さらに、かかるＵ.Ｓ.特許において、溶
媒と沈澱剤の容量比、並びに温度、接触時間および撹拌
速度などの他の反応パラメーターが厳格に規定されてい
る。
ルコサミン−ＳＰの製造法は本質的に、グルコサミン硫
酸塩および塩化ナトリウムを蒸留水に溶解し、次いで水
溶性の液状沈澱剤（該沈澱剤におけるグルコサミン硫酸
塩の溶解度は、０.１％（w／v）以下である）を加え
て、グルコサミン−ＳＰを分離することから成る。実施
例における沈澱剤として、アセトン、エタノール、アセ
トニトリル、テトラヒドロフランおよびジオキサンが記
載されている。さらに、かかるＵ.Ｓ.特許において、溶
媒と沈澱剤の容量比、並びに温度、接触時間および撹拌
速度などの他の反応パラメーターが厳格に規定されてい
る。
【０００７】グルコサミン−ＳＰの合成の出発物質とし
て用いるグルコサミン硫酸塩は、スイス特許Ｎo.５２５
８６１の記載に従い、本質的に２つの工程から成る合成
により、グルコサミン塩酸塩から順次製造される。な
お、かかる２つの工程は、以下の通りに要約される。 １．水性−アルコール性媒体中、トリエチルアミンの存
在下、グルコサミンの塩から塩酸を用いるグルコサミン
のアルファ体の遊離 ２．エチルエーテル中、理論量の硫酸を用いるグルコサ
ミンのアルファ体の塩化による、グルコサミン硫酸塩の
生成
て用いるグルコサミン硫酸塩は、スイス特許Ｎo.５２５
８６１の記載に従い、本質的に２つの工程から成る合成
により、グルコサミン塩酸塩から順次製造される。な
お、かかる２つの工程は、以下の通りに要約される。 １．水性−アルコール性媒体中、トリエチルアミンの存
在下、グルコサミンの塩から塩酸を用いるグルコサミン
のアルファ体の遊離 ２．エチルエーテル中、理論量の硫酸を用いるグルコサ
ミンのアルファ体の塩化による、グルコサミン硫酸塩の
生成
【０００８】従って、グルコサミン塩酸塩から、Ｕ.Ｓ.
特許Ｎo.４６４２３４０に記載されるグルコサミン−Ｓ
Ｐの合成に至る全プロセスは、下記３工程によって概要
的に示すことができる。
特許Ｎo.４６４２３４０に記載されるグルコサミン−Ｓ
Ｐの合成に至る全プロセスは、下記３工程によって概要
的に示すことができる。
【化４】
【化５】
【化６】
【０００９】
【発明の構成と効果】本発明は、混合グルコサミン塩
（この中には、グルコサミン−ＳＰも含まれる）を合成
する新規な方法を提供する。本発明は、その分子式にお
いてカチオンとしてナトリウムに限らず、その代わりに
他のアルカリ金属およびアルカリ土類金属元素、たとえ
ばＫ、ＣaおよびＭgも現れうる、上記物質およびその類
縁体を、グルコサミン塩酸塩から単一工程で製造すると
いう利点を有する。本発明方法は、グルコサミン塩酸塩
から塩基性グルコサミンを遊離する工程および次の硫酸
を用いる塩化工程を回避するものであり、グルコサミン
−ＳＰの合成の出発物質として用いるグルコサミン硫酸
塩を製造する面倒な方法を無用とする。
（この中には、グルコサミン−ＳＰも含まれる）を合成
する新規な方法を提供する。本発明は、その分子式にお
いてカチオンとしてナトリウムに限らず、その代わりに
他のアルカリ金属およびアルカリ土類金属元素、たとえ
ばＫ、ＣaおよびＭgも現れうる、上記物質およびその類
縁体を、グルコサミン塩酸塩から単一工程で製造すると
いう利点を有する。本発明方法は、グルコサミン塩酸塩
から塩基性グルコサミンを遊離する工程および次の硫酸
を用いる塩化工程を回避するものであり、グルコサミン
−ＳＰの合成の出発物質として用いるグルコサミン硫酸
塩を製造する面倒な方法を無用とする。
【００１０】本発明方法において、特許請求の範囲で記
載されるように、グルコサミン硫酸塩および塩化ナトリ
ウムに代わる出発物質は、グルコサミン塩酸塩と、混合
塩の組成に挿入すべき金属の硫酸金属塩である。これら
の出発物質を正しい理論比でおよびＵ.Ｓ.特許Ｎo.４６
４２３４０に記載のものと同様な反応条件で反応させる
と、グルコサミン塩酸塩と硫酸ナトリウムの組合せの場
合ではグルコサミン−ＳＰに正確に相当する生成物が、
あるいはグルコサミン塩酸塩と上述の他のアルカリ金属
またはアルカリ土類金属の硫酸金属塩の組合せの場合で
はその類縁体が直接的に生成する。本発明方法に付随す
る技術的進歩は、技術の現状と比べ、示される利点を考
慮すれば極めて明確である。
載されるように、グルコサミン硫酸塩および塩化ナトリ
ウムに代わる出発物質は、グルコサミン塩酸塩と、混合
塩の組成に挿入すべき金属の硫酸金属塩である。これら
の出発物質を正しい理論比でおよびＵ.Ｓ.特許Ｎo.４６
４２３４０に記載のものと同様な反応条件で反応させる
と、グルコサミン塩酸塩と硫酸ナトリウムの組合せの場
合ではグルコサミン−ＳＰに正確に相当する生成物が、
あるいはグルコサミン塩酸塩と上述の他のアルカリ金属
またはアルカリ土類金属の硫酸金属塩の組合せの場合で
はその類縁体が直接的に生成する。本発明方法に付随す
る技術的進歩は、技術の現状と比べ、示される利点を考
慮すれば極めて明確である。
【００１１】これらの利点を要約すれば、以下の通りで
ある。 １．グルコサミン硫酸塩と異なり、グルコサミン塩酸塩
