NL1006790C2 - Werkwijze voor het bereiden van gemengde glucosaminezouten. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van gemengde glucosaminezouten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1006790C2 NL1006790C2 NL1006790A NL1006790A NL1006790C2 NL 1006790 C2 NL1006790 C2 NL 1006790C2 NL 1006790 A NL1006790 A NL 1006790A NL 1006790 A NL1006790 A NL 1006790A NL 1006790 C2 NL1006790 C2 NL 1006790C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- glucosamine
- sulfate
- crystalline form
- titer
- temperature
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
- C07H5/06—Aminosugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Werkwi-ize voor het bereiden van gemengde glucosaminezouten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van gemengde glucosaminezouten, waarbij in de formule 5 daarvan geprotoneerd glucosamine en een ion van een alkalimetaal of een aardalkalimetaal zoals natrium, kalium, calcium of magnesium als kationen en chloriden en sulfaten als negatieve ionen inbegrepen zijn. De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een therapeutisch actieve kristallijne vorm van glu-10 cosaminesulfaat die bij omgevingstemperatuur en -vochtigheid stabiel is en die overeenkomt met de empirische formule: f Λ ch2oh 15
H / HO
NTM
20 OH H · xM+y. «SCV2. *2C1-.
H Nf+φ V Λ waarin M een metaal voorstelt dat Na, K, Ca of Mg kan zijn, 25 x = 1 wanneer y = 2, en x = 2 wanneer y = 1.
Deze gemengde zouten verkeren in de kristallijne vorm en bezitten smeltpunten van meer dan 300*C en zijn bij omgevingstemperatuur en -vochtigheid stabiel.
30 Glucosaminesulfaat is een zeer bekende verbinding die buitengewoon belangrijk is bij de behandeling van zowel acute als chronische reumatische en artritische aandoeningen en artrose en in feite van elke pathologische toestand die door metabolische disfuncties, die het boten gewrichtweefsel aantasten, veroorzaakt wordt.
35 De bereiding van glucosaminesulfaat is door Breuer in 1898 (Chem.
Ber. 31, 2197) beschreven en een industriële werkwijze is het onderwerp van GB-1.056.33I. van het Amerikaanse octrooischrift 3«683. 076 en van het Zwitserse octrooischrift 525.861.
·* 1006790 2
Deze verbinding bezit echter enige nadelen zoals het Feit dat deze zeer hygroscopisch is en vanwege het gemak waarmee de aminogroep geoxideerd wordt wanneer deze niet volledig in de zoutvorm aanwezig is, waardoor het praktisch onmogelijk is deze verbinding bij de bereiding 5 van farmaceutische vormen voor toepassing bij de therapie van de mens toe te passen.
In formuleringen van orale vormen zoals tabletten, capsules en poeders moeten derhalve antioxidanten aanwezig zijn, maar deze lossen het hygroscopie-probleem niet op; het is dan noodzakelijk deze vormen 10 in omgevingen te bereiden met een relatieve vochtigheid van niet meer dan 30%, waarbij nog steeds onbevredigende resultaten worden verkregen en de instabiliteit van deze vormen in de tijd zodanig zijn dat deze vormen praktisch onmogelijk toe te passen zijn.
Vergelijkbare opmerkingen gaan op voor rectale vormen (zetpillen) 15 die zeer snel ontleden, zelfs wanneer deze in droge en gekoelde omgevingen bewaard worden.
Injecteerbare vormen zijn voor praktische doeleinden voldoende stabiel, hoewel de bereiding daarvan met moeilijkheden gepaard gaat. Het is niet mogelijk gevriesdroogde vormen te bereiden, omdat men 20 steevast producten verkrijgt die het uiterlijk en consistentie van viskeuze oliën bezitten en als zodanig praktisch ontoepasbaar zijn.
De problemen met glucosaminesulfaat die zodanig zijn dat de praktische toepassing daarvan bij het behandelen van de mens niet mogelijk is, werden opgelost door de uitvinding van glucosamine-SP en door de 25 werkwijze voor het bereiden daarvan die beschreven is in het Amerikaanse octrooischrift 4.642.340.
Glucosamine-SP is een gemengd zout waarin in de formule daarvan geprotoneerd glucosamine en het Na*-ion als kationen voorkomen en de chloride- en sulfaationen als anionen, volgens de volgende empirische
30 formule: / ''N
ciijon
11 °v MO
/ h \ \ 0,1 / \_/ <*> 35 on H · xM,y .so/2 *2C1‘ H NU# V J 2 * 1006790 3
Dit is een niet-hygroscopische, kristallijne verbinding met een smeltpunt van meer dan 300*0, die onder normale temperatuursomstandig-heden en relatieve vochtigheid stabiel is. Deze bezit tevens farmacologische eigenschappen die praktisch identiek zijn aan die van glu-5 cosaminesulfaat, waarbij deze het voordeel bezit dat deze gemakkelijk toepasbaar is bij de bereiding van orale en parenterale farmaceutische vormen voor toepassing bij de therapie van de mens.
De werkwijze voor het bereiden van glucosamine-SP, die beschreven is in het Amerikaanse octrooischrift 4.642.340, bestaat in hoofdzaak 10 uit het oplossen van glucosaminesulfaat en natriumchloride in gedestilleerd water gevolgd door het scheiden van het glucosamine-SP door de toevoeging van water-oplosbare, vloeibare neerslagmiddelen, en waarin glucosaminesulfaat een oplosbaarheid van niet meer dan 0,1% (gew./vol.) bezit. Aceton, ethanol, acetonitril, tetrahydrofuran en 15 dioxaan worden als neerslagmiddelen in de voorbeelden genoemd. Volgens het octrooischrift liggen bovendien de volumetrische verhoudingen tussen het oplosmiddel en de neerslagmiddelen, maar tevens de andere reactieparameters zoals temperatuur, contacttijden en roersnelheden, nauwkeurig vast.
