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Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges und vorteilhaftes Verfahren zur Synthese ge- mischter Glucosaminsalze, die in ihrer Formel protoniertes Glucosamin und ein Alkalimetall- oder Erdalkali-Ion wie Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium als Kationen und Chloride und Sulfate als negative Ionen enthalten.
Die minimale empirische Formel der obenerwähnten Salze lässt sich folgendermassen darstellen:
EMI1.1
wobei M Na, K, Ca oder Mg darstellt und x=1,wenny=2 x=2,wenny=1.
Diese gemischten Salze liegen in kristalliner Form mit Schmelzpunkten über 300 C vor und sind bei Umgebungstemperatur und-feuchtigkeit stabil.
Glucosaminsulfat ist eine wohlbekannte Substanz, die bei der Behandlung von sowohl akuten als auch chronischen rheumatischen und arthritischen Erkrankungen und Arthrose und eigentlich bei allen pathologischen Zuständen, die von Stoffwechselstörungen herrühren, welche das Gewe- be von Knochen und Gelenken angreifen, von grosser Bedeutung ist.
Die Synthese von Glucosaminsulfat wurde 1898 von Breuer beschrieben (Chem. Ber. 31, 2197), und ein industrielles Verfahren bildet den Gegenstand der GB 1,056,331, des US-Patents 3,683,076 und des Schweizer Patents 525,861.
Jedoch besitzt diese Substanz einige Nachteile wie zum Beispiel die Tatsache, dass sie stark hygroskopisch ist, und die Leichtigkeit, mit der die Amingruppe oxidiert wird, wenn sie nicht voll- ständig in ein Salz überführt worden ist, was ihre Verwendung bei der Herstellung pharmazeuti- scher Formen für den Einsatz in der Humantherapie praktisch unmöglich macht.
Orale Formen wie Tabletten, Kapseln und Puder erfordern daher die Anwesenheit von Antioxi- dantien in ihren Formulierungen, aber diese lösen nicht das Problem der Hygroskopizität ; esist dann notwendig, diese Formen in einer Umgebung mit einer relativen Feuchtigkeit von höchstens 30% zuzubereiten, mit immer noch unbefriedigenden Ergebnissen, da die Instabilität dieser For- men ihre Verwendung praktisch unmöglich macht.
Das gleiche gilt für rektale Formen (Zäpfchen), die sich sehr schnell zersetzen, auch wenn sie in trockener und kühler Umgebung aufbewahrt werden.
Injizierbare Formen sind ausreichend stabil für praktische Zwecke, jedoch gibt es Schwierigkei- ten bei ihrer Herstellung. Es ist nicht möglich, lyophilisierte Formen herzustellen, da man aus- nahmslos Produkte erhält, die das Erscheinungsbild und die Konsistenz von viskosen Ölen besit- zen und als solche praktisch unbrauchbar sind.
Die Probleme von Glucosaminsulfat, die derart sind, dass sie dessen praktische Verwendung für die Behandlung beim Menschen ausschliessen, wurden durch die Erfindung von Glucosamin-SP und seines Herstellungsverfahrens überwunden, die in dem US-Patent 4,642,340 beschrieben sind.
Glucosamin-SP ist ein gemischtes Salz, in dessen Formel protoniertes Glucosamin und das Na+-Ion als Kationen und die Chlorid- und Sulfat-Ionen als Anionen vorkommen, und zwar gemäss der folgenden empirischen Formel:
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EMI2.1
Dieses ist eine nichthygroskopische, kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von über 300 C, die unter normalen Bedingungen der Temperatur und relativen Feuchtigkeit stabil ist. Es besitzt überdies pharmakologische Eigenschaften, die praktisch identisch mit denen des Glucos- aminsulfats sind, mit dem Vorteil, dass es bei der Herstellung oraler und parenteraler pharmazeuti- scher Formen für den Einsatz in der Humantherapie leicht verwendbar ist.
Das in dem US-Patent 4,642,340 beschriebene Verfahren zur Herstellung von Glucosamin-SP besteht im wesentlichen darin, Glucosaminsulfat und Natriumchlorid in destilliertem Wasser zu lösen und das Glucosamin-SP durch Zugabe von wasserlöslichen flüssigen Fällungsmitteln, in denen Glucosaminsulfat eine Löslichkeit von maximal 0,1% (w/v) hat, abzutrennen. Als Fällungs- mittel werden in den Beispielen Aceton, Ethanol, Acetonitril, Tetrahydrofuran und Dioxan erwähnt.