は安定な物質であり、このため、その貯蔵に関する限
り、時間または温度および湿度のいずれかの面で、特別
な予防措置を要しない。 ２．費用は溶媒および試薬の面で安い（合成はグルコサ
ミン塩酸塩から直接開始し、この場合悪循環の、グルコ
サミン塩酸塩からグルコサミン硫酸塩を合成する必要は
ない）。 ３．エネルギー費用が安い（上記２に示される理由か
ら）。 ４．設備の摩耗が少ない（上記２に示される理由か
ら）。 ５．使用する労働力は少なくて済む（かかるプロセスは
３工程よりむしろ単一工程で行われる）。 ６．ほぼ定量的な収量が得られる。
ある。 １．グルコサミン硫酸塩と異なり、グルコサミン塩酸塩
は安定な物質であり、このため、その貯蔵に関する限
り、時間または温度および湿度のいずれかの面で、特別
な予防措置を要しない。 ２．費用は溶媒および試薬の面で安い（合成はグルコサ
ミン塩酸塩から直接開始し、この場合悪循環の、グルコ
サミン塩酸塩からグルコサミン硫酸塩を合成する必要は
ない）。 ３．エネルギー費用が安い（上記２に示される理由か
ら）。 ４．設備の摩耗が少ない（上記２に示される理由か
ら）。 ５．使用する労働力は少なくて済む（かかるプロセスは
３工程よりむしろ単一工程で行われる）。 ６．ほぼ定量的な収量が得られる。
【００１２】本発明の好ましい製造法は本質的に、予め
選択した硫酸金属塩を、該硫酸金属塩の４.５〜６.５倍
（好ましくは５倍）重量で変動しうるかなりの量の蒸留
水に、水の沸点以下の温度にて撹拌下で溶解し、次いで
温度を下げて６０℃（好ましくは５０℃）を越えないよ
うに設定し、再度撹拌しながら理論量のグルコサミン塩
酸塩を加え、それが十分に溶解するまで温度を一定保持
し、さらに撹拌下温度を一定保持しながら、水と混和性
の液状沈澱剤を加えて、混合グルコサミン塩を沈澱させ
る（なお、該沈澱剤における混合グルコサミン塩の溶解
度は、０.１％（w／v）以下である）。
選択した硫酸金属塩を、該硫酸金属塩の４.５〜６.５倍
（好ましくは５倍）重量で変動しうるかなりの量の蒸留
水に、水の沸点以下の温度にて撹拌下で溶解し、次いで
温度を下げて６０℃（好ましくは５０℃）を越えないよ
うに設定し、再度撹拌しながら理論量のグルコサミン塩
酸塩を加え、それが十分に溶解するまで温度を一定保持
し、さらに撹拌下温度を一定保持しながら、水と混和性
の液状沈澱剤を加えて、混合グルコサミン塩を沈澱させ
る（なお、該沈澱剤における混合グルコサミン塩の溶解
度は、０.１％（w／v）以下である）。
【００１３】上記沈澱剤としてたとえばアセトン、エタ
ノール、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびジ
オキサンを使用でき、該沈澱剤は出発塩の溶解に用いる
蒸留水の５〜７倍（好ましくは６倍）容量で加える。沈
澱剤は２.５〜３.５時間（好ましくは３時間）にわたっ
て加えるのが有利であり、その後、得られる混合塩の懸
濁液を、ゆっくりと撹拌しながら、２５〜３５℃（好ま
しくは３０℃）の温度にて、さらに１２〜２４時間（好
ましくは１８時間）にわたって保持することにより、完
全な沈澱および正確な結晶生長の両方を可能にする。必
要な時間が経過すると、反応素材（reaction mass）を
０〜１０℃（好ましくは５℃）の温度まで冷却し、得ら
れる混合塩を濾取し、次いで４５〜６５℃（好ましくは
５５℃）の温度の強制通風オーブンにて、１２〜２４時
間（好ましくは１８時間）にわたって乾燥する。
ノール、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびジ
オキサンを使用でき、該沈澱剤は出発塩の溶解に用いる
蒸留水の５〜７倍（好ましくは６倍）容量で加える。沈
澱剤は２.５〜３.５時間（好ましくは３時間）にわたっ
て加えるのが有利であり、その後、得られる混合塩の懸
濁液を、ゆっくりと撹拌しながら、２５〜３５℃（好ま
しくは３０℃）の温度にて、さらに１２〜２４時間（好
ましくは１８時間）にわたって保持することにより、完
全な沈澱および正確な結晶生長の両方を可能にする。必
要な時間が経過すると、反応素材（reaction mass）を
０〜１０℃（好ましくは５℃）の温度まで冷却し、得ら
れる混合塩を濾取し、次いで４５〜６５℃（好ましくは
５５℃）の温度の強制通風オーブンにて、１２〜２４時
間（好ましくは１８時間）にわたって乾燥する。
【００１４】
【実施例】次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に
説明する。 実施例１：沈澱剤としてアセトンを用いるグルコサミン
−ＳＰの製造 櫂形撹拌機、温度計およびコンデンサーを備えた、有効
容量７５０mlの４ツ首フラスコに、７５mlの蒸留水を充
填し、電気加熱浴により温度を７０℃に調整する。予め
７０℃のオーブンで一定重量まで乾燥した１４.２１g
（０.１モル、Ｍ.Ｗ.１４２.０６）の硫酸ナトリウム
を、穏やかな撹拌下で（１７０±１０回転／分）加え、
素材を撹拌下７０℃にて溶解が完了するまで保持する
（なお、溶解は約２０分で達成）。溶解が完了すると、
温度を５０℃に下げ、４３.１３g（０.２モル、Ｍ.Ｗ.