20 Het glucosaminesulfaat dat als het uitgangsproduct bij de berei ding van glucosamine-SP wordt toegepast, wordt op zijn beurt volgens het Zwitserse octrooischrift 525*861 uit glucosaminehydrochloride bereid door middel van een bereiding die in hoofdzaak uit twee stappen bestaat die als volgt kunnen worden samengevat: 25 1. het vrijmaken van de alfa-vorm van glucosamine uit het zout daar van met waterstofchloride in een waterig-alcoholisch medium bij aanwezigheid van triethylamine, 2. het omzetten van de alfa-vorm van glucosamine in de zoutvorm met de stoichiometrische hoeveelheid zwavelzuur in een ethyletherme-30 dium onder vorming van glucosaminesulfaat.
De gehele werkwijze die leidt tot de bereiding van glucosamine-SP uit glucosaminehydrochloride die in het Amerikaanse octrooischrift 4.642.340 beschreven wordt, kan derhalve schematisch door de volgende drie stappen worden voorgesteld: 35 1006790 4 c n2on citron tt .--o on tt J--o on
V " N __^"s>3 \J
k01' ' λ eioimijo^ Ro" "yj f»o ' ——. ' rt f ;/o ' __ / ,, " Wi2f/Ci . " Ntl?
J
Rn*l*ctt fry I.
Glur.n.inmin* HO GUtr.nitnmbtc H?0 cn7ott ai7on n o on n J— o oh K<«' »)| „N «o’
10 .i^-P
" Ml, __ " Mij' _
flnslsr.h ft*} -GhtcoxnftthHt.tlpO
cn,au ‘ c//,0(i » o 0(1 „ I 0 oil \J ’ »,o Ι/’' Μ , 7 .
Kf "/I « Nnc'/,^r fv0" "λ '»> N---'11 110' _ " "<i* - , - " «'./ .. ,
ΠΛ/Γο*η/·>**ι<»<ΙΛιη< OAwrrww.Am SP
De onderhavige uitvinding beschrijft een nieuwe werkwijze voor het 20 bereiden van gemengde glucosaminezouten met inbegrip van glucosamine-SP. De uitvinding heeft dan ook betrekking op een werkwijze zoals vermeld in de aanhef, met het kenmerk, dat glucosaminehydrochloride en een sulfaat van een metaal, dat Na, K, Ca of Mg kan zijn, worden gebruikt als de uitgangsmaterialen en de werkwijze het rechtstreeks 25 omzetten omvat van het glucosamine en het sulfaat met de stiochiome-trische verhouding zoals die gedefinieerd wordt door formule (1) in een waterig oplosmiddel en het neerslaan van de stabiele kristallijne vorm van glucosaminesulfaat door de toevoeging van een vloeibaar neerslagmiddel, dat mengbaar is met water. Deze werkwijze heeft als voor-30 deel dat deze verbinding en de analoga daarvan in een enkele stap uit glucosaminehydrochloride bereid kunnen worden, waarbij in de molecuul-formule daarvan niet alleen natrium maar ook andere alkalimetalen en aardalkalimetalen zoals K, Ca en Mg afwisselend als kationen kunnen voorkomen.
35 Deze werkwijze vermijdt de stappen van het vrijmaken van het basi sche glucosamine uit het hydrochloride daarvan en de hieropvolgende omzetting tot de zoutvorm met zwavelzuur, waardoor de bewerkelijke werkwijze voor het bereiden van glucosaminesulfaat, dat als het uit- «· 1006790 5 gangsproduct bij de bereiding vein glucosamine-SP toegepast wordt, niet meer noodzakelijk is.
Volgens de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding zoals die door de conclusies gedefinieerd wordt, zijn in plaats van glucosamine-5 sulfaat en natriumchloride de uitgangsproducten glucosaminehydrochlo-ride en het sulfaat van het metaal dat in de samenstelling van het gemengde zout opgenomen moet worden.
In het geval van een combinatie van glucosaminehydrochloride en natriumsulfaat of een analoog daarvan in het geval van een combinatie 10 van glucosaminehydrochloride en het sulfaat van een ander reeds eerder genoemd alkalimetaal of aardalkalimetaal geven deze, wanneer zij met de juiste stoichiometrische verhoudingen en onder reactieomstandighe-den die gelijk zijn aan die welke beschreven zijn in het Amerikaanse octrooischrift 4.642.340 worden omgezet, direct een product dat exact 15 met glucosamine-SP overeenkomt. De technologische vooruitgang van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding is zeer duidelijk in het licht van de voordelen die deze verschaft in vergelijking met de huidige stand van de techniek.
Deze voordelen kunnen als volgt worden samengevat: 20 1. In tegenstelling tot glucosaminesulfaat is glucosaminehydrochlori de een stabiele verbinding, zodat deze derhalve geen bijzondere voorzorgsmaatregelen vereist met betrekking tot de opslag daarvan in termen van hetzij tijd hetzij temperatuur en vochtigheid.
2. Met betrekking tot oplosmiddelen en reagentia zijn de kosten lager 25 (de bereiding begint direct bij glucosaminehydrochloride zonder de noodzaak om glucosaminesulfaat uit glucosaminehydrochloride in een vicieuze cirkel te bereiden).
3. Energiekosten zijn lager (wederom voor de redenen die onder punt 2 gegeven zijn).
30 4. Er treedt minder slijtage van apparatuur op (wederom voor de rede nen die onder punt 2 gegeven zijn).
5- Er wordt minder arbeid verricht (de werkwijze vindt in een enkele stap in plaats van in drie stappen plaats).
