CN1221560C - 奥沙利铂的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗肿瘤药物奥沙利铂C8H14N2O4Pt的制备方法，工艺流程为以顺式-二氯环己二胺合铂(II)或顺式-二碘环己二胺合铂(II)为起始物，避光条件下40℃至75℃与草酸银(Ag2C2O4)作用，得奥沙利铂水溶液，进一步减压浓缩可得奥沙利铂固体产品。本发明的奥沙利铂制备方法，工序短，生产效率高，易操作。

Description

奥沙利铂的制备
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物奥沙利铂的合成制备。
背景技术
奥沙利铂属铂族金属配合物，是继顺铂、卡铂之后的新一代铂类抗肿瘤药物。奥沙利铂又名草酸铂，英文名Oxaliplatin，缩写为L-OHP，全称为顺式-草酸(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂(II)[cis-oxalato(trans-(1R，2R)-(-)-1，2-diaminocyclohexane)platinum(II)]，分子量为397.33，化学结构式：
奥沙利铂最早由瑞士Debiopharm公司开发，1997年在法国获批准应用于临床，主要用于治疗转移性大肠直肠癌。目前已在多个国家或地区获批准应用于临床。美国FDA也认可批准治疗大肠直肠癌。奥沙利铂是以草酸根及反式-(-)-1，2环己胺(DACH)作配体与二价金属铂形成的配合物。《贵金属》2000年第21卷第1期刊载的“草酸铂的合成及其结构表征”一文中，报道了奥沙利铂的合成方法，其合成路线为：
《Drugs of the future》1989年第14卷第6期刊载的“Oxaliplatin”一文中也报道了奥沙利铂的合成方法，其工艺路线为：
上述两篇文献公开的奥沙利铂的合成是以顺式-二氯环己二胺合铂(II)或顺式-二碘环己二胺合铂(II)为中间体，加硝酸银水解反应，然后过滤除去氯化银或碘化银沉淀，母液中加入草酸钾或草酸钠，反应后生成奥沙利铂水溶液，减压浓缩得奥沙利铂产品。这种制备技术由于采用多步化学反应，导致工艺流程冗长复杂，产品收率较低。
发明内容
本发明目的在于提供一种工艺流程简便的奥沙利铂制备方法。
本发明的奥沙利铂制备方法，采用顺式-二碘(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂(II)，其分子式Pt(DACH)I2，其结构式为：
Figure C0310390800041
在避光条件下40℃至75℃与草酸银Ag2C2O4反应，两者的反应摩尔比为1∶1，之后过滤去除AgI，将奥沙利铂水溶液置于蒸发容器中并降低蒸发容器内的压力，于40℃至75℃水浴加热浓缩奥沙利铂水溶液，得到奥沙利铂固体产品。
相应的化学反应式为：
或
本发明的奥沙利铂制备方法与上述文献报道的方法相比，缩短了生产周期，简化了生产工序，操作简便，生产效率提高近10个百分点。
一、试剂及材料
1.Pt(DACH)I2，分子量为：563.08。采用将K2PtCl4溶于适量水中，加入过量的分析纯KI，30min后等当量加入DACH，2小时后过滤沉出的黄色沉淀，分别用水、乙醇及丙酮洗涤，70℃干燥，得Pt(DACH)I2产品，纯度≥98％。
2.Pt(DACH)Cl2，分子量为：380.17。采用将K2PtCl4溶于适量水中，等当量加入DACH，反应2小时，过滤析出的黄色沉淀，分别用水、乙醇及丙酮洗涤，70℃干燥，得Pt(DACH)Cl2产品，纯度≥98％。
3.Ag2C2O4(市售，分析纯)
4.KI(分析纯)，乙醇(分析纯)，丙酮(分析纯)。
具体实施方式
实施例1
3.Ag2C2O4(市售，分析纯)
4.KI(分析纯)，乙醇(分析纯)，丙酮(分析纯)。
具体实施方式
实施例1
5克Pt(DACH)Cl2溶于适量去离子水中，温度控制在40℃左右，等当量加入Ag2C2O4，避光搅拌反应6小时，然后过滤除去AgCl沉淀，母液减压浓缩，得到4.2克白色结晶样品，产率为81％。经元素分析、红外等分析，结构与目标化合物一致。