２１５.６４）のグルコサミン塩酸塩を加え、温度を一
定保持し、かつ撹拌を１７０±１０回転／分に維持す
る。
説明する。 実施例１：沈澱剤としてアセトンを用いるグルコサミン
−ＳＰの製造 櫂形撹拌機、温度計およびコンデンサーを備えた、有効
容量７５０mlの４ツ首フラスコに、７５mlの蒸留水を充
填し、電気加熱浴により温度を７０℃に調整する。予め
７０℃のオーブンで一定重量まで乾燥した１４.２１g
（０.１モル、Ｍ.Ｗ.１４２.０６）の硫酸ナトリウム
を、穏やかな撹拌下で（１７０±１０回転／分）加え、
素材を撹拌下７０℃にて溶解が完了するまで保持する
（なお、溶解は約２０分で達成）。溶解が完了すると、
温度を５０℃に下げ、４３.１３g（０.２モル、Ｍ.Ｗ.
２１５.６４）のグルコサミン塩酸塩を加え、温度を一
定保持し、かつ撹拌を１７０±１０回転／分に維持す
る。
【００１５】この段階で、温度が６０℃を越えると、反
応素材は黄色化し、かつ最終混合塩の収量および純度が
共に低下する。推奨の条件において、完全な溶解は約４
５分で達成し、その後、温度を５５℃に調整し、次いで
沈澱を行う。５０℃以下の温度では、沈澱があまりにも
早すぎ、かつ溶媒を取入れた結晶性アグロメレーション
および不純物が形成し、一方、６０℃以上では、望まし
くない懸濁液の黄色化が起こりうる。沈澱は、４５０cc
のアセトンを用い、これを３時間にわたって滴下（２.
５時間以内では沈澱があまりにも早すぎ、また３.５時
間を越えても実用的利点はない）および１４０±１０回
転／分で撹拌しながら行い、これによって、相の均質化
と最適量の結晶種の形成との正しい平衡が確実となる。
応素材は黄色化し、かつ最終混合塩の収量および純度が
共に低下する。推奨の条件において、完全な溶解は約４
５分で達成し、その後、温度を５５℃に調整し、次いで
沈澱を行う。５０℃以下の温度では、沈澱があまりにも
早すぎ、かつ溶媒を取入れた結晶性アグロメレーション
および不純物が形成し、一方、６０℃以上では、望まし
くない懸濁液の黄色化が起こりうる。沈澱は、４５０cc
のアセトンを用い、これを３時間にわたって滴下（２.
５時間以内では沈澱があまりにも早すぎ、また３.５時
間を越えても実用的利点はない）および１４０±１０回
転／分で撹拌しながら行い、これによって、相の均質化
と最適量の結晶種の形成との正しい平衡が確実となる。
【００１６】沈澱剤の添加が終了すると、分離は完了
し、１８時間にわたり、温度を３０℃に下げ、かつ撹拌
速度を１００±１０回転／分に下げることにより、沈澱
物を状態調整する。これらの条件において、高純度の生
成物が得られる。何故なら、３０℃の温度はいずれの不
純物もの排除および状態調整段階における結晶再生を容
易にし、かつ溶液に残るいずれのイオンも吸収され、そ
して、穏やかな撹拌は、結晶素材の均一性に変更を加え
ることなく、沈澱素材の全部が常に溶液と接触保持され
るのを可能ならしめるからである。
し、１８時間にわたり、温度を３０℃に下げ、かつ撹拌
速度を１００±１０回転／分に下げることにより、沈澱
物を状態調整する。これらの条件において、高純度の生
成物が得られる。何故なら、３０℃の温度はいずれの不
純物もの排除および状態調整段階における結晶再生を容
易にし、かつ溶液に残るいずれのイオンも吸収され、そ
して、穏やかな撹拌は、結晶素材の均一性に変更を加え
ることなく、沈澱素材の全部が常に溶液と接触保持され
るのを可能ならしめるからである。
【００１７】上記の時間は、上述のプロセスを完了せし
める上で要求される時間である。１８時間後、氷水浴で
温度を５℃に下げ、得られる結晶素材をブフナー（Ｂuc
hner）フィルターで濾取する。できるだけ多くの溶媒を
除去するため、湿ったフィルターケーキを十分に圧搾し
た後、強制通風オーブンへ移し、５５℃で１８時間乾燥
する。にが味を持つ５５.１g（収率９６.１％）のクリ
ーム状白色結晶が得られる。
める上で要求される時間である。１８時間後、氷水浴で
温度を５℃に下げ、得られる結晶素材をブフナー（Ｂuc
hner）フィルターで濾取する。できるだけ多くの溶媒を
除去するため、湿ったフィルターケーキを十分に圧搾し
た後、強制通風オーブンへ移し、５５℃で１８時間乾燥
する。にが味を持つ５５.１g（収率９６.１％）のクリ
ーム状白色結晶が得られる。
【００１８】実施例１の記載に準じて得られるグルコサ
ミン−ＳＰの化学的および物理的分析特性は、Ｕ.Ｓ.特
許Ｎo.４６４２３４０に記載のものと完全に重ね合せる
ことができる。これらの特性は以下の通りである。 微量分析（Ｃ12Ｈ28Ｃl2Ｎ2Ｎa2ＳＯ14として）： 理論値（％） 実測値（％） 炭素 ２５.１４ ２５.２３ 水素 ４.９２ ４.８６ 窒素 ４.８８ ４.９７ グルコサミンの力価：９７.５〜１０２.５％（水性媒体
中 ＮaＯＨによる電位差滴定力価） 硫酸金属塩の力価：９７.５〜１０２.５％（ＢaＣl2に