6. Er wordt een praktisch kwantitatieve opbrengst verkregen.
35 De bereidingswerkwijze volgens de onderhavige uitvinding die de voorkeur heeft, omvat in hoofdzaak de stappen van het onder roeren oplossen van het van tevoren gekozen sulfaat in een hoeveelheid gedestilleerd water, die tussen 4,5 en 6,5 (bij voorkeur 5) gewichtsdelen 1006790 6 per gewichtsdeel sulfaat ligt, bij een temperatuur die niet hoger is dan het kookpunt van water, vervolgens het verlagen van de temperatuur zodat deze niet 60*C (bij voorkeur 50°C) overschrijdt, het onder roeren toevoegen van de stoichiometrische hoeveelheid glucosaminehydro-5 chloride, waarbij de temperatuur constant gehouden wordt totdat dit volledig opgelost is, en het onder roeren doen neerslaan van het gemengde glucosaminezout, waarbij de temperatuur constant gehouden wordt, door het toevoegen van een vloeibaar neerslagmiddel, dat mengbaar met water is en waarin het gemengde glucosaminezout een oplos-10 baarheid van niet meer dan 0,1# (gew./vol.) bezit.
Aceton, ethanol, acetonitril, tetrahydrofuran en dioxaan kunnen bijvoorbeeld als neerslagmiddelen worden toegepast en worden met 5-7 (bij voorkeur 6) volumedelen per volumedeel gedestilleerd water toegepast voor het doen oplossen van de uitgangszouten. Het neerslagmiddel 15 wordt bij voorkeur gedurende een periode van 2,5 tot 3»5 (bij voorkeur 3) uur toegevoegd, waarna de aldus verkregen suspensie van het gemengde zout onder langzaam roeren gedurende een verdere periode van 12 tot 24 (bij voorkeur 18) uur bij een temperatuur van 25 tot 35°C (bij voorkeur 30*C) wordt gehandhaafd om zowel volledige neerslag en de 20 juiste kristalgroei te verschaffen.
Na de noodzakelijke periode wordt de reactiemassa tot een temperatuur van 0 tot 10*C (bij voorkeur 5°C) gekoeld en wordt het aldus verkregen gemengde zout afgefiltreerd en vervolgens in een oven met luchtcirculatie gedurende een periode van 12 tot 24 (bij voorkeur 18) 25 uur bij een temperatuur van 45 tot 65°C (bij voorkeur 55°C) gedroogd.
VOORBEELD T;
Bereiding van glucosamine-SP met de toepassing van aceton als het neerslagmiddel 30 In een vierhalskolf van 750 ml, die was uitgerust met een roer- inrichting die voorzien was vein schoepen, een thermometer en koeler, werd 75 ml gedestilleerd water gebracht en de temperatuur werd door middel van een elektrisch verwarmingsbad tot 70*C verhoogd. 14,21 g (0,1 mol - M.W. 142,06) natriumsulfaat, dat van tevoren in een oven 35 bij 70 C tot een constant gewicht was gedroogd, werd onder roeren met een middelmatige snelheid (170 +/- 10 omwentelingen per minuut) toegevoegd en de massa werd onder roeren op 70°C gehouden totdat alles volledig opgelost was, wat in ongeveer 20 minuten plaatsvond.
1006790 7
Nadat alles opgelost was, werd de temperatuur tot 50°C verlaagd en werd 43,13 g (0,2 mol - M.W. 215,64) glucosaminehydrochloride toegevoegd, waarbij de temperatuur constant gehouden werd en het roeren op 170 +/- 10 omwentelingen per minuut gehandhaafd werd.
5 In dit stadium zou een temperatuur van meer dan 60*C kunnen leiden tot geel worden van de reactiemassa wat tot een vermindering van zowel de opbrengst als de zuiverheid van het uiteindelijke gemengde zout zou leiden.
Onder de aanbevolen omstandigheden loste alles in ongeveer 45 10 minuten op, waarna de temperatuur op 55*0 werd gebracht en het neerslaan vervolgens uitgevoerd werd.
Bij temperaturen van minder dan 50°C vindt een te snelle neerslag-vorming plaats, waarbij kristallijne agglomeraten gevormd worden die oplosmiddel en onzuiverheden kunnen insluiten, terwijl boven 60°C 15 ongewenst geel worden van de suspensie kan plaatsvinden. Het neerslaan werd met de toepassing van 450 ml aceton bewerkstelligd dat gedurende een periode van 3 uur (bij minder dan 2,5 uur is de neerslagvorming te snel en bij meer dan 3.5 uur zijn er geen praktische voordelen) onder roeren bij 140 +/- 10 omwentelingen per minuut toegedruppeld werd, wat 20 het juiste evenwicht tussen homogenisatie van de fasen en vorming van de optimale hoeveelheid kristalkiemen verzekerde.
Nadat het neerslagmiddel was toegevoegd, was de scheiding volledig en werd het neerslag verouderd door gedurende een periode van 18 uur de temperatuur tot 30*0 te verlagen en door de roersnelheid tot 100 25 +/- 10 omwentelingen per minuut te verlagen.
Onder deze omstandigheden werd een zeer zuiver product verschaft, omdat de temperatuur van 30°C gunstig is voor de uitstoot van eventueel aanwezige onzuiverheden en de hergroepering van kristallen tijdens het verouderingsstadium, waarbij absorptie van ionen kan plaats-30 vinden die in de oplossing aanwezig blijven, terwijl door langzaam roeren de gehele neergeslagen massa constant in contact met de oplossing gehouden wordt zonder de gelijkmatigheid van de kristallijne massa te wijzigen.
De hierboven aangegeven tijd is die welke vereist is om de hierbo-35 ven beschreven processen volledig te laten verlopen.
Na 18 uur werd de temperatuur door middel van een water-ijs-bad tot 5*C verlaagd en werd de verkregen kristallijne massa met behulp van een Buchner-filter afgefiltreerd.
