DE60204356T2

DE60204356T2 - Verfahren zur herstellung einer glucosaminverbindung, und so hergestellte verbindung

Info

Publication number: DE60204356T2
Application number: DE60204356T
Authority: DE
Inventors: Mario Pinza; Franca Segnalini; Marcello Marchetti; Tommaso Iacoangeli; Francesco De Vita
Original assignee: Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
Current assignee: Angelini Acraf SpA
Priority date: 2001-12-28
Filing date: 2002-12-02
Publication date: 2006-01-26
Anticipated expiration: 2022-12-03
Also published as: EA007487B1; DE60204356D1; ATE296306T1; US7435812B2; HU229878B1; JP2005513160A; JP4630549B2; GEP20063761B; CA2469788C; IL162272A; ITMI20012818A1; EP1458732B1; HUP0600454A2; CN1268632C; PT1458732E; KR100932767B1; UA75747C2; US20050171058A1; CA2469788A1; HK1069177A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Glucosaminverbindung.
Wie bekannt, ist Glucosamin (2-Amino-2-deoxyglucose; Chitosamin; GluNH₂) ein Bestandteil von Mukoproteinen und Mukopolysacchariden. Es wird in der Regel aus Chitin erhalten und als Hydrochlorid isoliert.
Glucosaminsulfat ist ein Arzneimittel, das wohlbekannt und weit verbreitet ist bei der Behandlung von rheumatischem Fieber, Arthritis und Arthrosebeschwerden, sowohl akuten als auch chronischen, und für die Behandlung pathologischer Zustände, die sich aus Stoffwechselstörungen des osteoartikulären Gewebes ergeben. Seine Synthese wurde Ende 1898 von Breuer (Chem. Ber. 31, 2197) beschrieben. Die physikochemischen Eigenschaften sind jedoch derartig, daß es relativ schwierig zu verarbeiten und teilweise instabil ist. Die Hauptprobleme stammen von seiner hohen Hygroskopizität.
Die US-A-4,642,340 lehrt, wie diese Nachteile zu überwinden sind, indem ein angenommenes Mischsalz von Formel (A) verwendet wird: [GluNH₃ ⁺]₂·2Na⁺·SO₄ ^2–·2Cl^– (A)das sich in Form eines kristallinen Pulvers befindet, bei mehr als 300°C schmilzt, unter Umgebungsbedingungen stabil ist und pharmakologische Eigenschaften aufweist, die im wesentlichen zu denjenigen von Glucosaminsulfat identisch sind.
Das Dokument beschreibt auch die Präparation des angenommenen Mischsalzes A durch:

(a) Lösen von wasserfreiem Natriumchlorid unter Rühren in 5,5–7,5 Gew.Teilen destilliertem Wasser für jedes Teil Natriumchlorid bei einer Temperatur von 50 bis 70°C;
(b) Lösen in der in Schritt (a) erhaltenen Lösung unter Rühren einer stöchiometrischen Menge Glucosaminsulfat bei einer Temperatur von 35 bis 45°C;
(c) Präzipitieren des angenommenen Mischsalzes A durch Zugabe einer präzipitierenden Flüssigkeit, die wassermischbar ist und in der das angenommene Mischsalz A eine Löslichkeit von nicht mehr als 0,1 % (G/V) auf weist, wobei dieser Schritt unter Rühren bei einer Temperatur von 40 bis 50°C durchgeführt wird;
(d) Vervollständigen der Präzipitation durch Reduktion der Temperatur der Mischung und
(e) Gewinnen des angenommenen präzipitierten Mischsalzes A.

Die in Schritt (c) verwendete präzipitierende Flüssigkeit ist Aceton, Ethanol, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Ein ähnliches Verfahren wird in der US-A-5,847,107 beschrieben. Gemäß diesem Verfahren wird das angenommene Mischsalz A wie folgt erhalten:

(a) Lösen von Glucosaminhydrochlorid und Natriumsulfat in stöchiometrischen Mengen in Wasser und
(b) Präzipitieren des angenommenen Mischsalzes A durch Zugabe einer präzipitierenden Flüssigkeit, die wassermischbar ist.

Ist diesem Fall ist wiederum die verwendete präzipitierende Flüssigkeit Aceton, Ethanol, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Ein weiteres ähnliches Verfahren wird in der EP-A-0 214 642 beschrieben. Gemäß diesem Verfahren werden das angenommene Mischsalz A und andere ähnliche Produkte wie folgt erhalten:

(a) Bildung von Glucosaminsulfat aus Glucosamin und Schwefelsäure in Wasser;
(b) Bilden des angenommenen Mischsalzes A durch Zugabe von einer ungefähr stöchiometrischen Menge eines Alkalimetallhalogenids oder Erdalkalimetallhalogenids und
(c) Präzipitieren des angenommenen Mischsalzes A durch Zugabe eines wasserlöslichen Lösungsmittels.

