CN1268632C - 制备葡糖胺化合物的方法和由此获得的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备包含质子化葡糖胺和Cl-、Na+以及SO4 2-离子的化合物的方法，其中(a)将盐酸葡糖胺和化学计算过量的硫酸钠置于水中，(b)将前述步骤(a)中获得的混合物加热，(c)冷却混合物，和(d)经过滤回收所述冷却混合物中存在的固体。包含质子化葡糖胺和Cl-、Na+以及SO4 2-离子并具有图1的X-射线衍射图谱的化合物。
Description
本发明涉及制备葡糖胺化合物的方法，并涉及由此获得的化合物。
众所周知，葡糖胺(2-氨基-2-脱氧葡萄糖；壳糖胺；GluNH2)是粘蛋白和粘多糖的组分。它通常由壳多糖获得，并以盐酸盐形式分离。
硫酸葡糖胺是一种公知的药物，广泛用于治疗风湿热、关节炎和关节疾患，包括急性和慢性的，并广泛用于治疗由骨关节组织代谢紊乱引起的病理状况。1898年末Breuer(Chem.Ber.31，2197)描述了它的合成。但是，其物理化学性质使得它较难处理，且有时不稳定。主要问题源自它的高吸湿性。
US-A-4642340教导了克服该缺点的方法，即通过使用式A的假定混盐：
[GluNH3 +]2·2Na+·SO4 2-·2Cl- A
其为结晶性粉末形式、在高于300℃下熔化、在环境条件下稳定，且具有与硫酸葡糖胺基本相同的药理学性质。
所述文献还描述了所述假定混盐A的制备，如下进行：
(a)在50℃至70℃的温度兼搅拌下，将无水氯化钠溶解于蒸馏水中，对于每份氯化钠，使用以重量计5.5至7.5份蒸馏水；
(b)在35℃至45℃的温度兼搅拌下，将化学计算量的硫酸葡糖胺溶解于步骤(a)所获得的溶液中；
(c)通过加入沉淀液体使假定混盐A沉淀，所述沉淀液体是水混溶性的且假定的混合盐A在其中的溶解度不超过0.1％(w/v)，该步骤在40℃至50℃的温度兼搅拌下进行；
(d)通过降低混合物的温度使沉淀完全；和
(e)回收沉淀的假定混盐A。
步骤(c)中所用的沉淀液体是丙酮、乙醇、乙腈、四氢呋喃或二噁烷。
US-A-5847107中描述了相似的方法。根据该方法，所述假定混盐A如下获得：
(a)将化学计算量的盐酸葡糖胺和硫酸钠溶于水，和
(b)通过加入水混溶性沉淀液体使假定混盐A沉淀。
在该方法中，所使用的沉淀液体也是丙酮、乙醇、乙腈、四氢呋喃或二噁烷。
EP-A-0214642中描述了另一种相似的方法。根据该方法，所述假定混盐A和其它相似的产物如下获得：
(a)在水中由葡糖胺和硫酸形成硫酸葡糖胺；
(b)通过加入约化学计算量的碱金属卤化物或碱土金属卤化物形成假定混盐A；和
(c)通过加入水溶性溶剂使假定混盐A沉淀。
所提及的沉淀溶剂是乙醇、丙酮和乙腈。
根据US-A-5902801，认为市场上存在的产品不是真正的混合盐A，而是化学计算量的盐酸葡糖胺和硫酸钠的简单混合物(第1栏，23-29行)。该文献描述了一种声称是新的且是真正混合盐A的化合物。根据该文献，真正的混合盐A如下获得(第3栏，5-19行)：
(a)将化学计算量的盐酸葡糖胺和硫酸钠置于足量的水中接触以使固体浓度为以重量计约15至40％(该步骤需要15分钟至2小时，且在约20℃至约40℃的温度下进行)；和
(b)在低于800豪托、优选300至500豪托的压力下和-60℃至0℃、优选-40℃至-5℃的温度下通过冷冻干燥除去水。
但是，水未被完全除去，如此获得的混合盐A含有以重量计3至5％的水(第2栏，20-24行)。
因此，以上提及的已知方法均涉及使用以下给出的精确化学计量比之一的起始原料：
方程式1[GluNH2]2·H2SO4+2NaCl→A