1006790 δ
Nadat de vochtige filterkoek goed was samengedrukt om zoveel mogelijk oplosmiddel te verwijderen, werd deze in een oven met luchtcirculatie gebracht en gedurende 18 uur bij 55°C gedroogd.
55.1 g (opbrengst 96,1¾) roomwitte kristallen met een bittere 5 smaak werd verkregen.
De chemische en fysische eigenschappen van het glucosamine-SP, dat verkregen is zoals beschreven is in voorbeeld I, kan perfect over die heengelegd worden die beschreven zijn in het Amerikaanse octrooi-schrift 4.642.340.
10 Deze eigenschappen zijn:
Elementanalyse voor C12H28Cl2N2Na2S01i4: ¾ theorie ¾ gevonden koolstof 25.14 25,23 waters tof 4,92 4,86 15 stikstof 4,88 4,97
Titer van glucosamine: 97.5-102,5¾ (potentiometrische titer met NaOH in een waterig medium).
20 Titer van sulfaten: 97.5-102,5¾ (complexometrische titer met EDTA in een NH3 bevattend basisch medium na neerslaan met BaCl2) .
Titer van chloriden: 97.5-102,5¾ (argentometrische titer).
25
Titer van natrium: 97.5-102,5¾ (volgens atoomabsorptie).
Uiterlijk, kleur, geur: kristallijn poeder met een bleke roomkleur, geurloos en met een sterk 30 bittere smaak.
Oplosbaarheid (25°C - gew./vol.): zeer oplosbaar (ong. 40¾): water matig oplosbaar (ong. 1¾): methanol 35 zeer matig oplosbaar (ong.
0,03¾): ethanol praktisch onoplosbaar (<0,01^: aceton, acetonitril, tetrahydrofuran, dioxaan 1006790 9 onoplosbaar: benzeen, chloroform, koolstoftetra chloride, dichloormethaan, ligroïne, ethylether.
5 pH: de pH van een verzadigde waterige oplossing van glucosamine-SP bij 20*C is 3 +/- 0,2.
Verdelingscoëfficiënt: de verdelingscoëfficiënt van glucosa- 10 mine-SP zoals die bij 25°C in een fosfaatbuffer (pH 6,8)/n-octanol bepaald is, is praktisch oneindig.
Smeltpunt: >300*C (met gedeeltelijke ontleding 15 boven 200#C).
Specifieke rotatie: 52 +/- 0,2* (in evenwicht in een 10%’s waterige oplossing).
20 Röntgenfotografisch onderzoek dat op monsters van glucosamine-SP, dat bereid werd volgens de werkwijze volgens de uitvinding, en op monsters, die bereid werden volgens de werkwijze volgens het Amerikaanse octrooischrift 4.642.340, werd uitgevoerd, toonde dat er vanuit een kristallografisch oogpunt geen verschil tussen de twee verbindin-25 gen was.
In feite bleek bij analyse dat de hoekwaarden en de intensiteits-reeksen van de diffractiepatronen (Debye) van poeders van de monsters van de twee typen perfect over elkaar konden worden gelegd en derhalve ononderscheidbaar waren.
30 VOORBEELD II:
Bereiding van glucosamine-SP met de toepassing van ethanol als het neerslagmiddel
De werkwijze die beschreven is in voorbeeld I werd gevolgd, waar-35 bij zuivere ethanol in plaats van aceton werd toegepast. 54,3 g (94,7%) glucosamine-SP met dezelfde eigenschappen zoals die in voorbeeld I beschreven zijn, werd verkregen.
1 006790 10 VOORBEELD III;
Bereiding van glucosamine-SP met de toepassing van acetonltril als het neerslagmiddel
De werkwijze die beschreven is in voorbeeld I werd gevolgd, waar-5 bij acetonitril in plaats van aceton werd toegepast. 55,3 g (96,5#) glucosamine-SP met dezelfde eigenschappen zoals die beschreven zijn in voorbeeld I, werd verkregen.
VOORBEELD IV: 10 Bereiding van glucosamine-SP met de toepassing van tetrahvdrofuran als het neerslagmiddel
De werkwijze die beschreven is in voorbeeld I werd gevolgd, waarbij tetrahydrofuran in plaats van aceton werd toegepast. 53.7 g (93,7%) glucosamine-SP met dezelfde eigenschappen zoals die beschreven 15 zijn in voorbeeld I, werd verkregen.
VOORBEELD V:
Bereiding van glucosamine-SP met de toepassing van dioxaan als het neerslagmiddel 20 De werkwijze die beschreven is in voorbeeld I werd gevolgd, waar bij dioxaan in plaats van aceton werd toegepast. 53,4 g (93.1#) glu-cosamine-SP met dezelfde eigenschappen zoals die beschreven zijn in voorbeeld I, werd verkregen.
25 VOORBEELD VI:
Bereiding van het gemengde zout uitgaande van glucosaminehvdrochloride en kaliumsulfaat
Dezelfde werkwijze zoals die beschreven is in voorbeeld I werd exact gevolgd, waarbij natriumsulfaat door 17,^3 g (0.1 ooi - M.W. 30 17^.3) kaliumsulfaat vervangen werd.
58,9 g (opbrengst 97.3#) roomwitte kristallen met een bittere smaak en met de volgende chemische en fysische eigenschappen werd verkregen:
Elementanalyse voor CjjH^C^N^SOji,: 35 # theorie # gevonden koolstof 23,80 23,94 waterstof 4,66 4,60 stikstof 4,63 4,67 1 006790 11
Titer van glucosamine: 97.5“102,5# (potentiometrische titer met NaOH in een waterig medium).
Titer van sulfaten: 97,5-102,5¾ (complexometrische titer 5 met EDTA in een NH3 bevattend basisch medium na neerslaan met BaCl2).
Titer van chloriden: 97,5-102,5# (argentometrische titer).