よる沈澱後、ＮＨ3塩基性媒体中ＥＤＴＡによるコンプ
レクソメトリー力価） 塩化物の力価：９７.５〜１０２.５％（銀滴定力価） ナトリウムの力価：９７.５〜１０２.５％（原子吸光） 外観、色、におい：強力なにが味を持つ淡クリーム色、
無臭の結晶粉末 溶解度（２５℃、w／v）： 非常に可溶（約４０％）：水 やや可溶（約１％）：メタノール 極めてわずかに可溶（約０.０３％）：エタノール ほぼ不溶（＜０.０１％）：アセトン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン 不溶：ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチ
レン、リグロイン、エチルエーテル pＨ：グルコサミン−ＳＰの標準水溶液の２０℃でのpＨ
は３±０.２ 分配係数：リン酸塩緩衝剤（pＨ６.８）／n−オクタノ
ール中２５℃で測定したグルコサミン−ＳＰの分配係数
は、ほぼ無限値 融点：＞３００℃（２００℃以上で一部分解） 比旋光度：５２±０.２°（１０％水溶液中平衡）
ミン−ＳＰの化学的および物理的分析特性は、Ｕ.Ｓ.特
許Ｎo.４６４２３４０に記載のものと完全に重ね合せる
ことができる。これらの特性は以下の通りである。 微量分析（Ｃ12Ｈ28Ｃl2Ｎ2Ｎa2ＳＯ14として）： 理論値（％） 実測値（％） 炭素 ２５.１４ ２５.２３ 水素 ４.９２ ４.８６ 窒素 ４.８８ ４.９７ グルコサミンの力価：９７.５〜１０２.５％（水性媒体
中 ＮaＯＨによる電位差滴定力価） 硫酸金属塩の力価：９７.５〜１０２.５％（ＢaＣl2に
よる沈澱後、ＮＨ3塩基性媒体中ＥＤＴＡによるコンプ
レクソメトリー力価） 塩化物の力価：９７.５〜１０２.５％（銀滴定力価） ナトリウムの力価：９７.５〜１０２.５％（原子吸光） 外観、色、におい：強力なにが味を持つ淡クリーム色、
無臭の結晶粉末 溶解度（２５℃、w／v）： 非常に可溶（約４０％）：水 やや可溶（約１％）：メタノール 極めてわずかに可溶（約０.０３％）：エタノール ほぼ不溶（＜０.０１％）：アセトン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン 不溶：ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチ
レン、リグロイン、エチルエーテル pＨ：グルコサミン−ＳＰの標準水溶液の２０℃でのpＨ
は３±０.２ 分配係数：リン酸塩緩衝剤（pＨ６.８）／n−オクタノ
ール中２５℃で測定したグルコサミン−ＳＰの分配係数
は、ほぼ無限値 融点：＞３００℃（２００℃以上で一部分解） 比旋光度：５２±０.２°（１０％水溶液中平衡）
【００１９】本発明方法に従って製造したグルコサミン
−ＳＰのサンプルおよびＵ.Ｓ.特許Ｎo.４６４２３４０
に従って製造したサンプルの両方について行ったＸ線撮
影調査によれば、結晶学の見地から２つの物質に差のな
いことが認められた。実際上、検査すると、２種サンプ
ルの粉末の回折図（Ｄebye）における角度の値（angula
r value）および強度配列（intensity sequence）は完
全に重なり合うため、区別できなかった。
−ＳＰのサンプルおよびＵ.Ｓ.特許Ｎo.４６４２３４０
に従って製造したサンプルの両方について行ったＸ線撮
影調査によれば、結晶学の見地から２つの物質に差のな
いことが認められた。実際上、検査すると、２種サンプ
ルの粉末の回折図（Ｄebye）における角度の値（angula
r value）および強度配列（intensity sequence）は完
全に重なり合うため、区別できなかった。
【００２０】実施例２：沈澱剤としてエタノールを用い
るグルコサミン−ＳＰの製造 実施例１に記載の方法において、アセトンの代わりに無
水エタノールを用いて同様に実施する。実施例１の記載
と同様な特性を持つ５４.３g（９４.７％）のグルコサ
ミン−ＳＰが得られる。
るグルコサミン−ＳＰの製造 実施例１に記載の方法において、アセトンの代わりに無
水エタノールを用いて同様に実施する。実施例１の記載
と同様な特性を持つ５４.３g（９４.７％）のグルコサ
ミン−ＳＰが得られる。
【００２１】実施例３：沈澱剤としてアセトニトリルを
用いるグルコサミン−ＳＰの製造 実施例１に記載の方法において、アセトンの代わりにア
セトニトリルを用いて同様に実施する。実施例１の記載
と同様な特性を持つ５５.３g（９６.５％）のグルコサ
ミン−ＳＰが得られる。
用いるグルコサミン−ＳＰの製造 実施例１に記載の方法において、アセトンの代わりにア
セトニトリルを用いて同様に実施する。実施例１の記載
と同様な特性を持つ５５.３g（９６.５％）のグルコサ
ミン−ＳＰが得られる。
【００２２】実施例４：沈澱剤としてテトラヒドロフラ
ンを用いるグルコサミン−ＳＰの製造 実施例１に記載の方法において、アセトンの代わりにテ