Überdies sind in dem Patent die volumetrischen Verhältnisse zwischen Lösungsmittel und Fäl- lungsmitteln sowie die anderen Reaktionsparameter wie Temperaturen, Kontaktzeiten und Rühr- geschwindigkeiten genau festgelegt.
Das bei der Synthese von Glucosamin-SP als Ausgangsprodukt verwendete Glucosaminsulfat wird seinerseits gemäss dem Schweizer Patent 525,861 aus Glucosamin-hydrochlorid hergestellt, und zwar durch eine Synthese, die im wesentlichen aus zwei Schritten besteht, welche folgender- massen zusammengefasst werden können:
1. Freisetzung der a-Form von Glucosamin aus seinem Salz mit Salzsäure in einem wässe- rig-alkoholischen Medium in Gegenwart von Triethylamin.
2. Überführung der a-Form von Glucosamin mit der stöchiometrischen Menge an Schwefel- säure in einem Diethylether-Medium in Salz, um Glucosaminsulfat zu gewinnen.
Der gesamte in dem US-Patent 4,642,340 beschriebene Prozess, der zur Synthese von Glucos- amin-SP aus Glucosamin-hydrochlorid führt, kann daher schematisch durch die folgenden drei Schritte dargestellt werden :
EMI2.2
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EMI3.1
Die vorliegende Patentanmeldung beschreibt ein neuartiges Verfahren zur Synthese gemisch- ter Glucosaminsalze, unter denen sich auch Glucosamin-SP befindet. Es hat den Vorteil, dass es diese Substanz und ihre Analoga, in deren Molekularformel nicht nur Natrium, sondern alternativ andere Alkalimetall- und Erdalkali-Elemente wie K, Ca und Mg als Kationen vorkommen können, in einem einzigen Schritt aus Glucosamin-hydrochlorid gewinnt.
Dieses Verfahren vermeidet die Schritte der Freisetzung des basischen Glucosamins aus sei- nem Hydrochlorid und die anschliessende Salzbildung mit Schwefelsäure, was das aufwendige Verfahren der Herstellung von Glucosaminsulfat, das bei der Synthese von Glucosamin-SP als Ausgangsprodukt verwendet wird, überflüssig macht.
Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung, wie es durch die beigefügten Patentansprüche definiert ist, sind die Ausgangsprodukte anstelle von Glucosaminsulfat und Natriumchlorid Glucos- amin-hydrochlorid und das Sulfat des in die Zusammensetzung des gemischten Salzes einzubau- enden Metalls.
Wenn diese in den richtigen stöchiometrischen Verhältnissen und unter Reaktionsbedingungen ähnlich denen, die in dem US-Patent 4,642,340 beschrieben sind, zur Reaktion gebracht werden, dann führen sie direkt zu einem Produkt, das im Falle einer Kombination von Glucosamin- hydrochlorid und Natriumsulfat genau dem Glucosamin-SP oder im Falle einer Kombination von Glucosamin-hydrochiorid und dem Sulfat eines anderen der bereits erwähnten Alkalimetalle oder Erdalkalis einem Analogon davon entspricht. Der mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verbundene technische Fortschritt ist sehr deutlich in Anbetracht der Vorteile, die es im Vergleich zu dem gegenwärtigen Stand der Technik bietet.
Diese Vorteile lassen sich folgendermassen zusammenfassen:
1. Im Gegensatz zu Glucosaminsulfat ist Glucosamin-hydrochlorid eine stabile Substanz und erfordert daher, was seine Lagerung betrifft, keine besonderen Vorkehrungen hinsichtlich
Zeit oder Temperatur und Feuchtigkeit.
2. Die Kosten hinsichtlich der Lösungsmittel und Reagenzien sind geringer (die Synthese geht direkt vom Glucosamin-hydrochlorid aus, ohne die Notwendigkeit einer Synthese von
Glucosaminsulfat aus Glucosamin-hydrochlorid in einem Circulus vitiosus.
