CN100582115C - 一种合成抗肿瘤药物卡铂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗肿瘤药物卡铂H12C6O4N2Pt的制备方法，工艺流程以顺式-二碘二氨合铂(II)为反应物，加水搅拌均匀，水浴加热至50～60℃，避光，缓慢加入Hg2(NO3)2·2H2O悬浊液，反应6～8小时后过滤，滤液加热至60℃后加入1，1-环丁基二羧酸钠反应2～4小时，摩尔比Pt(NH3)2I2∶Hg2(NO3)2·2H2O∶Na2H6C6O4＝1∶1∶1，可得卡铂固体。本发明的卡铂制备方法流程短，避免了杂质Ag+的引入，同时HgI的溶度积小，易除尽，目标产物收率高，达80%以上。
Description
技术领域本发明涉及抗肿瘤药物卡铂的合成制备。
背景技术卡铂是继顺铂之后第二代铂类抗肿瘤药物，由英国Johnson Matthey公司，英国癌症研究所和美国Squibb-Bristol Myer公司联合开发，1986年在美国上市使用，目前在全世界范围内广泛应用。卡铂的英文名称为Carboplatin，简称CBP，化学名称为顺式-1，1-环丁基二羧酸-二氨合铂(II)[Cis-1，1-cyclobutandicarboxylacid-diammine platinum(II)]。分子量为371.28，化学结构式为：
卡铂的特点是水溶性好(17.6mg/ml)，抗肿瘤活性与顺铂相当，主要用于治疗小细胞肺癌，卵巢癌，食管癌，头颈部癌等。
在专利《新型铂类抗癌药物卡铂的合成工艺》中，报道了采用银盐法制备卡铂，该方法的产率较高，操作简单，产品纯度高，缺点是产品存在于水溶液中，需蒸发掉大量的水才能得到固体产品，因此对设备(主要是薄膜旋转蒸发仪)的损耗较大，其合成路线如下：
《中国医药工业杂志》1999年第22卷第1期《碳铂的合成》一文中报道了卡铂的合成方法，其合成路线如下：
该方法的产率较好，可达70％，缺点是反应流程长，同样需要蒸发掉大量的水方能得到卡铂固体，同时反应过程中引入了重金属离子Ba2+，为产品的提纯增加了困难。
《Inorg Chim Acta》1980年第46卷第1期《An efficient route for the preparation ofhighly soluble platinum(II)antitumor agent》一文中报道了卡铂的合成方法，其合成路线如下：
该方法的反应流程短，可直接得到卡铂固体，产率较好，约75％，缺点是产品纯度差，Ag+一般在百个PPM以上，提纯难度较大。以上方法存在着反应流程长或产品纯度差等缺点，因此有必要开发一种生产周期短，产率高，纯度好的卡铂制备方法。
发明内容：本发明目的在于提供一种产品收率高，杂质含量小的卡铂制备方法，并能解决上述反应流程长或产品纯度差等缺点。
本发明的卡铂制备方法，以顺式-二碘二氨合铂(II)为反应物，其分子式为Pt(NH3)2I2，结构式如下：
加入一定量去离子水搅拌均匀后，在避光条件下加入Hg2(NO3)2·2H2O悬浊液，60℃下反应8～10小时，滤除碘化亚汞，滤液升温至60℃后加入1，1-环丁基二羧酸钠，反应3～5小时，反应过程中Pt(NH3)2I2∶Hg2(NO3)2·2H2O∶Na2CBDCA三者的摩尔比为1∶1∶1，得到卡铂产品。
本发明的反应流程为：
本发明的卡铂制备方法同上述文献报道的方法相比，本发明的方法可直接使卡铂产品从溶液中析出，不必经过浓缩工序，因而缩短了制备周期，简化了生产工序，使工艺方法操作简便。同时由于反应过程中避免了杂质Ag+的引入，反应生成的副产物HgI溶度积小，颗粒大，过滤易除尽，使得产品纯度较好。
具体实施方式
发明所采用的试剂及材料
1.Pt(NH3)2I2(顺式-二碘二氨合铂(II))，自制，＞98％。
2.Hg2(NO3)2·2H2O，市售，分析纯。
3.1，1-CBDCA，市售，分析纯。
4.NaOH市售，分析纯。
实施例1：3克1，1-CBDCA、1.6克NaOH分别加适量水搅拌均匀后混合，调节PH值至中性，反应液浓缩至干得白色产物，过滤，以水、无水乙醇分别洗涤，烘干，得Na2(1，1-CBDCA)2.53克，产率96.93％。
5克Pt(NH3)2I2加适量水搅拌均匀并将温度控制在50℃左右，加入Hg2(NO3)2·2H2O 5.2克，50℃下避光反应8小时，过滤除去HgI沉淀，滤液升温至约60℃，加入2克Na2(1，1-CBDCA)，反应4小时后冷却，过滤析出的白色结晶分别用水、无水乙醇洗涤，烘干，获得3.32克卡铂固体产品，产率为86.46％。经元素分析、红外、质谱等分析结构与目标化合物一致。
元素分析：测定值为C：19.36％，H：3.26％，N：7.51％，Pt：52.58％。理论值为C：18.89％，H：3.23％，N：7.55％，Pt：52.56％。组成与理论吻合。
红外吸收光谱：IR光谱(KBr压片cm-1)：N-H(3269，1609)；C-H(2995，2957，2861，1465)；C＝O(1648)；C-O(1381)；C-C(940，902)；Pt-N(475)；Pt-O(316)。
质谱(MS)：采用快原子轰击法，测定结果见表1。
表1：实施例1测定结果
| m/e | 相对丰度 | 相应碎片 |
| 372 | 100 | 分子离子峰 |
| 110 | 22 | [(C<sub>3</sub>O<sub>3</sub>H<sub>8</sub>)OH<sub>2</sub>]<sup>+</sup> |
| 450 | 26 | [Pt(CBDCA)(NH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>O<sub>2</sub>)OH<sub>2</sub>]<sup>+</sup> |