10 Titer van kalium: 97,5-102,5¾ (volgens atoomabsorptie).
Uiterlijk, kleur, geur: kristallijn poeder met een bleke roomkleur, geurloos en met een sterk bittere smaak.
15
Oplosbaarheid (25*0 - gew./vol.): zeer oplosbaar (ong. 40¾): water matig oplosbaar (ong. 1¾^ methanol zeer matig oplosbaar (ong.
20 0,03¾): ethanol praktisch onoplosbaar ^0,01¾): aceton, acetonitril, tetrahydrofuran, dioxaan onoplosbaar: benzeen, chloroform, koolstoftetra chloride, dichloormethaan, ligroïne, 25 ethylether.
pH: de pH van een verzadigde waterige oplossing van het gemengde zout bij 20"C is 3 +/- 0,2.
30
Verdelingscoëfficiënt: de verdelingscoëfficiënt van het ge mengde zout zoals die bij 25°C in een fosfaatbuffer (pH 6,8)/n-octanol bepaald is, is praktisch oneindig.
35
Smeltpunt: >300°C (met gedeeltelijke ontleding boven 200°C).
1 006790 12
Specifieke rotatie: 49 */- 0,2* (in evenwicht in een 10%'s waterige oplossing).
VOORBEELD VII: 5 Bereiding van het gemengde zout uit glucosaminehvdrochloride en cal-ciumsulfaatdihvdraat
Hetzelfde voorschrift dat beschreven is in voorbeeld I werd exact gevolgd, waarbij natriumsulfaat door 15,42 g calciumsulfaatdihydraat (0,1 mol - M.W. 154,16) vervangen werd.
10 55,6 g (opbrengst 98%) roomwitte kristallen met de volgende chemi sche en fysische eigenschappen werd verkregen:
Elementanalyse voor C12H28Cl2N2CaS0li(: % theorie % gevonden koolstof 25,40 25,20 15 waterstof 4,97 5,07 stikstof 4,94 4,87
Titer van glucosamine: 97,5-102,5# (potentiometrische titer met NaOH in een waterig medium).
20
Titer van sulfaten: 97.5-102,5# (complexometrische titer met EDTA in een NH3 bevattend basisch medium na neerslaan met BaCl2).
25 Titer van chloriden: 97,5-102,5# (argentometrische titer).
Titer van calcium: 97.5-102,5# (volgens atoomabsorptie).
Uiterlijk, kleur, geur: kristallijn poeder met een bleke 30 roomkleur, geurloos en met een sterk bittere smaak.
Oplosbaarheid (25*C - gew./vol.): zeer oplosbaar (ong. 40#): water 35 matig oplosbaar (ong. l%)t methanol zeer matig oplosbaar (ong.
0,03#): ethanol praktisch onoplosbaar (<0,01%): aceton, acetonitril, tetrahydrofuran, 1006790 5 13 dioxaan onoplosbaar: benzeen, chloroform, koolstoftetra chloride, dichloormethaan, ligroïne, ethylether.
pH: de pH van een verzadigde waterige oplossing van het gemengde zout bij 20*C is 3 +/- 0,2.
10 Verdelingscoëfficiënt: de verdelingscoëfficiënt van het ge mengde zout zoals die bij 25 *C in een fosfaatbuffer (pH 6,8)/n-octanol bepaald is, is praktisch oneindig.
15 Smeltpunt: >300°C (met gedeeltelijke ontleding boven 200°C).
Specifieke rotatie: 52,5 +Λ 0,2° (in evenwicht in een 102's waterige oplossing).
20 VOORBEELD VIII:
Bereiding van het gemengde zout uit glucosaminehvdrochloride en magne-siumsulfaatheptahvdraat
Dezelfde werkwijze zoals die beschreven is in voorbeeld I werd 25 exact gevolgd, waarbij het natriumsulfaat door 24,65 g (0,1 mol - M.W. 246,49) magnesiumsulfaatheptahydraat vervangen werd.
52,2 g (94,62) roomwitte kristallen met een bittere smaak en met de volgende chemische en fysische eigenschappen werd verkregen: Elementanalyse voor C12H28Cl2N2MgS01/l: 30 % theorie 2 gevonden koolstof 26,12 26,27 waterstof 5,11 5,01 stikstof 5,08 5,14 35 Titer van glucosamine: 97.5_102,5/K (potentiometrische titer met NaOH in een waterig medium).
Titer van sulfaten: 97,5-102,52 (complexometrische titer 1 006790 14 met EDTA in een NH3 bevattend basisch medium na neerslaan met BaCl2).
Titer van chloriden: 97,5-102,5# (argentometrische titer).
5
Titer van magnesium: 97,5-102,5# (volgens atoomabsorptie).
Uiterlijk, kleur, geur: kristallijn poeder met een bleke roomkleur, geurloos en met een sterk 10 bittere smaak.
Oplosbaarheid (25°C - gew./vol.): zeer oplosbaar (ong. 40#): water matig oplosbaar (ong. 1#): methanol 15 zeer matig oplosbaar (ong.
0,03#): ethanol praktisch onoplosbaar (<0,01#): aceton, acetonitril, tetrahydrofuran, dioxaan onoplosbaar: benzeen, chloroform, koolstoftetra- 20 chloride, dichloormethaan, ligroïne, ethylether.
pH: de pH van een verzadigde waterige oplossing van het gemengde zout bij 25 20°C is 3 +/- 0,2.
Verdelingscoëfficiënt: de verdelingscoëfficiënt van het ge mengde zout zoals die bij 25*0 in een fosfaatbuffer (pH 6,8)/n-octanol be-30 paald is, is praktisch oneindig.
Smeltpunt: >300°C (met gedeeltelijke ontleding boven 200°C).