3. Die Energiekosten sind geringer (wiederum aus den in Punkt 2 angegebenen Gründen).
4. Der Verschleiss der Ausrüstung ist geringer (wiederum aus den in Punkt 2 angegebenen
Gründen).
5. Der Arbeitsaufwand ist geringer (das Verfahren erfolgt in einem einzigen Schritt statt in drei Schritten).
6. Es wird eine praktisch quantitative Ausbeute erzielt.
Das bevorzugte Herstellungsverfahren gemäss der vorliegenden Erfindung umfasst im wesentli- chen die Schritte des Lösens des vorher ausgewählten Sulfats unter Rühren in einer Menge an destilliertem Wasser, die zwischen dem 4,5- und dem 6,5- (vorzugsweise 5-) fachen des Gewichts des Sulfats betragen kann, bei einer Temperatur von höchstens dem Kochpunkt von Wasser, der anschliessenden Senkung der Temperatur, so dass sie 60 C (vorzugsweise 50 C) nicht überschrei- tet, der Zugabe einer stöchiometrischen Menge an Glucosamin-hydrochlorid, wiederum unter Rühren, wobei die Temperatur konstant gehalten wird, bis dieses völlig gelöst ist, und - wiederum unter Rühren und Konstanthaltung der Temperatur - des Ausfällens des gemischten Glucosamin- salzes durch Zugabe eines flüssigen Fällungsmittels,
das mit Wasser mischbar ist und in dem das gemischte Glucosaminsalz eine Löslichkeit von höchstens 0,1% (w/v) hat.
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Zum Beispiel können Aceton, Ethanol, Acetonitril, Tetrahydrofuran und Dioxan als Fällungsmit- tel Verwendung finden, die in Volumina zugesetzt werden, welche dem 5- bis 7- (vorzugsweise 6-)fachen des zur Lösung der Ausgangssalze verwendeten Volumens an destilliertem Wasser entsprechen. Das Fällungsmittel wird vorteilhafterweise über eine Zeitraum von 2,5 bis 3,5 (vor- zugsweise 3) Stunden zugesetzt, wonach die resultierende Suspension des gemischten Salzes unter langsamem Rühren für weitere 12 bis 24 (vorzugsweise 18) Stunden auf einer Temperatur zwischen 25 und 35 C (vorzugsweise 30 C) gehalten wird, um sowohl die vollständige Ausfällung als auch das richtige Kristallwachstum zu ermöglichen.
Wenn die erforderlichen Zeit verstrichen ist, wird die Reaktionsmasse auf eine Temperatur zwischen 0 und 10 C (vorzugsweise 5 C) abgekühlt, und das so erhaltene gemischte Satz wird abfiltriert und dann in einem Umluftofen bei einer Temperatur zwischen 45 und 65 C (vorzugsweise 55 C) für eine Zeit von 12 bis 24 (vorzugsweise 18) Stunden getrocknet.
BEISPIEL 1: Herstellung von Glucosamin-SP unter Verwendung von Aceton als Fallungsmitte
75 ml destilliertes Wasser wurden in einen Vierhalskolben von 750 ml Nutzvolumen mit einem Blattrührer, einem Thermometer und einem Kühler gegeben, und die Temperatur wurde mittels eines elektrischen Heizbades auf 70 C gebracht. Es wurden 14,21 g (0,1 Mol - MG 142,06) Natri- umsulfat, das vorher in einem Ofen bei 70 C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet worden war, unter mässigem Rühren (170 10 Umdrehungen pro Minute) zugesetzt, und die Masse wurde unter Rühren auf 70 C gehalten, bis sie vollständig gelöst war, was in etwa 20 Minuten erreicht war.
Nach dem völligen Lösen wurde die Temperatur auf 50 C gesenkt, und es wurden 43,13 g (0,2 Mol - MG 215,64) Glucosamin-hydrochlorid zugesetzt, wobei die Temperatur konstant gehal- ten wurde und weiterhin mit 170 ¯ 10 Umdrehungen pro Minute gerührt wurde.
An diesem Punkt könnte eine Temperatur von mehr als 60 C zu einer Gelbfärbung der Reakti- onsmasse mit einer Verringerung sowohl der Ausbeute als auch der Reinheit des gemischten End- salzes führen.