Die erwähnten präzipitierenden Lösungsmittel sind Ethanol, Aceton und Acetonitril.
Gemäß US-A-5,902,801 wird nicht angenommen, daß es sich bei dem auf dem Markt vorhandenen Produkt um ein tatsächliches Mischsalz A handelt, sondern vielmehr um eine einfache stöchiometrische Mischung aus Glucosaminhydrochlorid und Natriumsulfat (Spalte 1, Zeilen 23–29). Dieses Dokument beschreibt eine Verbindung, die angeblich neu und ein tatsächliches Mischsalz A ist. Gemäß diesem Dokument wird das tatsächliche Mischsalz A wie folgt erhalten (Spalte 3, Zeilen 5–19):

(a) Plazieren von stöchiometrischen Mengen Glucosaminhydrochlorid und Natriumsulfat in einer ausreichenden Menge Wasser in Kontakt miteinander, um Feststoffkonzentrationen von ungefähr 15 bis 40 Gew.% zu erhalten (dieser Schritt benötigt 15 Minuten bis 2 Stunden und wird bei einer Temperatur von ungefähr 20 bis ungefähr 40°C durchgeführt) und
(b) Entfernen des Wasser durch Gefriertrocknen bei einem Druck unterhalb von 800 milliTorr, vorzugsweise 300 bis 500 milliTorr, und einer Temperatur von –60 bis 0°C und vorzugsweise –40 bis –5°C.

Das Wasser wird jedoch nicht vollständig entfernt und das so erhaltene Mischsalz A enthält 3 bis 5 Gew.% Wasser (Spalte 2, Zeilen 20–24).
Die oben erwähnten bekannten Verfahren involvieren so die Verwendung von Ausgangsmaterialien in einem der exakten stöchiometrischen Verhältnisse wie unten angegeben: [GluNH₂]₂·H₂SO₄ + 2NaCl → A Gleichung 1 [GluNH₂·HCP]₂ + H₂SO₄ → A Gleichung 2
Ein Fachmann wird leicht erkennen, daß die oben erwähnten Verfahren des Standes der Technik deutliche Nachteile aufweisen.
Insbesondere benötigt bei den Verfahren von US-A-4,642,340, US-A-5,847,107 und EP-A-0 214 642 die Präzipitation die Verwendung organischer Lösungsmittel und dies macht die Anwendung spezifischer Sicherheitsstandards aufgrund ihrer leichten Entflammbarkeit und Explosivität nötig. Zusätzlich ist eine spezifische Behandlung der Abfälle vor der Entsorgung notwendig. Dies involviert daher Faktoren, die, zusätzlich zu ihrer Auswirkung auf die Sicherheit der industriellen Produktion, auch einen Anstieg der Produktionskosten involvieren. Schließlich wird ein weiterer Nachteil durch die Tatsache ausgelöst, daß die organischen Lösungsmittel aus dem angenommenen Mischsalz A während der Trockenoperation nicht vollständig entfernt werden können.
Im Hinblick auf den in dem Verfahren der US-A-5,902,801 nötigen Gefriertrocknungsschritt ermöglicht dieser zusätzlich dazu, daß er teuer ist, nicht, daß Unreinheiten, die in der anfänglichen Lösung vorliegen, entfernt werden. Das so erhaltene Mischsalz A erhält sich tatsächlich alle oben erwähnten Unreinheiten. Um diesen Nachteil zu überwinden müssen das Glucosaminhydrochlorid und das Natriumsulfat sehr rein sein und daher sehr teuer. Weiterhin besteht auch eine Neigung dazu, daß kleine Mengen Wasser in dem Mischsalz A beim Gefriertrocknungsprozeß zurückbleiben.
Es wurde nun überraschend festgestellt, daß alle oben erwähnten Nachteile dadurch überwunden werden, daß nur in Wasser gearbeitet wird. Gemäß einem ersten Aspekt umfaßt die vorliegende Erfindung daher ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, umfassend protoniertes Glucosa min und Cl^–, Na⁺ und SO₄ ²-Ionen in einem Verhältnis wie angegeben in der folgenden Formel: [GluNH₃ ⁺]₂·2Na⁺·SO₄ ^2–·2Cl^– (A)wobei das Verfahren ausgeführt wird durch:

(a) Plazieren von Glucosaminhydrochlorid und einem stöchiometrischen Überschuß von Natriumsulfat in Wasser,
(b) Erwärmen der in dem vorstehenden Schritt (a) erhaltenen Mischung,
(c) Abkühlen der Mischung und
(d) Gewinnen des Feststoffs, der in der abgekühlten Mischung vorliegt, durch Filtration.

