JP5833795B2 - ホスファプラチン化合物の合成方法および精製方法ならびに該化合物の使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年5月24日に提出された米国仮出願番号第61/651,200号の米国特許法第119条(e)項に基づく利益を主張するものであり、当該出願は、全体として参照により本明細書中に組み込まれる。
本発明は、ホスファプラチン化合物、特に、医薬品として有用な単量体の白金ピロリン酸化合物(platinum pyrophosphate compounds)の調製のための合成方法、ならびにこれらの白金ピロリン酸化合物の再結晶および精製のためのプロセスに関する。
白金錯体、特に、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチン等のジアミン系白金錯体は、抗がん剤の重要な種類であり、これらは、卵巣がん、精巣がん、小細胞肺がん、および結腸直腸がんといったがんの治療に広く用いられている。
本願は、上記課題に対応する発明を開示する。
単量体のジアミン(ピロリン酸)白金(II)錯体は、対応する二核白金錯体を形成する反応を容易に減ることができるため、上記錯体の合成および単離は困難である(米国特許第4,234,500および国際公開第2009/021082号を参照)。例えば、DACH−Pt−Cl2またはDACH−Pt−(OH2)2の存在下、(R,R)−DACH−2は、対応する不要な二核白金錯体または以下に示す「二量体」である[{Pt(C6H14N2)}2P2O7]を形成する反応を経る可能性がある:
R1およびR2は、それぞれ独立して、NH3、置換または非置換の脂肪族アミン、および置換または非置換の芳香族アミンから選択され;
R3は、置換または非置換の脂肪族または芳香族1,2−ジアミンから選択される。
R1およびR2は、それぞれ独立して、NH3、置換または非置換の脂肪族アミン、および置換または非置換の芳香族アミンから選択され;
R3は、置換または非置換の脂肪族ジアミンおよび置換または非置換の芳香族ジアミンから選択される。
シス−1,2−シクロヘキサンジアミン−(ピロリン酸)白金(II)(「シス−dach−2」)の報告された合成では、例えば、出発材料としてのシス−1,2−シクロヘキサンジアミン−ジクロロ−白金(II)(0.100g,0.26mmol)がピロリン酸ナトリウム十水和物(0.400g)と反応するための反応溶媒として250mLの水が用いられた。約98%の溶媒を減圧下48℃で濃縮し、続いて、硝酸を用いて酸性化し、生成物を沈殿させた。
文献は、不要な副反応を最小限とするために、均一な溶液中で行われる必要がありうることを示唆している。特に出発原料を完全に溶解させなければならないと考えられているため、これまで、反応は全て非常に希釈された条件下で行われていた。
この発見の効果を理解するために、種々の有機溶媒中の(R,R)−DACH−2の溶解性を重力測定法で測定した。この目的のために、200mgの(R,R)−DACH−2を5mLの純粋な溶媒中に懸濁させ、室温で30分間撹拌し、続いて40℃に加熱して30分間撹拌した。この懸濁液を濾過し、真空内40℃で乾燥させ、回収された原料の重量から40℃における(R,R)−DACH−2の溶解性を決定した。
文献は、生成物の単離前の反応混合物の濃度が、ピロリン酸の沈殿物を防ぐような方法で行われなければならないことを特に示唆している。本明細書中で開示された反応条件下、実施例8および9によって実証されるように、未反応のピロリン酸の沈澱の制御は、完全に不要である。したがって、ピロリン酸の沈澱に関する懸念によって、文献において示唆されたような反応濃度の上限が制限されるものではない。