Unter den empfohlenen Bedingungen wurde ein vollständiges Lösen in etwa 45 Minuten er- reicht, wonach die Temperatur auf 55 C gebracht wurde und dann die Ausfällung vorgenommen wurde.
Bei Temperaturen unter 50 C erfolgt eine zu schnelle Ausfällung unter Bildung kristalliner Agglomerationen, die Lösungsmittel und Verunreinigungen enthalten können, während bei über 60 C eine unerwünschte Gelbfärbung der Suspension auftreten kann.
Die Ausfällung wurde unter Verwendung von 450 cm3 Aceton bewirkt, das über einen Zeitraum von 3 Stunden (bei unter 2,5 Stunden ist die Ausfällung zu schnell und bei über 3,5 Stunden be- stehen keine praktischen Vorteile) und unter Rühren mit 140 10 Umdrehungen pro Minute einge- tropft wurde, was das richtige Gleichgewicht zwischen Homogenisierung der Phasen und Bildung der optimalen Menge an Kristallisationskeimen gewährleistete.
Nach Beendigung der Fällungsmittelzugabe war die Abscheidung abgeschlossen und das Prä- zipitat wurde durch Senken der Temperatur auf 30 C und durch Verringerung der Rührgeschwin- digkeit auf 100 ¯ 10 Umdrehungen pro Minute für eine Zeit von 18 Stunden konditioniert.
Unter diesen Bedingungen wurde ein Produkt hoher Reinheit gewonnen, da die Temperatur von 30 C das Ausstossen jeglicher Verunreinigungen und die Umorganisation von Kristallen in der Konditionierungsphase unter Absorption jeglicher in Lösung verbliebener Ionen fördert, während das sanfte Rühren ermöglicht, dass die gesamte ausgefällte Masse ohne Veränderung der Einheit- lichkeit der kristallinen Masse ständig mit der Lösung in Kontakt gehalten wird.
Die oben angegebene Zeit ist diejenige, die erforderlich ist, damit die oben beschriebenen Pro- zesse vollständig ablaufen können.
Nach 18 Stunden wurde die Temperatur mittels eines Wasser/Eis-Bades auf 5 C gesenkt, und die erhaltene kristalline Masse wurde mit einer Büchner-Nutsche abfiltriert.
Nach gründlichem Pressen des feuchten Filterkuchens zur Entfernung von möglichst viel Lösungsmittel wurde dieser in einen Umluftofen überführt und 18 Stunden bei 55 C getrocknet.
Es wurden 55,1 g (Ausbeute 96,1 %) cremeweisse Kristalle mit einem bitteren Geschmack er- halten.
Die chemischen und physikalischen analytischen Eigenschaften vom Glucosamin-SP, das wie
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in Beispiel 1 beschrieben gewonnen wurde, decken sich vollkommen mit den im US-Patent 4,642,340 beschriebenen.
Diese Eigenschaften sind:
Mikroanalyse für C12H28C12N2Na2SO14 % theoretisch % gefunden
Kohlenstoff 25,14 25,23
Wasserstoff 4,92 4,86
Stickstoff 4,88 4,97
Glucosamin-Titer: 97,5 - 102,5% (potentiometrischer Titer mit NaOH in einem wässerigen Medium)
Sulfat-Titer: 97.5 - 102,5% (komplexometrischer Titer mit EDTA in einem
NH3-basischen Medium nach Ausfällung mit BaCI2)
Chlorid-Titer: 97,5 - 102,5% (argentometrischer Titer)
Natrium-Titer : 97,5 - 102,5% (in Atomabsorption) Erscheinungsbild, Farbe, Geruch : kristallinesPulver von blasser Cremefarbe, geruchlos und mit einem stark bitteren Geschmack
Löslichkeit (25 C - w/v): sehr löslich (etwa 40%): Wasser schwach löslich (etwa 1 %): Methanol sehr wenig löslich (etwa 0,03%):
Ethanol praktisch unlöslich ( < 0,01%): Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan unlöslich: Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan,
Ligroin, Diethylether pH : Der pH-Wert einer gesättigten wässerigen Lösung von Glu- cosamin-SP bei 20 C beträgt 3 0,2.