トラヒドロフランを用いて同様に実施する。実施例１の
記載と同様な特性を持つ５３.７g（９３.７％）のグル
コサミン−ＳＰが得られる。
ンを用いるグルコサミン−ＳＰの製造 実施例１に記載の方法において、アセトンの代わりにテ
トラヒドロフランを用いて同様に実施する。実施例１の
記載と同様な特性を持つ５３.７g（９３.７％）のグル
コサミン−ＳＰが得られる。
【００２３】実施例５：沈澱剤としてジオキサンを用い
るグルコサミン−ＳＰの製造 実施例１に記載の方法において、アセトンの代わりにジ
オキサンを用いて同様に実施する。実施例１の記載と同
様な特性を持つ５３.４g（９３.１％）のグルコサミン
−ＳＰが得られる。
るグルコサミン−ＳＰの製造 実施例１に記載の方法において、アセトンの代わりにジ
オキサンを用いて同様に実施する。実施例１の記載と同
様な特性を持つ５３.４g（９３.１％）のグルコサミン
−ＳＰが得られる。
【００２４】実施例６：出発物質としてグルコサミン塩
酸塩および硫酸カリウムを用いる混合塩の製造 硫酸ナトリウムを１７.４３g（０.１モル、Ｍ.Ｗ.１７
４.３）の硫酸カリウムに代えて、実施例１の記載と同
様な方法を正確に実施する。にが味を持ち、かつ下記の
化学的および物理的分析特性を有する５８.９g（収率９
７.３％）のクリーム状白色結晶を得る。 微量分析（Ｃ12Ｈ28Ｃl2Ｎ2Ｋ2ＳＯ14として）： 理論値（％） 実測値（％） 炭素 ２３.８０ ２３.９４ 水素 ４.６６ ４.６０ 窒素 ４.６３ ４.６７
酸塩および硫酸カリウムを用いる混合塩の製造 硫酸ナトリウムを１７.４３g（０.１モル、Ｍ.Ｗ.１７
４.３）の硫酸カリウムに代えて、実施例１の記載と同
様な方法を正確に実施する。にが味を持ち、かつ下記の
化学的および物理的分析特性を有する５８.９g（収率９
７.３％）のクリーム状白色結晶を得る。 微量分析（Ｃ12Ｈ28Ｃl2Ｎ2Ｋ2ＳＯ14として）： 理論値（％） 実測値（％） 炭素 ２３.８０ ２３.９４ 水素 ４.６６ ４.６０ 窒素 ４.６３ ４.６７
【００２５】グルコサミンの力価：９７.５〜１０２.５
％（水性媒体中 ＮaＯＨによる電位差滴定力価） 硫酸金属塩の力価：９７.５〜１０２.５％（ＢaＣl2に
よる沈澱後、ＮＨ3塩基性媒体中ＥＤＴＡによるコンプ
レクソメトリー力価） 塩化物の力価：９７.５〜１０２.５％（銀滴定力価） カリウムの力価：９７.５〜１０２.５％（原子吸光） 外観、色、におい：強力なにが味を持つ淡クリーム色、
無臭の結晶粉末 溶解度（２５℃、w／v）： 非常に可溶（約４０％）：水 やや可溶（約１％）：メタノール 極めてわずかに可溶（約０.０３％）：エタノール ほぼ不溶（＜０.０１％）：アセトン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン 不溶：ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチ
レン、リグロイン、エチルエーテル pＨ：混合塩の飽和水溶液の２０℃でのpＨは３±０.２ 分配係数：リン酸塩緩衝剤（pＨ６.８）／n−オクタノ
ール中２５℃で測定した混合塩の分配係数は、ほぼ無限
値 融点：＞３００℃（２００℃以上で一部分解） 比旋光度：４９±０.２°（１０％水溶液中平衡）
％（水性媒体中 ＮaＯＨによる電位差滴定力価） 硫酸金属塩の力価：９７.５〜１０２.５％（ＢaＣl2に
よる沈澱後、ＮＨ3塩基性媒体中ＥＤＴＡによるコンプ
レクソメトリー力価） 塩化物の力価：９７.５〜１０２.５％（銀滴定力価） カリウムの力価：９７.５〜１０２.５％（原子吸光） 外観、色、におい：強力なにが味を持つ淡クリーム色、
無臭の結晶粉末 溶解度（２５℃、w／v）： 非常に可溶（約４０％）：水 やや可溶（約１％）：メタノール 極めてわずかに可溶（約０.０３％）：エタノール ほぼ不溶（＜０.０１％）：アセトン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン 不溶：ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチ
レン、リグロイン、エチルエーテル pＨ：混合塩の飽和水溶液の２０℃でのpＨは３±０.２ 分配係数：リン酸塩緩衝剤（pＨ６.８）／n−オクタノ
ール中２５℃で測定した混合塩の分配係数は、ほぼ無限
値 融点：＞３００℃（２００℃以上で一部分解） 比旋光度：４９±０.２°（１０％水溶液中平衡）
【００２６】実施例７：グルコサミン塩酸塩および硫酸
カルシウム・ジ水和物から混合塩の製造 硫酸ナトリウムを１５.４２g（０.１モル、Ｍ.Ｗ.１５
４.１６）の硫酸カルシウム・ジ水和物に代えて、実施
例１の記載と同様な方法を正確に実施する。下記の化学
的および物理的分析特性を有する５５.６g（収率９８