方程式2[GluNH2·HCP]2+H2SO4→A
本领域技术人员可容易到意识到：以上提及的现有技术方法具有严重的缺点。
具体而言，在US-A-4642340、US-A-5847107和EP-A-0214642的方法中，沉淀作用需要使用有机溶剂，由于它们易燃易爆，必须使用特殊的安全标准。另外，排放之前必须对废料进行特殊处理。因此，所涉及的因素除影响工业生产安全之外，还与生产成本增加有关。最后，另一个缺点基于这样的事实：在干燥操作过程中也不能将有机溶剂从假定混盐A中完全除去。
至于US-A-5902801的方法中所要求的冷冻干燥方法，除了价格昂贵之外，也不能除去初始溶液中存在的杂质。如此获得的混合盐A实际上保留了所有以上提及的杂质。为克服该缺点，盐酸葡糖胺和硫酸钠必须非常纯，因此会非常昂贵。最后，在冷冻干燥方法中，混合盐A中也会残留少量的水。
现已令人惊讶地发现：通过仅在水中操作克服了所有上述缺点。
因此，一方面，本发明包括制备包含下式所示比例的质子化葡糖胺和Cl-、Na+以及SO4 2-离子的化合物的方法：
[GluNH3 +]2·2Na+·SO4 2-·2Cl- A
该方法如下进行：
(a)将盐酸葡糖胺和化学计算过量的硫酸钠置于水中，
(b)将前述步骤(a)中获得的混合物加热，
(c)冷却混合物，和
(d)经过滤回收所述冷却混合物中存在的固体。
优选地，在步骤(a)中，每摩尔盐酸葡糖胺使用0.8至1摩尔的硫酸钠。甚至更优选地，每摩尔盐酸葡糖胺使用0.9摩尔硫酸钠。
有利地，步骤(a)中每摩尔盐酸葡糖胺所用的水量为180至230ml。优选地，每摩尔盐酸葡糖胺所用的水量为约200ml。
在步骤(b)中，优选在搅拌下将混合物加热至35℃至55℃的温度，甚至更优选加热至40℃至45℃的温度。
步骤(b)中的加热优选持续15分钟至5小时，甚至更优选2.5至3.5小时。
在步骤(c)中，优选将混合物冷却至0℃至33℃，甚至更优选冷却至约30℃。
步骤(c)中的冷却优选持续1至5小时，甚至更优选2.5至3.5小时。
根据标准技术将步骤(d)中经过滤收集的固体在真空烘箱中或在空气流下干燥。
本发明的另一优势是：通过始终仅在水中操作，可以容易地回收步骤(d)中由过滤获得的母液。这样，该方法的产率非常接近于理论产率。
由于本发明的方法是基于饱和溶液的过滤，所以本领域技术人员可容易意识到以上指出的浓度、温度和时间不是限制性的。例如，化学计算过量的硫酸钠可在宽范围内变化，这取决于所用的水量和过滤温度。
本发明的葡糖胺化合物的纯度非常高、不含过量的硫酸盐、基本无水且可通过简单除去最终的痕量水分而干燥。
另外，如图1所示，它具有特殊的和特征性的X-射线衍射图谱。
用具有Cu-kα射线(λ＝1.5406)的Selfert XRD3000粉末衍射仪进行X-射线衍射测定。衍射仪配备有二次石墨单色器(secondary graphitemonochromator)(在样品和检测器之间)，入射线通过3至2mm的入口狭缝限定，衍射线通过0.3至0.2mm的检测器狭缝限定。
在3≤2θ≤60°范围内用“θ-2θ扫描”获得衍射图谱，扫描步宽为0.04°，计数时间为4秒/步。
以下实施例用于阐述本发明，但不限制本发明。
实施例1
本发明的葡糖胺化合物的制备
搅拌下将116.28g(0.54mol)盐酸葡糖胺和69.47g(0.49mol)无水硫酸钠加入109ml水中。将混合物加热至42℃至45℃，然后在该温度下保持3小时，同时搅拌。在30分钟内将混合物冷却至30℃并在该温度下继续保持3小时，同时搅拌。
经过滤收集沉淀的固体，并在减压兼50℃下干燥至恒重。
由此获得114.7g(理论产率74.1％)本发明的葡糖胺化合物，为白色结晶性粉末形式，经分析，其给出了表1所示的结果。