Verteilungskoeffizient: Der Verteilungskoeffizient von Glucosamin-SP, bestimmt bei
25 C in Phosphatpuffer (pH 6,8)/n-Octanol, besitzt einen praktisch unendlichen Wert.
Schmelzpunkt: > 300 C (mit teilweiser Zersetzung über 200 C) spezifische Drehung : 52 0,2 (im Gleichgewicht in 10%iger wässeriger Lösung).
Röntgenuntersuchungen, die sowohl an Glucosamin-SP-Proben, die gemäss dem in der vorlie- genden Patentanmeldung beschriebenen Verfahren hergestellt worden waren, als auch an gemäss dem US-Patent 4,642,340 hergestellten Proben durchgeführt wurden, zeigten, dass zwischen den beiden Substanzen aus kristallographischer Sicht kein Unterschied bestand.
Tatsächlich deckten sich die Winkelwerte und die Intensitätsfolgen der Beugungsmustern (Debye) von Pulvern beider Probenarten bei näherer Betrachtung vollkommen und waren daher nicht zu unterscheiden.
BEISPIEL 2: Herstellung von Glucosamin-SP unter Verwendung von Ethanol als Fällngs mittel
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von absolutem Ethanol an- stelle von Aceton durchgeführt. Gewonnen wurden 54,3 g (94,7%) Glucosamin-SP mit denselben Eigenschaften, wie sie in Beispiel 1 beschriebenen sind.
BEISPIEL 3: Herstellung von Glucosamin-SP unter Verwendung von Acetonitril als Fällungs- mittel
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von Acetonitril anstelle von Aceton durchgeführt. Gewonnen wurden 55,3 g (96,5%) Glucosamin-SP mit denselben Eigen-
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schaften, wie sie in Beispiel 1 beschriebenen sind.
BEISPIEL 4: Herstellung von Glucosamin-SP unter Verwendung von Tetrahvdrofuran als
Fällungsmittel
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von Tetrahydrofuran an- stelle von Aceton durchgeführt. Gewonnen wurden 53,7 g (93,7%) Glucosamin-SP mit denselben Eigenschaften, wie sie in Beispiel 1 beschriebenen sind.
BEISPIEL 5: Herstellung von Glucosamin-SP unter Verwendung von Dioxan als Fällungsmittel
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von Dioxan anstelle von Aceton durchgeführt. Gewonnen wurden 53,4 g (93,1%) Glucosamin-SP mit denselben Eigen- schaften, wie sie in Beispiel 1 beschriebenen sind.
BEISPIEL 6: Herstellung des gemischten Salzes mit Glucosamin-hvdrochlorid und Kalium- sulfat als Ausgangsproduite
Es wurde genau das gleiche Verfahren wie das in Beispiel 1 beschriebene durchgeführt, wobei jedoch das Natriumsulfat durch 17,43 g (0,1 Mol - MG 174,3) Kaliumsulfat ersetzt wurde.
Man erhielt 58,9 g (Ausbeute 97,3%) cremeweisse Kristalle mit einem bitteren Geschmack und den folgenden chemischen und physikalischen analytischen Eigenschaften :
Mikroanalyse für C12H28C12N2K2S014: % theoretisch % gefunden
Kohlenstoff 23,80 23,94
Wasserstoff 4,66 4,60
Stickstoff 4,63 4,67
Glucosamin-Titer: 97,5 - 102,5% (potentiometrischer Titer mit NaOH in einem wässerigen Medium)
Sulfat-Titer: 97.5 -102,5% (komplexometrischer Titer mit EDTA in einem
NH3-basischen Medium nach Ausfällung mit BaCI2)
Chlorid-Titer: 97,5 -102,5% (argentometrischer Titer)
Kalium-Titer: 97,5 -102,5% (in Atomabsorption)
Erscheinungsbild, Farbe, Geruch: kristallines Pulver von blasser Cremefarbe, geruchlos und mit einem stark bitteren Geschmack
Löslichkeit (25 C - w/v): sehr löslich (etwa 40%):
Wasser schwach löslich (etwa 1 %): Methanol sehrwenig löslich (etwa 0,03%): Ethanol praktisch unlöslich ( < 0,01%)' Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan unlöslich: Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan,
Ligroin, Diethylether pH- Der pH-Wert einer gesättigten wässerigen Lösung des ge- mischten Salzes bei 20 C beträgt 3 0,2.