％）のクリーム状白色結晶を得る。 微量分析（Ｃ12Ｈ28Ｃl2Ｎ2ＣaＳＯ14として）： 理論値（％） 実測値（％） 炭素 ２５.４０ ２５.２０ 水素 ４.９７ ５.０７ 窒素 ４.９４ ４.８７
カルシウム・ジ水和物から混合塩の製造 硫酸ナトリウムを１５.４２g（０.１モル、Ｍ.Ｗ.１５
４.１６）の硫酸カルシウム・ジ水和物に代えて、実施
例１の記載と同様な方法を正確に実施する。下記の化学
的および物理的分析特性を有する５５.６g（収率９８
％）のクリーム状白色結晶を得る。 微量分析（Ｃ12Ｈ28Ｃl2Ｎ2ＣaＳＯ14として）： 理論値（％） 実測値（％） 炭素 ２５.４０ ２５.２０ 水素 ４.９７ ５.０７ 窒素 ４.９４ ４.８７
【００２７】グルコサミンの力価：９７.５〜１０２.５
％（水性媒体中 ＮaＯＨによる電位差滴定力価） 硫酸金属塩の力価：９７.５〜１０２.５％（ＢaＣl2に
よる沈澱後、ＮＨ3塩基性媒体中ＥＤＴＡによるコンプ
レクソメトリー力価） 塩化物の力価：９７.５〜１０２.５％（銀滴定力価） カルシウムの力価：９７.５〜１０２.５％（原子吸光） 外観、色、におい：強力なにが味を持つ淡クリーム色、
無臭の結晶粉末 溶解度（２５℃、w／v）： 非常に可溶（約４０％）：水 やや可溶（約１％）：メタノール 極めてわずかに可溶（約０.０３％）：エタノール ほぼ不溶（＜０.０１％）：アセトン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン 不溶：ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチ
レン、リグロイン、エチルエーテル pＨ：混合塩の飽和水溶液の２０℃でのpＨは３±０.２ 分配係数：リン酸塩緩衝剤（pＨ６.８）／n−オクタノ
ール中２５℃で測定した混合塩の分配係数は、ほぼ無限
値 融点：＞３００℃（２００℃以上で一部分解） 比旋光度：５２.５±０.２°（１０％水溶液中平衡）
％（水性媒体中 ＮaＯＨによる電位差滴定力価） 硫酸金属塩の力価：９７.５〜１０２.５％（ＢaＣl2に
よる沈澱後、ＮＨ3塩基性媒体中ＥＤＴＡによるコンプ
レクソメトリー力価） 塩化物の力価：９７.５〜１０２.５％（銀滴定力価） カルシウムの力価：９７.５〜１０２.５％（原子吸光） 外観、色、におい：強力なにが味を持つ淡クリーム色、
無臭の結晶粉末 溶解度（２５℃、w／v）： 非常に可溶（約４０％）：水 やや可溶（約１％）：メタノール 極めてわずかに可溶（約０.０３％）：エタノール ほぼ不溶（＜０.０１％）：アセトン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン 不溶：ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチ
レン、リグロイン、エチルエーテル pＨ：混合塩の飽和水溶液の２０℃でのpＨは３±０.２ 分配係数：リン酸塩緩衝剤（pＨ６.８）／n−オクタノ
ール中２５℃で測定した混合塩の分配係数は、ほぼ無限
値 融点：＞３００℃（２００℃以上で一部分解） 比旋光度：５２.５±０.２°（１０％水溶液中平衡）
【００２８】実施例８：グルコサミン塩酸塩および硫酸
マグネシウム・７水和物から混合塩の製造 硫酸ナトリウムを２４.６５g（０.１モル、Ｍ.Ｗ.２４
６.４９）の硫酸マグネシウム・７水和物に代えて、実
施例１の記載と同様な方法を正確に実施する。にが味を
持ち、かつ下記の化学的および物理的特性を有する５
２.２g（収率９４.６％）のクリーム状白色結晶を得
る。 微量分析（Ｃ12Ｈ28Ｃl2Ｎ2ＭgＳＯ14として）： 理論値（％） 実測値（％） 炭素 ２６.１２ ２６.２７ 水素 ５.１１ ５.０１ 窒素 ５.０８ ５.１４
マグネシウム・７水和物から混合塩の製造 硫酸ナトリウムを２４.６５g（０.１モル、Ｍ.Ｗ.２４
６.４９）の硫酸マグネシウム・７水和物に代えて、実
施例１の記載と同様な方法を正確に実施する。にが味を
持ち、かつ下記の化学的および物理的特性を有する５
２.２g（収率９４.６％）のクリーム状白色結晶を得
る。 微量分析（Ｃ12Ｈ28Ｃl2Ｎ2ＭgＳＯ14として）： 理論値（％） 実測値（％） 炭素 ２６.１２ ２６.２７ 水素 ５.１１ ５.０１ 窒素 ５.０８ ５.１４
【００２９】グルコサミンの力価：９７.５〜１０２.５
％（水性媒体中 ＮaＯＨによる電位差滴定力価） 硫酸金属塩の力価：９７.５〜１０２.５％（ＢaＣl2に
よる沈澱後、ＮＨ3塩基性媒体中ＥＤＴＡによるコンプ
レクソメトリー力価） 塩化物の力価：９７.５〜１０２.５％（銀滴定力価） マグネシウムの力価：９７.５〜１０２.５％（原子吸
光） 外観、色、におい：強力なにが味を持つ淡クリーム色、