Vorzugsweise werden in Schritt (a) 0,8 bis 1 Mol Natriumsulfat pro Mol Glucosaminhydrochlorid verwendet. Noch bevorzugter werden 0,9 Mol Natriumsulfat pro Mol Glucosaminhydrochlorid verwendet.
Vorteilhafterweise liegt die Menge von Wasser, wie in Schritt (a) verwendet, im Bereich von 180 bis 230 ml pro Mol Glucosaminhydrochlorid. vorzugsweise beträgt die Wassermenge ungefähr 200 ml pro Mol Glucosaminhydrochlorid. In Schritt (b) wird die Mischung vorzugsweise erwärmt, wobei gerührt wird, und zwar auf eine Temperatur von 35 bis 55°C und noch bevorzugter 40 bis 45°C.
Die Erwärmung in Schritt (b) wird vorzugsweise für eine Zeitspanne von 15 Minuten bis 5 Stunden und noch bevorzugter von 2,5 bis 3,5 Stunden fortgesetzt.
In Schritt (c) wird die Mischung vorzugsweise auf eine Temperatur von 0 bis 33°C und noch bevorzugter von ungefähr 30°C abgekühlt.
Das Abkühlen in Schritt (c) wird vorzugsweise für eine Zeitspanne von 1 bis 5 Stunden und noch bevorzugter von 2,5 bis 3,5 Stunden fortgesetzt. Der durch die Filtration in Schritt (d) gesammelte Feststoff wird in einem Vakuumofen oder unter einem Luftstrom gemäß Standardverfahren getrocknet.
Ein anderer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist derjenige, daß die Ausgangsflüssigkeiten, die durch die Filtration in Schritt (d) erhalten werden, einfach recyclebar sind, da immer nur in Wasser gearbeitet wird. Auf diese Weise liegt der Ertrag für das Verfahren sehr nahe an dem theoretischen Ertrag.
Da das Verfahren der vorliegenden Erfindung auf einer Filtration einer gesättigten Lösung basiert, wird der Fachmann auf dem Gebiet einfach erkennen, daß die Konzentrationen, Temperaturen und Zeiten wie vorher angegeben nicht limitierend sind. Zum Beispiel kann der stöchiometrische Überschuß des Natriumsulfats in einem breiten Bereich abhängig von der Wassermenge, die verwendet wird, und der Filtrationstemperatur variieren.
Die Glucosaminverbindung gemäß der vorliegenden Erfindung weist eine sehr hohe Reinheit auf, enthält keine überschüssigen Sulfate, ist im wesentlichen wasserfrei und kann durch einfache Entfernung der letzten Spuren von Feuchtigkeit getrocknet werden.
Zusätzlich weist sie, wie in 1 dargestellt, ein spezifisches und charakteristisches Röntgen-Diffraktometriediagramm auf.
Die Röntgen-Beugungsmessungen werden unter Verwendung eines Seifert XRD3000 Powder Diffraktometers mit Cu-kα-Bestrahlungen (λ = 1,5406 Å) durchgeführt. Das Diffraktometer war mit einem sekundären Graphitmonochromator ausgerüstet (zwischen Probe und Detektor), der einfallende Strahl wurde durch Einfallschlitze von 3 bis 2 mm begrenzt und der gebeugte Strahl wurde durch Detektorschlitze von 0,3 bis 0,2 mm begrenzt.
Das Beugungsdiagramm wurde mit "Scan θ-2θ" im Bereich von 3 ≤ 2θ ≤ 60° mit einer Sweepgröße von 0,04° und einer Zählzeit von 4 s/Sweep erworben. Die folgenden Beispiele dienen der Illustration der Erfindung, ohne sie jedoch zu begrenzen.
Beispiel 1
Herstellung der Glucosaminverbindung gemäß der vorliegenden Erfindung
116,28 g (0,54 mol) Glucosaminhydrochlorid und 69,47 g (0,49 mol) wasserfreies Natriumsulfat wurden zu 109 ml Wasser unter Rühren zugefügt. Die Mischung wurde auf 42–45°C erwärmt und dann bei dieser Temperatur 3 Stunden unter Rühren gehalten. Die Mischung wurde auf 30°C über 30 Minuten abgekühlt und bei dieser Temperatur für weitere 3 Stunden unter Rühren gehalten.
Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und bei 50°C mit reduziertem Druck auf ein konstantes Gewicht getrocknet.
114,7 g (74,1 % des theoretischen Ertrags) der Glucosaminverbindung gemäß der vorliegenden Erfindung wurden so in Form eines weißen kristallinen Pulvers erhalten, das bei einer Analyse die Ergebnisse wie in Tabelle 1 dargestellt ergab.
Die abgefilterten Ausgangsflüssigkeiten (166 g) bestanden aus Wasser (100,4 ml), Glucosaminhydrochlorid (27,74 g, 0,13 mol) und Natriumsulfat (37,90 g, 0,27 mol).
Tabelle 1
Der Glucosamingehalt wurde durch potentiometrische Titration mit NaOH (0,1 N) bestimmt und durch Bestimmung des Äquivalenzpunkts mit einer Glaselektrode.