Verteilungskoeffizient: Der Verteilungskoeffizient des gemischten Salzes, bestimmt bei 25 C in Phosphatpuffer (pH 6,8)/n-Octanol, besitzt einen praktisch unendlichen Wert.
Schmelzpunkt: > 300 C (mit teilweiser Zersetzung über 200 C) spezifische Drehung: 49 0,2 (im Gleichgewicht in 10%iger wässeriger Lösung).
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BEISPIEL 7 : Herstellung des gemischten Salzes aus Glucosamin-hydrochlorid und Calcium- sulfat-dihvdrat
Es wurde genau das gleiche Verfahren wie das in Beispiel 1 beschriebene durchgeführt, wobei jedoch das Natriumsulfat durch 15,42 g Calciumsulfat-dihydrat (0,1 Mol - MG 154,16) ersetzt wurde.
Man erhielt 55,6 g (Ausbeute 98%) cremeweisse Kristalle mit den folgenden chemischen und physikalischen analytischen Eigenschaften:
Mikroanalyse für C12H28C12N2CaSO14 % theoretisch % gefunden
Kohlenstoff 25,40 25,20
Wasserstoff 4,97 5, 07
Stickstoff 4,94 4,87
Glucosamin-Titer: 97,5 - 102,5% (potentiometrischer Titer mit NaOH in einem wässerigen Medium)
Sulfat-Titer: 97.5 -102,5% (komplexometrischer Titer mit EDTA in einem
NH3-basischen Medium nach Ausfällung mit BaCI2)
Chlorid-Titer: 97,5 -102,5% (argentometrischer Titer)
Calcium-Titer: 97,5 -102,5% (in Atomabsorption)
Erscheinungsbild, Farbe, Geruch: kristallines Pulver von blasser Cremefarbe, geruchlos und mit einem stark bitteren Geschmack
Löslichkeit (25 C - w/v): sehr löslich (etwa 40%): Wasser schwach löslich (etwa 1 %): Methanol sehr wenig löslich (etwa 0,03%):
Ethanol praktisch unlöslich ( < 0,01%): Aceton, Acetonitnl, Tetrahydrofuran, Dioxan unlöslich: Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan,
Ligroin, Diethylether pH: Der pH-Wert einer gesättigten wässerigen Lösung des ge- mischten Salzes bei 20 C beträgt 3 0,2.
Verteilungskoeffizient: Der Verteilungskoeffizient des gemischten Salzes, bestimmt bei 25 C in Phosphatpuffer (pH 6,8)/n-Octanol, besitzt einen praktisch unendlichen Wert.
Schmelzpunkt : > 300 C (mit teilweiser Zersetzung über 200 C) spezifische Drehung : 52,5 0,2 (im Gleichgewicht in 10%iger wässeriger Lö- sung).
BEISPIEL 8: Herstellung des gemischten Salzes aus Glucosamin-hydrochlorid und Magne- siumsulfat-heptahvdrat
Es wurde genau das gleiche Verfahren wie das in Beispiel 1 beschriebene durchgeführt, wobei jedoch das Natriumsulfat durch 24,65 g (0,1 Mol - MG 246,49) Magnesiumsulfat-heptahydrat er- setzt wurde.
Man erhielt 52,2 g (94,6%) cremeweisse Kristalle von bitterem Geschmack und mit den folgen- den chemischen und physikalischen Eigenschaften:
Mikroanalyse für C12H28C12N2MgSO14 % theoretisch % gefunden
Kohlenstoff 26,12 26,27
Wasserstoff 5,11 5,01
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Stickstoff 5,08 5,14
Glucosamin-Titer: 97,5 -102,5% (potentiometrischer Titer mit NaOH in einem wässerigen Medium)
Sulfat-Titer. 97.5 - 102,5% (komplexometrischer Titer mit EDTA in einem
NH3-basischen Medium nach Ausfällung mit BaCI2)
Chlorid-Titer: 97,5 - 102,5% (argentometrischer Titer)
Magnesium-Titer : 97,5 -102,5% (in Atomabsorption) Erscheinungsbild, Farbe, Geruch :
kristallinesPulver von blasser Cremefarbe, geruchlos und mit einem stark bitteren Geschmack
Löslichkeit (25 C - w/v): sehr löslich (etwa 40%): Wasser schwach löslich (etwa 1 %): Methanol sehr wenig löslich (etwa 0,03%): Ethanol praktisch unlöslich ( < 0,01%): Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan unlöslich: Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan,
Ligroin, Diethylether pH: Der pH-Wert einer gesättigten wässerigen Lösung des ge- mischten Salzes bei 20 C beträgt 3 0,2.
