KR100932767B1

KR100932767B1 - 글루코사민 화합물의 제조 방법 및 이를 통해 얻은 화합물

Info

Publication number: KR100932767B1
Application number: KR1020047010028A
Authority: KR
Inventors: 핀자마리오; 세그날리니프랑카; 마르체티마르첼로; 이아코안젤리토마소; 데비타프란체스코
Original assignee: 아지엔드 키미쉐 리유나이트 안젤리니 프란체스코 에이.씨.알.에이.에프. 에스.피.에이
Priority date: 2001-12-28
Filing date: 2002-12-02
Publication date: 2009-12-21
Also published as: GEP20063761B; MXPA04006387A; EA007487B1; CN1610690A; HUP0600454A2; PT1458732E; EP1458732A1; DE60204356T2; HU229878B1; AU2002360951A1; AU2002360951B2; EA200400871A1; CA2469788C; KR20040077687A; ITMI20012818A1; JP2005513160A; HK1069177A1; AR038062A1; PL210866B1; ES2240841T3

Abstract

본 발명은 양성자화 글루코사민 및 Cl^-, Na⁺ 및 SO₄ ^2-이온을 포함하는 화합물을 제조하는 방법으로서, 이 방법은 (a) 염산 글루코사민과 화학양론적 과량의 황산나트륨을 물에 놓는 단계, (b) 단계(a)에서 얻은 혼합물을 가열하는 단계, (c) 혼합물을 냉각하는 단계, 및 (d) 상기 냉각한 혼합물 내에 존재하는 고체를 여과하여 회수하는 단계를 포함한다. 본 발명의 화합물은 양성자화 글루코사민 및 Cl^-, Na⁺ 및 SO₄ ^2-이온을 포함하고 도 1의 X-레이 회절 그래프를 가진다.

글루코사민 화합물

Description

글루코사민 화합물의 제조 방법 및 이를 통해 얻은 화합물{METHOD FOR PREPARING A GLUCOSAMINE COMPOUND, AND COMPOUND THUS OBTAINED}

본 발명은 글루코사민 화합물의 제조 방법 및 이를 통해 얻은 화합물에 관한 것이다.

알려진대로, 글루코사민(2-아미노-2-데옥시글루코오스; 키토사민; GluNH₂)은 무코단백질 및 무코다당류의 구성성분이다. 이것은 주로 키틴질로부터 얻어지며 염산으로 분리된다.

황산 글루코사민은 류마티스성 열, 급성 및 만성인 관절염 및 관절증 증상의 치료, 및 골관절 조직의 대사 장애로부터 기인한 병리적 상태를 치료하는데 잘 알려져 있고 널리 사용되는 약물이다. 이것의 합성법은 부레우어가 1898년 후반에 기술하였다(Chem. Ber. 31, 2197). 그러나, 이의 물리화학적 성질은 다루기가 상대적으로 어렵고 종종 불안정하다. 주요 문제는 고흡수성으로부터 발생한다.

미국 특허 제 4 642 340호는 결정 분말의 형태이고, 300℃ 이상에서 용융되고, 주위 상태에서 안정하며 황산 글루코사민의 약리학적 성질들과 실질적으로 동일한 약리학적 성질들을 가진 하기 식 A의 추정 혼합 염을 사용하여 어떻게 이 단 점을 극복하는 지를 교시한다:

[GluNH₃ ⁺]₂·2Na⁺·SO₄ ^2-·2Cl^- A

상기 문헌은 또한

(a) 50℃ 내지 70℃의 온도에서 염화나트륨의 각 중량부 당 5.5-7.5 중량부증류수에 무수 염화나트륨을 교반하면서 용융시키는 단계;

(b) 35℃ 내지 45℃의 온도에서 화학양론적 양의 황산 글루코사민을 단계(a)에서 얻은 용액에서 교반하면서 용융시키는 단계;

(c) 40℃ 내지 50℃의 온도에서 교반하면서 0.1%(w/v)보다 크지 않은 용해도를 가진 추정 혼합 염 A에 수용성인 침전액을 첨가하여 추정 혼합 염 A를 침전화하는 단계;

(d) 혼합액의 온도를 감소시킴으로써 침전화를 완결하는 단계; 및

(e) 추정 침전화 혼합 염 A를 회수하는 단계에 의한 상기 추정 혼합 염 A의 제조를 기술한다.

단계 (c)에서 사용된 침전액은 아세톤, 에탄올, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란 또는 다이옥세인이다.