無臭の結晶粉末 溶解度（２５℃、w／v）： 非常に可溶（約４０％）：水 やや可溶（約１％）：メタノール 極めてわずかに可溶（約０.０３％）：エタノール ほぼ不溶（＜０.０１％）：アセトン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン 不溶：ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチ
レン、リグロイン、エチルエーテル pＨ：混合塩の飽和水溶液の２０℃でのpＨは３±０.２ 分配係数：リン酸塩緩衝剤（pＨ６.８）／n−オクタノ
ール中２５℃で測定した混合塩の分配係数は、ほぼ無限
値 融点：＞３００℃（２００℃以上で一部分解） 比旋光度：５４±０.２°（１０％水溶液中平衡）
％（水性媒体中 ＮaＯＨによる電位差滴定力価） 硫酸金属塩の力価：９７.５〜１０２.５％（ＢaＣl2に
よる沈澱後、ＮＨ3塩基性媒体中ＥＤＴＡによるコンプ
レクソメトリー力価） 塩化物の力価：９７.５〜１０２.５％（銀滴定力価） マグネシウムの力価：９７.５〜１０２.５％（原子吸
光） 外観、色、におい：強力なにが味を持つ淡クリーム色、
無臭の結晶粉末 溶解度（２５℃、w／v）： 非常に可溶（約４０％）：水 やや可溶（約１％）：メタノール 極めてわずかに可溶（約０.０３％）：エタノール ほぼ不溶（＜０.０１％）：アセトン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン 不溶：ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチ
レン、リグロイン、エチルエーテル pＨ：混合塩の飽和水溶液の２０℃でのpＨは３±０.２ 分配係数：リン酸塩緩衝剤（pＨ６.８）／n−オクタノ
ール中２５℃で測定した混合塩の分配係数は、ほぼ無限
値 融点：＞３００℃（２００℃以上で一部分解） 比旋光度：５４±０.２°（１０％水溶液中平衡）
【００３０】安定性の見地から、本発明の混合塩も、
Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４６４２３４０に記載のグルコサミン−
ＳＰと同様、温度および湿分−抵抗性を有し、このた
め、保管が容易でかつ製薬技術で完全に使用できること
が認められる。事実、２５℃および相対湿度６０％で１
２ケ月後、保存は完璧で（下記表１および２参照）、さ
らに試験の結果、極めて過酷な条件下、すなわち、４０
℃および相対湿度８５％でのみ、１２ケ月後に可能性と
して色のわずかな暗色と、グルコサミン力価のわずかな
低下（約３〜４％）とが見られることはあったが、これ
らは同条件でさらに１２ケ月保存しても変化せずそのま
まであった（表３および４参照）。なお、下記表１〜４
中、(＊)：淡クリーム色の結晶粉末
Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４６４２３４０に記載のグルコサミン−
ＳＰと同様、温度および湿分−抵抗性を有し、このた
め、保管が容易でかつ製薬技術で完全に使用できること
が認められる。事実、２５℃および相対湿度６０％で１
２ケ月後、保存は完璧で（下記表１および２参照）、さ
らに試験の結果、極めて過酷な条件下、すなわち、４０
℃および相対湿度８５％でのみ、１２ケ月後に可能性と
して色のわずかな暗色と、グルコサミン力価のわずかな
低下（約３〜４％）とが見られることはあったが、これ
らは同条件でさらに１２ケ月保存しても変化せずそのま
まであった（表３および４参照）。なお、下記表１〜４
中、(＊)：淡クリーム色の結晶粉末
【００３１】表１：本発明に従って製造したグルコサミ
ン−ＳＰとＵ.Ｓ.特許Ｎo.４６４２３４０に従って製造
したグルコサミン−ＳＰの、２５℃およびＲ.Ｈ.６０％
での安定性の比較
ン−ＳＰとＵ.Ｓ.特許Ｎo.４６４２３４０に従って製造
したグルコサミン−ＳＰの、２５℃およびＲ.Ｈ.６０％
での安定性の比較
【表１】
【００３２】表２：他の混合グルコサミン塩の２５℃お
よびＲ.Ｈ.６０％での安定性
よびＲ.Ｈ.６０％での安定性
【表２】
【００３３】表３：本発明に従って製造したグルコサミ
ン−ＳＰとＵ.Ｓ.特許Ｎo.４６４２３４０に従って製造
したグルコサミン−ＳＰの、４０℃およびＲ.Ｈ.８５％
での安定性の比較
ン−ＳＰとＵ.Ｓ.特許Ｎo.４６４２３４０に従って製造
したグルコサミン−ＳＰの、４０℃およびＲ.Ｈ.８５％
での安定性の比較
【表３】
【００３４】表４：他の混合グルコサミン塩の４０℃お
よびＲ.Ｈ.８５％での安定性
よびＲ.Ｈ.８５％での安定性
【表４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジュゼッペ・ヴォルピ スイス、ツェーハー−6900マッサーニョ、 センティエロ・ヴィノルム３番
Claims (6)
- 【請求項１】 周囲温度および湿度において安定で、か
つ実験式： 【化１】 〔式中、ＭはＮa、Ｋ、Ｃa、Ｍgからなる群から選ばれ
る金属、 y＝２のときx＝１、およびy＝１のときx＝２である〕で