Verteilungskoeffizient: Der Verteilungskoeffizient des gemischten Salzes, bestimmt bei 25 C in Phosphatpuffer (pH 6,8)/n-Octanol, besitzt einen praktisch unendlichen Wert.
Schmelzpunkt: > 300 C (mit teilweiser Zersetzung über 200 C) spezifische Drehung: 54¯ 0,2 (im Gleichgewicht in 10%iger wässeriger Lösung).
Hinsichtlich der Stabilität haben sich die gemischten Salze der vorliegenden Erfindung wie das in dem US-Patent 4,642,340 beschriebene Glucosamin-SP als temperatur- und feuchtigkeits- beständig erwiesen und somit als leicht aufzubewahren und vollkommen brauchbar in der pharma- zeutischen Technik.
Tatsächlich war nach 12 Monaten bei 25 C und 60% relativer Feuchtigkeit der Erhaltungszu- stand vollkommen (siehe Tabelle 1 und 2), und weitere Untersuchungen zeigten, dass es nur unter äusserst scharfen Bedingungen, das heisst 40 C und 85% relativer Feuchtigkeit, möglich war, nach 12 Monaten ein leichtes Nachdunkeln der Farbe und eine leichte Verringerung des Glucosamin- Titers (etwa 3 bis 4%) zu beobachten, der dann unter den gleichen Aufbewahrungsbedingungen für die nächsten 12 Monate stabil blieb (Tabelle 3 und 4)
TABELLE 1 Vergleich der Stabilität von erfindungsgemäss hergestelltem und gemäss dem
US-Patent 4,642,340 hergestelltem Glucosamin-SP bei 25 C und 60% relativer
Feuchtigkeit
EMI8.1
<tb> Zeit <SEP> Glucosamin-SP <SEP> Glucosamin-SP
<tb>
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<tb> (Monate) <SEP> (Erfindung) <SEP> US <SEP> 4,642,
340
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<tb> Erscheinungsbild <SEP> Titer <SEP> Erscheinungsbild <SEP> Titer
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<tb> 12 <SEP> unverändert <SEP> 100,4 <SEP> unverändert <SEP> 100,
3
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TABELLE 2 Stabilität der anderen gemischten Glucosaminsalze bei 25 C und 60% relativer
Feuchtigkeit
EMI9.1
<tb> Zeit <SEP> gemischtes <SEP> Salz <SEP> von <SEP> Glucosamin-hydrochlorid <SEP> mit
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<tb> (Monate) <SEP> Kaliumsulfat <SEP> Calciumsulfat <SEP> Magnesiumsulfat
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<tb> Erscheinungs- <SEP> Titer <SEP> Erscheinungs- <SEP> Titer <SEP> Erscheinungs- <SEP> Titer
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<tb> 9 <SEP> unverändert <SEP> 99,6 <SEP> unverändert <SEP> 99,7 <SEP> unverändert <SEP> 100,3
<tb>
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<tb> 12 <SEP> unverändert <SEP> 100,3 <SEP> unverändert <SEP> 100,0 <SEP> unverändert <SEP> 100,6
<tb>
TABELLE 3 Vergleich der Stabilität von erfindungsgemäss hergestelltem und gemäss dem
US-Patent 4,642,340 hergestelltem Glucosamin-SP bei 40 C und 85% relativer
Feuchtigkeit
EMI9.2
<tb> Zeit <SEP> Glucosamin-SP <SEP> Glucosamin-SP
<tb>
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<tb> (Monate) <SEP> (Erfindung) <SEP> US <SEP> 4,642,340
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<tb> Erscheinungsbild <SEP> Titer <SEP> Erscheinungsbild <SEP> Titer
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<tb> 12 <SEP> leicht <SEP> 96,8 <SEP> leicht <SEP> 96,4
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Gelbfärbung <SEP> Gelbfärbung