유사한 방법이 미국-A-5 847 107호에 기술되어 있다. 이 방법에 따르면, 상기 추정된 혼합 염 A는

(a) 물에 화학양론적 양으로 염산 글루코사민 및 황산나트륨을 용해하는 단계, 및

(b) 수용성 침전액을 첨가함으로써 추정된 혼합 염 A를 침전화하는 단계에 의해 얻어진다.

이 경우에, 사용된 침전액은 아세톤, 에탄올, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란 또는 다이옥세인이다.

다른 유사한 방법은 유럽 특허 제 0 214 642호에 기술되어 있다. 이 방법에 따르면, 상기 추정된 혼합 염 A 및 다른 유사 생성물들은

(a) 물 속의 글루코사민 및 황산으로부터 황산 글루코사민을 형성하는 단계;

(b) 대략 화학양론적 양의 알칼리 금속 할로겐화물 또는 알칼리토금속 할로겐화물을 첨가함으로써 추정된 혼합 염 A를 형성하는 단계;

(c) 수용성 용액을 첨가함으로써 추정된 혼합 염 A를 침전화하는 단계에 의해 얻어진다.

상기한 침전용액들은 에탄올, 아세톤 및 아세토나이트릴이다.

미국 특허 제 5 902 801호에 따라, 시장에 제공된 제품은 진짜 혼합 염 A라고 생각되지 않고, 오히려, 염산 글루코사민과 황산나트륨(1열, 23-29줄)의 단순한 화학양론적 혼합물이다. 이 문헌은 신규하고 진짜 혼합 염 A이라고 주장하는 화합물을 기술한다. 이 문헌에 따르면, 진짜 혼합 염 A는

(a) 화학양론적 양의 염산 글루코사민과 황산나트륨을 약 15 내지 40중량%의 고체 농도를 갖는 충분한 양의 물에 접촉하게 놓는 단계(이 단계는 15분 내지 2시간이 소요되고 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에서 실행된다); 및

(b) 800밀리 토르 이하, 바람직하게는 300 내지 500밀리 토르의 압력, 및 -60℃ 내지 0℃ 및 바람직하게는 -40℃ 내지 -5℃의 온도에서 동결건조함으로써 물을 제거하는 단계에 의해 얻어진다(3열, 5-19줄).

그러나, 물은 완전히 제거되지 않고 따라서 혼합 염 A는 3 내지 5중량%의 물을 함유하게 된다(2열, 20-24줄).

따라서 상기의 공지된 방법들은 하기의 정확한 화학양론적 비율의 하나로 출발 물질을 사용하는 것을 포함한다:

Eq. 1 [GluNH₂]₂·H₂SO₄ + 2NaCl →A

Eq. 2 [GluNH₂·HCP]₂ + H₂SO₄ →A

당업자는 상기한 종래 기술들은 상당한 단점들을 가지고 있다는 것을 쉽게 알 것이다.

구체적으로, 미국 특허 제 4 642 340호, 미국 특허 제 5 847 107호 및 유럽 특허 제 0 214 642호의 방법에서, 침전화하는데 유기 용매들의 사용이 필요하며 용매들의 가연성과 폭발성 때문에 특별한 안전 기준들이 필요하다. 또한, 폐기물들을 버리기 전에 특별한 처리가 필수적이다. 따라서, 이것은 산업적 생산의 안전에 영향을 주는 인자 이외에 생산 비용의 증가를 포함하는 인자들을 포함한다. 마지막으로, 다른 단점은 유기 용매들이 건조 작업 동안에 추정된 혼합 염 A로부터 완전히 제거될 수 없다는 사실이다.

미국 특허 제 5 902 801호의 방법에 필요한 냉동 건조 방법은, 고가라는 것 이외에 초기 용액에 존재하는 불순물을 제거할 수 없다. 따라서 얻어진 혼합 염 A는 실제로 상기한 불순물들을 보유한다. 이런 단점을 극복하기 위하여, 염산 글루코사민 및 황산나트륨은 매우 순수해져야 되며, 따라서 고가이다. 마지막으로, 동결 건조 과정에서 소량의 물이 혼합 염 A에 존재하는 경향이 있다.

놀랍게도, 상기한 모든 단점들은 물 속에서만 작업함으로써 극복된다는 것이 발견되었다.