Der Cl^–-Gehalt wurde durch potentiometrische Titration mit Silbernitrat (0,05 N) bestimmt und der Äquivalenzpunkt wurde mit einer Ag/AgCl-Elektrode bestimmt.
Der SO₄ ^2–-Gehalt wurde durch Ionenchromatografie unter Verwendung einer Dionex^TM AG-9 Analysesäule mit konduktometrischer Detektion und externer Standardisierung bestimmt.
Die optische Rotation wurde gemäß Ph. Eur. IV Ed. Par. (2.2.7) 2002 bestimmt, wobei ein 1 dm Polarimeterrohr nach einer Äquilibrierungszeit von 3 Stunden bei Raumtemperatur (c = 10 % in Wasser) verwendet wurde.
Beispiel 2
Erstes Recycling der Ausgangsflüssigkeiten
Wasser (8,45 ml), Glucosaminhydrochlorid (88,54 g, 0,41 mol) und Natriumsulfat (31,59 g, 0,22 mol) wurden zu den Ausgangsflüssigkeiten wie erhalten in Beispiel 1 zugefügt, und das Verfahren wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt.
Nach dem Trocknen wurden 117,7 g (76,1 % des theoretischen Ertrags) der Glucosaminverbindung gemäß der vorliegenden Erfindung in Form eines weißen kristallinen Pulvers erhalten, das bei Analyse ähnliche Ergebnisse wie die in Tabelle 1 ergab.
Der kombinierte Ertrag für die beiden Präparationen, berechnet auf der Basis der Gesamtzahl von Molen von in den beiden in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Präparationen verwendetem Glucosamin betrug 85,4 %.
Beispiel 3
Zweites Recycling der Ausgangsflüssigkeiten
Wasser (8,45 ml), Glucosaminhydrochlorid (88,54 g, 0,41 mol) und Natriumsulfat (31,59 g, 0,22 mol) wurden zu den in Beispiel 2 erhaltenen Ausgangsflüssigkeiten zugefügt, und das Verfahren wurde wie in Beispiel 2 beschrieben durchgeführt.
Nach dem Trocknen wurden 117,2 g (75,8 % des theoretischen Ertrags) der Glucosamittverbindung gemäß der vorliegenden Erfindung in Form eines weißen kristallinen Pulvers erhalten, das bei Analyse ähnliche Ergebnisse wie die in Tabelle 1 ergab.
Der kombinierte Ertrag für die drei Präparationen, berechnet auf der Basis der Gesamtzahl von Molen von in den drei in den Beispielen 1, 2 und 3 beschriebenen Präparationen verwendetem Glucosamin betrug 89,6 %.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, umfassend protoniertes Glucosamin und Cl^–, Na⁺ und SO₄ ²-Ionen in einem Verhältnis wie angegeben in der folgenden Formel: [GluNH₃ ⁺]2·2Na⁺·SO₄ ^2–·2Cl^– (A)wobei das Verfahren ausgeführt wird durch: (a) Plazieren von Glucosaminhydrochlorid und einem stöchiometrischen Überschuß von Natriumsulfat in Wasser, (b) Erwärmen der in dem vorstehenden Schritt (a) erhaltenen Mischung, (c) Abkühlen der Mischung und (d) Gewinnen des Feststoffs, der in der abgekühlten Mischung vorliegt, durch Filtration.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt (a) 0,8 bis 1 mol Natriumsulfat pro Mol Glucosaminhydrochlorid verwendet werden.
Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt (a) 0,9 mol Natriumsulfat pro Mol Glucosaminhydrochlorid verwendet werden.
Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge von Wasser, die in Schritt (a) verwendet wird, im Bereich von 180 bis 230 ml pro Mol Glucosaminhydrochlorid liegt.
Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des Wassers ungefähr 200 ml pro Mol Glucosaminhydrochlorid beträgt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt (b) die Mischung auf eine Temperatur von 35 bis 55°C erwärmt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung auf eine Temperatur von 40 bis 45°C erwärmt wird.
Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt (b) die Erwärmung für eine Zeitspanne von 15 Minuten bis 5 Stunden fortgesetzt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Erwärmung für eine Zeitspanne von 2,5 bis 3,5 Stunden fortgesetzt wird.
Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt (c) die Mischung auf eine Temperatur von 0 bis 33°C abgekühlt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung auf ungefähr 30°C abgekühlt wird.
Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt (c) die Kühlung für eine Zeitspanne von 1 bis 5 Stunden fortgesetzt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Kühlung für eine Zeitspanne von 2,5 bis 3,5 Stunden fortgesetzt wird.