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 18 <SEP> unverändert <SEP> 97,1 <SEP> unverändert <SEP> 96,3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 24 <SEP> unverändert <SEP> 96,6 <SEP> unverändert <SEP> 96,
9
<tb>
TABELLE 4 Stabilität der anderen gemischten Glucosaminsalze bei 40 C und 85% relativer
Feuchtigkeit
EMI9.3
<tb> Zeit <SEP> gemischtes <SEP> Salz <SEP> von <SEP> Glucosamin-hydrochlorid <SEP> mit
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> (Monate) <SEP> Kaliumsulfat <SEP> Calciumsulfat <SEP> Magnesiumsulfat
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Erscheinungs- <SEP> Titer <SEP> Erscheinungs- <SEP> Titer <SEP> Erscheinungs- <SEP> Titer
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> bild <SEP> (%) <SEP> bild <SEP> (%) <SEP> bild <SEP> (%)
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<tb>
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<tb> 0 <SEP> enspricht <SEP> (*) <SEP> 100,1 <SEP> enspncht <SEP> (*) <SEP> 99,6 <SEP> enspncht <SEP> (*) <SEP> 100,5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> unverändert <SEP> 100,3 <SEP> unverändert <SEP> 99,4 <SEP> unverändert <SEP> 100,6
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 6 <SEP> unverändert <SEP> 99,8 <SEP> unverändert <SEP> 100,0 <SEP> unverändert <SEP> 100,
1
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 9 <SEP> unverändert <SEP> 100,0 <SEP> unverändert <SEP> 99,6 <SEP> unverändert <SEP> 100,2
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 12 <SEP> leichte <SEP> 95,7 <SEP> leichte <SEP> 94,9 <SEP> leichte <SEP> 97,4
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Gelbfärbung <SEP> Gelbfärbung <SEP> Gelbfärbung
<tb>
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
<tb> Zeit <SEP> gemischtes <SEP> Salz <SEP> von <SEP> Glucosamin-hydrochlorid <SEP> mit
<tb>
<tb> (Monate) <SEP> Kaliumsulfat <SEP> Calciumsulfat <SEP> Magnesiumsulfat
<tb>
<tb> Erscheinungs- <SEP> Titer <SEP> Erscheinungs- <SEP> Titer <SEP> Erscheinungs- <SEP> Titer
<tb>
<tb> bild <SEP> (%) <SEP> bild <SEP> (%) <SEP> bild <SEP> (%) <SEP>
<tb>
<tb> 18 <SEP> unverändert <SEP> 96,2 <SEP> unverändert <SEP> 94,7 <SEP> unverändert <SEP> 97,7
<tb>
<tb> 24 <SEP> unverändert <SEP> 95,5 <SEP> unverändert <SEP> 94,
8 <SEP> unverändert <SEP> 97,3
<tb>
(*) : kristallines Pulver von blasser Cremefarbe
PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung einer therapeutisch wirksamen kristallinen Form von Glucos- aminsulfat, die bei Umgebungstemperatur und-feuchtigkeit stabil ist und der empirischen
Formel:
EMI10.2
entspricht, in der M ein Metall darstellt, das aus der Gruppe bestehend aus Na, K, C und
Mg ausgewählt ist, x = 1 wenn y = 2, und x=2wenny=1, und worin Glucosamin-hydrochlorid und ein Sulfat eines Metalls, das aus der Gruppe be- stehend aus Na, K, Ca und Mg ausgewählt ist, als Startmaterialien verwendet werden, wo- bei das Verfahren das zur Reaktion bringen des Glucosamin-hydrochlorids mit dem ge- nannten Sulfat eines unter Na, K, Ca, Mg ausgewählten Metalls in dem durch Formel (I)
definierten stöchiometrischen Verhältnis in einem wässrigen Lösungsmittel umfasst und wobei die stabile kristalline Form des Glucosaminsulfates durch Zugabe eines flüssigen, mit Wasser mischbaren Fällungsmittel ausgefällt wird.