첫 번째 양태에서, 본 발명은 다음 식에서 나타낸 비로 양성자화 글루코사민 및 Cl^-, Na⁺ 및 SO₄ ^2-이온을 포함하는 화합물을 제조하기 위한 방법을 포함한다:

[GluNH₃ ⁺]₂·2Na⁺·SO₄ ^2-·2Cl^- A

이 방법은

(a) 염산 글루코사민 및 화학양론적 과량의 황산나트륨을 물에 넣는 단계,

(b) 이전 단계(a)에서 얻은 혼합물을 가열하는 단계,

(c) 혼합물을 냉각시키는 단계, 및

(d) 여과에 의해 상기 냉각된 혼합물에 존재하는 고체를 회수하는 단계에 의해 실행된다.

바람직하게는, 단계 (a)에서, 염산 글루코사민의 몰 당 0.8 내지 1 몰의 황산나트륨이 사용된다. 보다 바람직하게는, 염산 글루코사민의 몰 당 0.9 몰의 황산 나트륨이 사용된다.

바람직하게는, 단계 (a)에서 사용된 물의 양은 염산 글루코사민의 몰 당 180 내지 230ml 이다. 물의 양은 염산 글루코사민의 몰 당 약 200ml 인 것이 바람직하다.

단계 (b)에서, 상기 혼합물은 35℃ 내지 55℃의 온도로 교반하면서 가열하는 것이 바람직하고 40℃ 내지 45℃가 더욱 바람직하다.

단계 (b)에서의 가열은 15분 내지 5시간 동안 지속되는 것이 바람직하고 2.5 내지 3.5시간이 더욱 바람직하다.

단계 (c)에서, 혼합물은 0℃ 내지 33℃의 온도로 냉각되는 것이 바람직하고 약 30℃가 더욱 바람직하다.

단계 (c)에서의 냉각은 1 내지 5시간 동안 지속되는 것이 바람직하며 2.5 내지 3.5시간이 더욱 바람직하다.

단계 (d)에서의 여과에 의한 수집된 고체는 표준 기술에 따라 진공 오븐 또는 기류하에서 건조된다.

본 발명의 다른 장점은, 물에서만 항상 작업함으로써, 단계(d)에서 여과로 얻은 모액(mother liquor)이 쉽게 회수된다는 것이다. 이런 방식으로, 이 방법의 수율은 이론적 수율과 매우 근접해진다.

본 발명의 방법이 포화 용액의 여과를 기초로하기 때문에, 당업자는 이전에 지정한 농도, 온도 및 시간에 한정될 필요가 없다는 것을 쉽게 알 것이다. 예를 들어, 황산나트륨의 화학양론적 과량은 사용된 물의 양과 여과 온도에 따라 넓은 범 위 내에서 변할 수 있다.

본 발명에 따른 글루코사민 화합물은 매우 고순도이고, 과량의 황산염을 포함하지 않고, 실제 무수물이며 최종 미량의 습기도 간단히 제거함으로써 건조될 수 있다.

또한, 도 1에 나타낸대로, 분명하고 특징적인 X-레이 회절 그래프를 가진다.

X-레이 회절 측정법들은 Cu-kα방사능(λ= 1.5406Å)을 가진 셀퍼트 XRD3000 분말 회절기를 사용하여 실행되었다. 상기 회절기는 2차 흑연 단색화장치(시료와 검출기 사이)가 장착되었고, 입사광선은 3 내지 2 mm의 슬릿에 의해 한정되었고, 굴절 광선은 0.3 내지 0.2 mm의 검출기 슬릿에 의해 한정되었다.

회절 그래프는 3≤2θ≤60˚의 범위로 "스캔 θ-2θ", 0.04˚의 곡선(sweep) 크기 및 4sec/sweep의 카운트 타임을 얻었다.

삭제

도 1은 양성자화 글루코사민 및 Cl^-, Na⁺ 및 SO₄ ^2-이온을 포함하는 화합물의 X-레이 회절 그래프이다.

하기의 예는 본 발명을 한정하지 않으며 설명하는 역할을 한다.

실시예 1

본 발명에 따른 글루코사민 화합물의 제조

116.28g(0.54mol)의 염산 글루코사민 및 69.47g(0.49mol)의 무수 황산나트륨을 교반하면서 109ml의 물에 첨가하였다. 이 혼합물을 42℃-45℃로 가열한 후에 교반하면서 3시간 동안 이 온도를 유지하였다. 이 혼합물을 30분 동안 30℃로 냉각하였고 교반하면서 3시간 동안 이 온도를 유지하였다.

침전된 고체를 여과하여 모았고 감압하에서 50℃로 일정 무게까지 건조하였다.

본 발명에 따른 114.7g(이론적 수율의 74.1%)의 글루코사민 화합물을 흰색 결정 분말형태로 얻었고 분석에 의해 그 결과는 표1에 나타내었다.