滤出的母液(166g)由水(100.4ml)、盐酸葡糖胺(27.74g；0.13mol)和硫酸钠(37.90g；0.27mol)组成。
表1
| 元素分析 | 理论值 | 结果 |
| 葡糖胺Cl-SO4 2-旋光度 | C＝25.14％H＝4.92％N＝4.88％ | C＝25.10％H＝4.85％N＝4.70％100.2％99.8％100.5％[α]20 D＝+52.6 |
葡糖胺含量通过用NaOH(0.1N)进行电位滴定并用玻璃电极测定等当点而测定。
Cl-含量通过用硝酸银(0.05N)进行电位滴定测定，并用Ag/AgCl电极测定等当点。
SO4 2-含量通过使用DIONEXTM AG-9分析柱的离子色谱法以及电导检测和外标法测定。
旋光度根据欧洲药典，第IV版，(2.2.7)部分，2002、使用1dm旋光仪管、在室温下平衡3小时后测定(c＝10％水溶液)。
实施例2
母液的第一次回收
将水(8.45ml)、盐酸葡糖胺(88.54g；0.41mol)和硫酸钠(31.59g；0.22mol)加入由实施例1获得的母液中，并如实施例1所述完成该过程。
干燥后，获得117.7g(理论产率76.1％)本发明的葡糖胺化合物，为白色结晶性粉末形式，经分析，其给出类似于表1的结果。
基于实施例1和2所述的两次制备中所用的葡糖胺的总摩尔数进行计算，两次制备的合并产率为85.4％。
实施例3
母液的第二次回收
将水(8.45ml)、盐酸葡糖胺(88.54g；0.41mol)和硫酸钠(31.59g；0.22mol)加入由实施例2获得的母液中，并如实施例2所述完成该过程。
干燥后，获得117.2g(理论产率75.8％)本发明的葡糖胺化合物，为白色结晶性粉末形式，经分析，其给出类似于表1的结果。
基于实施例1、2和3所述的三次制备中所用的葡糖胺的总摩尔数进行计算，三次制备的合并产率为89.6％。
Claims (13)
1.制备包含下式所示比例的质子化葡糖胺和Cl-、Na+以及SO4 2-离子的化合物的方法：
[GluNH3 +]2·2Na+·SO4 2-·2CI- A
该方法如下进行：
(a)将盐酸葡糖胺和化学计算过量的硫酸钠置于水中，
(b)将前述步骤(a)中获得的混合物加热，
(c)冷却混合物，和
(d)经过滤回收所述冷却混合物中存在的固体。
2.权利要求1的方法，其特征在于：在步骤(a)中，每摩尔盐酸葡糖胺使用0.8至1摩尔硫酸钠。
3.权利要求2的方法，其特征在于：在步骤(a)中，每摩尔盐酸葡糖胺使用0.9摩尔硫酸钠。
4.前述权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于：步骤(a)中每摩尔盐酸葡糖胺所用的水量为180至230ml。
5.权利要求4的方法，其特征在于：每摩尔盐酸葡糖胺所用的水量为200ml。
6.权利要求1的方法，其特征在于：在步骤(b)中，将混合物加热至35℃至55℃的温度。
7.权利要求6的方法，其特征在于：将混合物加热至40℃至45℃的温度。
8.权利要求1的方法，其特征在于：在步骤(b)中，加热持续15分钟至5小时。
9.权利要求8的方法，其特征在于：加热持续2.5至3.5小时。
10.权利要求1的方法，其特征在于：在步骤(c)中，将混合物冷却至0℃至33℃的温度。
11.权利要求10的方法，其特征在于：将混合物冷却至30℃。
12.权利要求1的方法，其特征在于：在步骤(c)中，冷却持续1至5小时。
13.权利要求12的方法，其特征在于：冷却持续2.5至3.5小时。
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