示される、グルコサミン硫酸塩の治療上有効な結晶形を
製造する方法であって、 グルコサミン塩酸塩とＮa、Ｋ、Ｃa、Ｍgから選ばれる
金属の硫酸金属塩とを水性溶媒中、上記式（Ｉ）に規定
される理論比で反応させ、次いで水と混和性の液状沈澱
剤を加えて、上記安定な結晶形を沈澱させることを特徴
とするグルコサミン硫酸塩の結晶形の製造法。 - 【請求項２】 (a)硫酸金属塩を、該硫酸金属塩１重量
部当り４.５〜６.５重量部量の蒸留水に、撹拌下で溶解
し、 (b)得られる溶液に撹拌下、６０℃以下の温度にて理論
量のグルコサミン塩酸塩を溶解し、 (c)水と混和性の液状沈澱剤を撹拌下で加えて、安定な
結晶形を沈澱させ（なお、該沈澱剤における安定な結晶
形の溶解度は、０.１％（w／v）以下である）、 (d)混合物の温度を下げて、沈澱を完了せしめ、次いで (e)沈澱した結晶形を回収する工程から成る請求項１に
記載の製造法。 - 【請求項３】 液状沈澱剤が、アセトン、エタノール、
アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびジオキサン
からなる群から選ばれる請求項１または２に記載の製造
法。 - 【請求項４】 液状沈澱剤を１容量部の水性溶媒に対し
て５〜７容量部の割合で、２.５〜３.５時間にわたって
加える請求項１乃至３のいずれか１つに記載の製造法。 - 【請求項５】 回収した安定な結晶形を４５〜６５℃の
温度で乾燥する請求項１乃至４のいずれか１つに記載の
製造法。 - 【請求項６】 請求項１乃至５のいずれか１つに記載の
製造法によって得ることができ、周囲温度および湿度に
おいて安定で、かつ上記実験式（Ｉ）で示される、グル
コサミン硫酸塩の治療上有効な結晶形。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH02024/96A CH690719A5 (it) | 1996-08-19 | 1996-08-19 | Procedimento per la preparazione di sali misti della glucosamina. |
| CH19962024/96 | 1996-08-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1087683A true JPH1087683A (ja) | 1998-04-07 |
| JP4177471B2 JP4177471B2 (ja) | 2008-11-05 |
Family
ID=4224138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22137697A Expired - Fee Related JP4177471B2 (ja) | 1996-08-19 | 1997-08-18 | 混合グルコサミン塩の製造法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5847107A (ja) |
| JP (1) | JP4177471B2 (ja) |
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| CA (1) | CA2212129C (ja) |
| CH (1) | CH690719A5 (ja) |
| ES (1) | ES2131014B1 (ja) |
| FR (1) | FR2752423B1 (ja) |
| GB (1) | GB2321056B (ja) |
| GR (1) | GR1003096B (ja) |
| IE (1) | IE970547A1 (ja) |
| NL (1) | NL1006790C2 (ja) |
| PT (1) | PT102043B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100381386B1 (ko) * | 2000-07-28 | 2003-04-23 | 주식회사 효성 | 디-글루코사민의 제조 방법 |
| JP2005513160A (ja) * | 2001-12-28 | 2005-05-12 | アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニ | グルコサミン化合物の製造方法、及びその方法によって得られた化合物。 |
| JP2010059090A (ja) * | 2008-09-03 | 2010-03-18 | Masao Kikuchi | グルコサミン誘導体の製造方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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