여과된 모액(166g)은 물(100.4ml), 염산 글루코사민(27.74g; 0.13mol) 및 황산나트륨(37.90g;0.27mol)으로 이루어진다.

원소 분석	이론적 수율	결과
	C = 25.14%	C = 25.10%
	H = 4.92%	H = 4.85%
	N = 4.88%	N = 4.70%
글루코사민		100.2%
Cl^-		99.8%
SO₄ ^2-		100.5%
광회전		[α]²⁰ _D= +52.6

글루코사민 함량은 NaOH(0.1N)로 전위차 적정하여 결정하였고 평형점은 유리 전극으로 결정하였다.

Cl^-의 함량은 질산은으로 전위차 적정하여 결정하였고 평형점은 Ag/AgCl 전 극으로 결정하였다.

SO₄ ^2-의 함량은 전기전도도 검출 및 외부 표준화에 의한 DIONEC^TM AG-9 분석 컬럼을 사용하여 이온성 크로마토그래피에 의해 결정하였다.

광회전은 실온에서 3시간의 평형화 시간 후에 1dm 편광계 튜브를 사용하여 Ph. Eur. IV Ed. Par.(2.2.7) 2002에 따라 결정하였다.

실시예 2

모액의 첫번째 재활용

물(8.45ml), 염산 글루코사민(88.54g; 0.41mol) 및 황산나트륨(31.59g; 0.22mol)을 실시예 1에서 얻은 모액에 첨가하였고 방법은 실시예 1에서 기술한대로 실행하였다.

건조 후에, 117.7g (이론적 수율의 76.1%)의 본 발명에 따른 글루코사민 화합물을 분석시 표 1의 것과 유사한 결과를 나타내는 흰색 결정 분말 형태로 얻었다.

실시예 1과 2에 기술된 2개의 제제에서 사용된 글루코사민의 전체 몰수를 기초로하여 계산된 2개의 제제의 합한 수율은 85.4%이었다.

실시예 3

모액의 두 번째 회수

물(8.45ml), 염산 글루코사민(88.54g; 0.41mol) 및 황산나트륨(31.59g; 0.22mol)을 실시예 2에서 얻은 모액에 첨가하였고 방법은 실시예 2에서 기술한대로 실행하였다.

건조 후에, 117.2g (이론적 수율의 75.8%)의 본 발명에 따른 글루코사민 화합물을 분석시 표 1의 것과 유사한 결과를 나타내는 흰색 결정 분말 형태로 얻었다.

실시예 1, 2 및 3에 기술된 3개의 제제에 사용된 글루코사민의 전체 몰수를 기초로하여 계산된 세 개의 제제의 합한 수율은 89.6%이었다.

본 발명의 내용중에 있음

Claims

다음 식에 나타낸 비율로 양성자화 글루코사민 및 Cl^-, Na⁺ 및 SO₄ ^2-이온을 포함하는 화합물을 제조하는 방법으로서,

[GluNH₃ ⁺]₂·2Na⁺·SO₄ ^2-·2Cl^- A

(a) 염산 글루코사민, 및 상기 염산 글루코사민의 몰 당 0.8 내지 1 mol의 황산나트륨을 물에 넣는 단계,

(b) 이전 단계(a)에서 얻은 혼합물을 가열하는 단계,

(c) 혼합물을 냉각시키는 단계, 및

(d) 여과에 의해 상기 냉각된 혼합물에 존재하는 고체를 회수하는 단계에 의해 실행되는 방법.
삭제
제 1 항에 있어서,

단계 (a)에서, 염산 글루코사민의 몰 당 0.9 mol의 황산나트륨이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,

단계 (a)에서 사용된 물의 양이 염산 글루코사민의 몰 당 180 내지 230ml인 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항에 있어서,

염산 글루코사민의 몰 당 물의 양이 200ml인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,

단계(b)에서, 혼합물이 35℃ 내지 55℃의 온도로 가열되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 6 항에 있어서,

혼합물이 40℃ 내지 45℃의 온도로 가열되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,

단계(b)에서, 가열이 15분 내지 5시간 동안 지속되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서,

가열이 2.5 내지 3.5시간 동안 지속되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,

단계(c)에서, 혼합물이 0℃ 내지 33℃로 냉각되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10 항에 있어서,

혼합물이 30℃로 냉각되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,

단계(c)에서, 냉각이 1 내지 5시간 동안 지속되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 12 항에 있어서,

냉각이 2.5 내지 3.5시간 동안 지속되는 것을 특징으로 하는 방법.
삭제