| 743 | 12 | [Pt(CBDCA)(NH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>]<sub>2</sub>H<sup>+</sup> |
实施例2：3克1，1-CBDCA、1.6克NaOH分别加适量水搅拌均匀后混合，调节PH值至中性，反应液浓缩至干得白色产物，过滤，以水、无水乙醇分别洗涤，烘干，得Na2(1，1-CBDCA)2.58克，产率98.84％。
5克Pt(NH3)2I2加适量水搅拌均匀并将温度控制在50℃左右，加入Hg2(NO3)2·2H2O 5.3克，60℃下避光反应10小时，过滤除去HgI沉淀，滤液升温至约60℃，加入2克Na2(1，1-CBDCA)，反应5小时后冷却，过滤析出的白色结晶分别用水、无水乙醇洗涤，烘干，获得3.30克卡铂固体产品，产率为85.94％。经元素分析、红外、质谱等分析结构与目标化合物一致。
元素分析：测定值为C：19.34％，H：3.27％，N：7.52％，Pt：52.55％。理论值为C：18.89％，H：3.23％，N：7.55％，Pt：52.56％。组成与理论吻合。
红外吸收光谱：IR光谱(KBr压片cm-1)：N-H(3271，1604)；C-H(2992，2959，2853，1458)；C＝O(1644)；C-O(1381)；C-C(942，903)；Pt-N(473)；Pt-O(313)。
质谱(MS)：采用快原子轰击法，测定结果见表2。
表2：实施例2测定结果
| m/e | 相对丰度 | 相应碎片 |
| 372 | 100 | 分子离子峰 |
| 110 | 22 | [(C<sub>3</sub>O<sub>3</sub>H<sub>8</sub>)OH<sub>2</sub>]<sup>+</sup> |
| 356 | 8 | [Pt(NH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>(C<sub>6</sub>H<sub>6</sub>O<sub>3</sub>)]H<sup>+</sup> |
| 450 | 26 | [Pt(CBDCA)(NH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>O<sub>2</sub>)OH<sub>2</sub>]<sup>+</sup> |
| 743 | 12 | [Pt(CBDCA)(NH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>]<sub>2</sub>H<sup>+</sup> |
Claims (3)
1.抗肿瘤药物卡铂的制备方法，其特征是以顺式-二碘二氨合铂(II)为反应物，其分子式为Pt(NH3)2I2，加入去离子水搅拌均匀后，在避光条件下加入Hg2(NO3)2·2H2O悬浊液反应，滤除碘化亚汞，滤液升温后加入1，1-环丁基二羧酸钠反应，得到卡铂产品，
其反应流程为：
2.根据权利要求1所述抗肿瘤药物卡铂的制备方法，其特征在于所述反应过程中Pt(NH3)2I2∶Hg2(NO3)2·2H2O∶Na2CBDCA三者的摩尔比为1∶1∶1。
3.根据权利要求1所述抗肿瘤药物卡铂的制备方法，其特征在于所述的在避光条件下加入Hg2(NO3)2·2H2O悬浊液反应的温度为50℃～60℃，时间为8～10小时。
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| An Efficient Route for the Preparation of HighlySoluble Platinum(II) Antitumour Agents. R. C. HARRISON et. al.Inorganica Chimica Acta,Vol.46 . 1980 |
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| Synthesis and characterization of Pt(II) complexes withamineandcarboxylato ligands. Crystal structure of(1,1-cyclobutanedicarboxylato)di(ethylamine)platinum(II)·H2O. Fernande D. Rochon et. al.Inorganica Chimica Acta,Vol.306 . 2000 |
| Synthesis and characterization of Pt(II) complexes withamineandcarboxylato ligands.Crystal structure of(1,1-cyclobutanedicarboxylato)di(ethylamine)platinum(II)·H2O.Fernande D.Rochon et.al.Inorganica Chimica Acta,Vol.306. 2000 * |
| Synthesis, multinuclear magnetic resonance and crystalstructures ofPt(II) complexes containing amines and bidentate carboxylateligands. Fernande D. Rochon et. al.Inorganica Chimica Acta,Vol.359 . 2006 |
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