元素分析：测定值为C：24.21％，H：3.57％，N：7.01％，Pt：49.04％。理论值为C：24.19％，H：3.55％，N：7.05％，Pt：49.09％。组成与理论吻合。
红外吸收光谱：IR光谱(KBr压片cm-1)：N-H(3212，3171，1610)；C-H(3095，2932，2863，1447)；C＝O(1702，1664)；C-O(1379)；C-C(916，909)；Pt-N(480)；Pt-O(310)。
质谱(MS)：采用快原子轰击法，测定结果见表1。
表1
    m/e     相对丰度     相应碎片
    398     100     分子离子峰
    353     3     [Pt(DACH)CO2]+
    309     15     [Pt(DACH)]2+
    115     5     [C6H15N2]+
    98     17     [C6H12N]+
    81     10     [C6H9]+
实施例2
5克Pt(DACH)Cl2溶于适量去离子水中，温度控制在75℃左右，等当量加入Ag2C2O4，避光搅拌反应4小时，然后过滤除去AgCl沉淀，母液减压浓缩，得到4.12克白色结晶样品，产率为79％。经元素分析、红外、质谱等分析，结构与目标化合物一致。
元素分析：测定值为C：24.23％，H：3.56％，N：7.04％，Pt：49.12％。理论值为C：24.19％，H：3.55％，N：7.05％，Pt：49.09％。组成与理论吻合。
红外吸收光谱：IR光谱(KBr压片cm-1)：N-H(3217，3176，1613)；C-H(3099，2936，2867，1450)；C＝O(1710，1669)；C-O(1382)；C-C(917，912)；Pt-N(480)；Pt-O(310)。
质谱(MS)：采用快原子轰击法，测定结果见表2。
表2
    m/e     相对丰度     相应碎片
    398     100     分子离子峰
    309     17     [Pt(DACH)]2+
    115     4     [C6H15N2]+
    98     25     [C6H12N]+
    81     12     [C6H9]+
实施例3
5克Pt(DACH)Cl2溶于适量去离子水中，温度控制在55℃左右，等当量加入Ag2C2O4，避光搅拌反应5小时，之后的操作同实施例1，得样品4.21克，结构与目标化合物一致，产率为81％。
实施例4
9克Pt(DACH)I2溶于适量去离子水中，温度控制在40℃左右，等当量加入Ag2C2O4，避光搅拌反应5小时，之后的操作同实施例1，得样品5.12克，结构与目标化合物一致，产率为82％。
实施例5
9克Pt(DACH)I2溶于适量去离子水中，温度控制在75℃左右，等当量加入Ag2C2O4，避光搅拌反应5小时，之后的操作同实施例1，得样品5.02克，结构与目标化合物一致，产率为80.5％。
实施例6
9克Pt(DACH)I2溶于适量去离子水中，温度控制在55℃左右，等当量加入Ag2C2O4，避光搅拌反应5小时，之后的操作同实施例1，得样品5.19克，结构与目标化合物一致，产率为83.1％。

Claims (1)

1.抗肿瘤药物奥沙利铂的制备方法，其结构式如下：
Figure C031039080002C1
其特征在于采用顺式-二碘(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂(II)，其分子式Pt(DACH)I2，其结构式为：
在避光条件下40℃至75℃与草酸银Ag2C2O4反应，两者的反应摩尔比为1∶1，之后过滤去除AgI，将奥沙利铂水溶液置于蒸发容器中并降低蒸发容器内的压力，于40℃至75℃水浴加热浓缩奥沙利铂水溶液，得到奥沙利铂固体产品。
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