35 Specifieke rotatie: 54 +/- 0,2° (in evenwicht in een 10#'s waterige oplossing).
Vanuit een stabiliteitsoogpunt werd gevonden dat, overeenkomstig 1 006790 15 met het glucosamine-SP dat beschreven is in het Amerikaanse octrooi-schrift 4.642.3*10, de gemengde zouten volgens de onderhavige uitvinding ook warmte- en vochtbestendig zijn en derhalve gemakkelijk te bewaren zijn en perfect toepasbaar zijn in farmaceutische werkwijzen.
5 In feite was na 12 maanden bij 25*C en 60% relatieve vochtigheid de staat perfect (zie tabellen A en B) en toonden verdere testen dat slechts onder extreem zware omstandigheden, d.w.z. 40*C en 85% relatieve vochtigheid, het mogelijk was dat na 12 maanden de kleur enigszins donker werd en dat een kleine vermindering van de titer van het 10 glucosamine (ongeveer 3-4%) waargenomen werd die vervolgens onder dezelfde omstandigheden van bewaren gedurende de volgende 12 maanden gelijk bleef (zie tabellen C en D).
TABEL A Vergelijking van de stabiliteit van glucosamine-SP bij 25*0 15 en bij 60% r.v. dat bereid is volgens de uitvinding en dat bereid is volgens het Amerikaanse octrooischrift 4.642.340.
η Tijd Glucosamine-SP Glucosamine-SP
(maan- (uitvinding) US-4.642.340 20 den)
Uiterlijk Titer Uiterlijk Titer (%) i%) 0 komt overeen met (*) 99*6 komt overeen met {*) 100,2 3 ongewijzigd 100,2 ongewijzigd 100,4 6 ongewijzigd 100,0 ongewijzigd 99.7 9 ongewijzigd 99.6 ongewijzigd 99.9
25 12 ongewijzigd 100,4 ongewijzigd ^00^J
TABEL B Stabiliteit van de andere gemengde glucosaminezouten bij 25*C en 60% r.v.
30 T I
njd Gemengde zouten van g1ucosaminehydroch1 or i de en (maanden) ------
Kaliunsulfaat Calciunsulfaat Magneslumsulfaat
Ui ter lijk Titer Uiterlijk Titer Uiterlijk Titer _ <t> (t) (*)
0 komt overeen met (*) 100.1 komt overeen met (*) 99.6 komt overeen met (*) 100.S
3 ongewijzigd 100.3 ongewijzigd 99.8 ongewijzigd 100.1 6 ongewijzigd 99 8 ongewijzigd 100.1 ongewijzigd 99,8 9 ongewijzigd 99.6 ongewijzigd 99.7 ongewijzigd 100.3 1? ongewijzigd 100.3' ongewijzigd 100.0 ongewijzigd 100.6 1006790 16 TABEL C Vergelijking van de stabiliteit van glucosamine-SP bij 40*C en bij 85% r.v. dat bereid is volgens de uitvinding en dat bereid is volgens het Amerikaanse octrooischrift 4.642.340.
5 Tijd Glucosamine-SP Glucosamine-SP | (maan- (uitvinding) US-4.642.340 | den)
Uiterlijk Titer Uiterlijk Titer (%) (X) 0 komt overeen met (*) 99.6 komt overeen met (*) 100,2 3 ongewijzigd 99.8 ongewijzigd 99.7 10 6 ongewijzigd 100,3 ongewijzigd 99.9 9 ongewijzigd 100,2 ongewijzigd 100,1 12 enige geelkleuring 96,8 enige geelkleuring 96,4 18 ongewijzigd 97.1 ongewijzigd 96,3 24 ongewijzigd 96,6 ongewijzigd 96,9 15 TABEL D Stabiliteit van de andere gemengde glucosaminezouten bij 40°C en 83% r.v.
20 UJd Gemengde zouten van glucnsamlneliydroctilorlde en (maanden) ---
Kallunsulfaat Calciumsulfaat HagneslunsuHaat UI ter lijk Titer UlterlIJk Titer U1ter 1 Ijk liter (*> _ (»1 (») 25 0 ko.nl overeen met (*) 100.1 komt overeen met (*) 99.6 kant overeen met (*) 100.5 3 ongewijzigd 100.3 ontjewi Jzlgd 99.4 ongewijzigd 100.6 6 oriyewijzlgd 99.0 ongewl Jzlgd 100.0 ongewijzigd 100.1 9 unyewtjzlgd 100.0 ongewijzigd 99.6 ongewijzigd 100.2 12 enige geelkleuring 95.7 enige geelkleuring 94.9 enige geelkleuring 97.4 18 ongewijzigd 96.2 ongewijzigd 94.7 ongewijzigd 97.7 24 ongewijzigd 95.5 ongewijzigd 94.Θ ongewijzigd 97.3 30 {*): Kristallijn poeder met een bleke roomkleur.
·* 1 006790
Claims (5)
1. Werkwijze voor het bereiden van een therapeutisch actieve kris-tallijne vorm van glucosaminesulfaat die bij omgevingstemperatuur en 5 -vochtigheid stabiel is en die overeenkomt met de empirische formule: ( Λ ch2oh H / O ho 1/1 >N N_/ (I) OH H · xM*y .S04‘2 »2C1-
15. NH$> \ - 'Z waarin M een metaal voorstelt dat Na, K, Ca of Mg kan zijn, x = 1 wanneer y = 2, en 20 x = 2 wanneer y = 1, met het kenmerk, dat glucosaminehydrochloride en een sulfaat van een metaal, dat Na, K, Ca of Mg kan zijn, worden gebruikt als de uitgangsmaterialen en de werkwijze het rechtstreeks omzetten omvat van het glucosamine en het sulfaat met de stiochiometrische verhouding zoals 25 die gedefinieerd wordt door formule (1) in een waterig oplosmiddel en het neerslaan van de stabiele kristallijne vorm van glucosaminesulfaat door de toevoeging van een vloeibaar neerslagmiddel, dat mengbaar is met water.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, die de stappen omvat: 30 a) het onder roeren oplossen van het in conclusie 1 gedefinieerde sulfaat in een hoeveelheid van *1,5 tot 6,5 gewichtsdelen gedestilleerd water per gewichtsdeel sulfaat, b) het onder roeren oplossen van een stoichiometrische hoeveelheid glucosaminehydrochloride in de aldus verkregen oplossing bij een 35 temperatuur van niet meer dan 60eC, c) het onder roeren doen neerslaan van de stabiele kristallijne vorm door de toevoeging van een vloeibaar neerslagmiddel, dat mengbaar is met water, en waarin de kristallijne vorm een oplosbaarheid van ** 1006790 niet meer dan O,IJK (gew./vol.) bezit, d) het voltooien van het neerslaan door het verlagen van de temperatuur van het mengsel, en e) het winnen van de neergeslagen kristallijne vorm. 5 3· Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, waarbij het vloeibare neer slagmiddel aceton, ethanol, acetonitril, tetrahydrofuran of dioxaan is.
4. Werkwijze volgens een der conclusies 1 tot 3, waarbij het vloeibare neerslagmiddel gedurende een periode van 2,5 tot 3.5 uur met 10 een verhouding van 5 tot 7 volumedelen ten opzichte van het volume van het waterige oplosmiddel toegevoegd wordt.
5. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, waarbij de gewonnen stabiele kristallijne vorm bij een temperatuur van 45 tot 65°C gedroogd wordt. ******** 1006790
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH202496 | 1996-08-19 | ||
| CH02024/96A CH690719A5 (it) | 1996-08-19 | 1996-08-19 | Procedimento per la preparazione di sali misti della glucosamina. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1006790A1 NL1006790A1 (nl) | 1998-02-26 |
| NL1006790C2 true NL1006790C2 (nl) | 1998-12-15 |
Family
ID=4224138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1006790A NL1006790C2 (nl) | 1996-08-19 | 1997-08-18 | Werkwijze voor het bereiden van gemengde glucosaminezouten. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5847107A (nl) |
| JP (1) | JP4177471B2 (nl) |
| AT (1) | AT408884B (nl) |
| BE (1) | BE1011326A5 (nl) |
| CA (1) | CA2212129C (nl) |
| CH (1) | CH690719A5 (nl) |
| ES (1) | ES2131014B1 (nl) |
| FR (1) | FR2752423B1 (nl) |
| GB (1) | GB2321056B (nl) |
| GR (1) | GR1003096B (nl) |
| IE (1) | IE970547A1 (nl) |
| NL (1) | NL1006790C2 (nl) |
| PT (1) | PT102043B (nl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100381386B1 (ko) * | 2000-07-28 | 2003-04-23 | 주식회사 효성 | 디-글루코사민의 제조 방법 |
| EA006632B1 (ru) * | 2000-12-01 | 2006-02-24 | Николас Пирамал Индиа Лимитед | Кристаллические соли металл-глюкозамин сульфата и способы их приготовления |
| LT5148B (lt) | 2000-12-01 | 2004-07-26 | Nicholas Piramal India Limited | Kristalinės gliukozamino sulfato metalų druskos ir jų gavimo būdas |
| ITMI20012818A1 (it) | 2001-12-28 | 2003-06-28 | Acraf | Un metodo per preparare un composto della glucosammina e composto cosi ottenuto |
| JP2010059090A (ja) * | 2008-09-03 | 2010-03-18 | Masao Kikuchi | グルコサミン誘導体の製造方法 |
| CN101735283B (zh) * | 2008-11-14 | 2012-07-18 | 徐州海吉亚生物制品有限公司 | 一种氨基葡萄糖盐酸盐与氨基葡萄糖硫酸钾/钠盐的共结晶技术 |
| CN102485734A (zh) * | 2010-12-06 | 2012-06-06 | 张治平 | 一种用于增加骨密度的化合物及其合成方法 |
| CN106749437B (zh) * | 2015-11-20 | 2019-09-20 | 广东先强药业有限公司 | 一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐母液的回收方法 |
| CN110305176B (zh) * | 2019-06-28 | 2020-10-09 | 山东润德生物科技有限公司 | 一种提高氨基葡萄糖盐酸盐热稳定性的制备方法 |
| WO2021167957A1 (en) * | 2020-02-20 | 2021-08-26 | Dianomi Therapeutics, Inc. | Inorganic coatings for the sustained release of bioactive compounds |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2504929A1 (fr) * | 1981-04-30 | 1982-11-05 | Rotta Research Lab | Compose stable de sulfate de glucosamine, son procede de preparation et compositions pharmaceutiques le contenant |
| EP0214642A2 (en) * | 1985-09-09 | 1987-03-18 | Orion-Yhtymä Oy Fermion | Mixed salts of glucosamine sulphate and a process for the preparation of the same |
| EP0444000A2 (en) * | 1990-02-22 | 1991-08-28 | Health Maintenance Programs, Inc. | Storage-stable glucosamine sulphate oral dosage forms and methods for their manufacture |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2101585A (en) * | 1936-04-09 | 1937-12-07 | Waterbury Buckle Company | Belt buckle |
| FR2573M (fr) * | 1963-01-18 | 1964-06-01 | Rotta Res Lab | Nouveaux médicaments a activité anti-rhumatismale, anti-arthritique et anti-arthrosique contenant des sels de sucres aminés. |
| DK505488D0 (da) * | 1987-12-21 | 1988-09-09 | Bar Shalom Daniel | Middel og anvendelse af samme |
-
1996
- 1996-08-19 CH CH02024/96A patent/CH690719A5/it not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-25 IE IE19970547A patent/IE970547A1/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-31 CA CA002212129A patent/CA2212129C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-01 GR GR970100308A patent/GR1003096B/el unknown
- 1997-08-12 ES ES009701784A patent/ES2131014B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-13 US US08/910,749 patent/US5847107A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-13 FR FR9710326A patent/FR2752423B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-14 PT PT102043A patent/PT102043B/pt active IP Right Grant
- 1997-08-14 BE BE9700685A patent/BE1011326A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 NL NL1006790A patent/NL1006790C2/nl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 JP JP22137697A patent/JP4177471B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-18 AT AT0138197A patent/AT408884B/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-19 GB GB9717546A patent/GB2321056B/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2504929A1 (fr) * | 1981-04-30 | 1982-11-05 | Rotta Research Lab | Compose stable de sulfate de glucosamine, son procede de preparation et compositions pharmaceutiques le contenant |
| US4642340A (en) * | 1981-04-30 | 1987-02-10 | Rotta Research Laboratorium S.P.A. | Stable compounds of glucosamine sulphate |
| EP0214642A2 (en) * | 1985-09-09 | 1987-03-18 | Orion-Yhtymä Oy Fermion | Mixed salts of glucosamine sulphate and a process for the preparation of the same |
| EP0444000A2 (en) * | 1990-02-22 | 1991-08-28 | Health Maintenance Programs, Inc. | Storage-stable glucosamine sulphate oral dosage forms and methods for their manufacture |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2752423A1 (fr) | 1998-02-20 |
| CA2212129A1 (en) | 1998-02-19 |
| BE1011326A5 (fr) | 1999-07-06 |
| JPH1087683A (ja) | 1998-04-07 |
| GB2321056A8 (en) | 2000-11-13 |
| ES2131014A1 (es) | 1999-07-01 |
| CH690719A5 (it) | 2000-12-29 |
| PT102043A (pt) | 1998-02-27 |
| PT102043B (pt) | 2000-01-31 |
| FR2752423B1 (fr) | 2000-03-17 |
| AT408884B (de) | 2002-03-25 |
| GR970100308A (el) | 1998-04-30 |
| GR1003096B (el) | 1999-03-22 |
| ES2131014B1 (es) | 2000-02-01 |
| ATA138197A (de) | 2001-08-15 |
| GB9717546D0 (en) | 1997-10-22 |
| IE970547A1 (en) | 2000-10-04 |
| GB2321056A (en) | 1998-07-15 |
| NL1006790A1 (nl) | 1998-02-26 |
| US5847107A (en) | 1998-12-08 |
| CA2212129C (en) | 2007-11-06 |
| JP4177471B2 (ja) | 2008-11-05 |
| GB2321056B (en) | 2000-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL1006790C2 (nl) | Werkwijze voor het bereiden van gemengde glucosaminezouten. | |
| JPH0128757B2 (nl) | ||
| JPS63152382A (ja) | ピラノインドリジン誘導体及びその製造法 | |
| EP0214642A2 (en) | Mixed salts of glucosamine sulphate and a process for the preparation of the same | |
| NL8103954A (nl) | Co-ordinatieverbinding van platina, werkwijze voor de bereiding hiervan en geneesmiddel op basis van deze platinaverbinding. | |
| JPS58146560A (ja) | Ｎ―アセチルシステインのサリチル誘導体及びその製造方法並びにこの誘導体を用いた薬剤 | |
| AU2002217416B2 (en) | Crystalline glucosamine sulphate metal salts | |
| AU2002217416A1 (en) | Crystalline glucosamine sulphate metal salts | |
| JPH0696556B2 (ja) | ２−キノロン誘導体 | |
| RU2106353C1 (ru) | Соли 5'-н-фосфоната 3'- азидо-3'-дезокситимидина, являющиеся специфическими ингибиторами продукции вируса иммунодефицита человека вич-1 и вич-2 | |
| CA2182258C (en) | Sodium enalapril complex and the use thereof to make sodium enalapril | |
| DE60003679T2 (de) | Polymorphe eines kristallinen azabicyclo(2,2,2) octan-3-amin citrat und diesen enthaltenden arzneimitteln | |
| Jacobs et al. | SYNTHESES IN THE CINCHONA SERIES. II. QUATERNARY SALTS. | |
| CS269719B1 (en) | Platinum cytostatic | |
| SU860700A1 (ru) | Способ получени производных фталазона или их солей | |
| DE2522998A1 (de) | Neues cephalosporinderivat, verfahren zu seiner herstellung und arzneimittel | |
| US3413340A (en) | N-(carboxymethyl)-3-alkoxy-polyiodoanilide compounds | |
| Savard et al. | SYNTHESIS OF A NEW α-AMINO ACID, S-METHYL-β, β-DIMETHYLCYSTEINE | |
| KR100932767B1 (ko) | 글루코사민 화합물의 제조 방법 및 이를 통해 얻은 화합물 | |
| JPH07508495A (ja) | オキシテトラサイクリンの精製方法および中間体 | |
| JPH0629185B2 (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
| KR810000909B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| SU1045562A1 (ru) | 4-(3,3-Диметилтриазено)-N,N-диацетилбензолсульфамид, про вл ющий диуретическую активность | |
| Smith | Contributions from the Laboratory of the University of Pennsylvania. No. X. Dichlorsalicylic Acid | |
| Whiteley | XCII.—The oxime of mesoxamide and some allied compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AD1A | A request for search or an international type search has been filed | ||
| RD2N | Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report) |
Effective date: 19980812 |
|
| PD2B | A search report has been drawn up | ||
| SD | Assignments of patents |
Owner name: ROTTAPHARM B.V. Owner name: ROTTAPHARM LTD. |
|
| TD | Modifications of names of proprietors of patents |
Owner name: ROTTAPHARM B.V. |
|
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20100301 |