このプロセスの反応条件の両方、特に文献の反応条件下では、反応において着色不純物が形成される。生成物の単離前にこれらの不純物の除去が不十分であると、所望のオフホワイトから淡黄色の純粋な化合物とは対照的に、緑色がかったものを含む生成物からから完全に緑色生成物が単離される。活性炭といった脱色剤で反応混合物を処理することにより、色が除去されることが見いだされた(例えば、実施例5、6および9を参照)。加えて、脱色剤は、凝集剤としての役割も果たし、生成物を単離する前の濾過によって、いくらかの微粒子または未反応のピロリン酸の沈澱の除去を容易にすることが見いだされた。
試験は、実施例10においてまとめられるように、pH2での(R,R)−DACH−2の飽和水溶液の安定性を測定するために行われた。このデータは、pH2の水溶液中、(R,R)−DACH−2が容易に加水分解されることを示している。この分解速度は、温度が低下するにつれて明らかに小さくなっている。したがって、このデータは、合成反応からの生成物の沈澱のために、pH調節のプロセスを可能な限り低温で行うことが大変望ましいことを示している。混合された水溶性有機溶媒系、特にアルコール中における反応は、反応溶媒の凝固点を低下させ、純水中の反応よりも低い反応温度を可能にする。
他の実施態様において、本発明は、(R,R)−DACH−2の再結晶および精製のためのプロセスを提供する。このプロセスは、pHが約6〜約9での、重炭酸ナトリウムもしくは硝酸ナトリウムバッファー、またはハードな(hard)アニオンを含む他のバッファー系といったバッファー系中における溶解を含む。好ましくは、ピロリン酸四ナトリウムは、バッファー系中においても存在する。反応混合物は、溶解を促進するために加熱されてもよい。撹拌された溶液は、活性炭等の脱色剤で処理され、濾過され、約0℃に冷却され、そしてpHが2となるまで硝酸を用いて調節される。生じた沈殿は回収され、水およびメタノールで洗浄され、さらに乾燥される。洗浄溶媒は、必要に応じて事前に冷却されてもよい。このプロセスは、DACH−Pt−Cl2、低いpHにおいて形成される二量体の分解生成物である(R,R)−DACH−、2およびピロリン酸の不純物を含む不純物の除去において特に効果的である。この新規な再結晶および精製方法は、HPLCにより測定された純度が97%よりも高い単量体の白金ピロリン酸化合物の単離を容易にすることができ、好ましくは98%よりも高い純度、さらにより好ましくは99%よりの高い純度である。したがって、一実施形態において、本発明は、これらの高純度の錯体およびこれらの調製方法を含む。
A.分析および(R,R)−DACH−2の関連物質の決定のためのHPLC分析方法
トランス−(1R,2R)−DACH−Pt−Cl2の合成
テトラクロリド白金酸カリウム(85.0gm 0.02mole)を633mLの脱イオン水中に溶解させ、濾過した。得られた赤色溶液に、トランス−(1R,2R)−シクロヘキシルジアミン(28.0gm 0.24mole)を126mLの脱イオン水中に溶解させた溶液を加えた。得られた反応混合物を、66時間、20℃で撹拌し、その間、黄色の沈澱が生成した。懸濁液を濾過し、固体を脱イオン水(500mL)およびメタノール(402gm)で連続して洗浄し、続いて真空下で40℃/25mbarで乾燥し、71.11gm(91.3%)の収量で、黄色固体である、トランス−(1R,2R)−DACH−Pt−Cl2を得た。HPLC純度;98.8%面積。
(R,R)−DACH−2の合成(8倍スケールでのボーズの方法の繰り返し)
トランス−(1R,2R)−DACH−Pt−Cl2(0.8gm,1.649mmole)を、ピロリン酸四ナトリウム十水和物(3.2gm,7.10mmole)を1981mLの脱イオン水に溶解させた溶液に加えた。当該溶液を、2N硝酸(約0.08gm)を用いてpH8に調節し、40℃まで加熱し、15時間撹拌し、その間、pHは約6.6まで低下した。この反応混合物を、減圧下で蒸発させることにより、残留量が40mLとなるまで濃縮した。濃縮物のpHは、5.7であった。撹拌された溶液を氷浴中に浸し、2N硝酸(約1gm)を用いてpH2に調節した。沈殿物がゆっくりと形成し、これを濾過により単離し、冷脱イオン水(79mL)およびアセトン(63gm)で連続的に洗浄した。真空乾燥により、緑色がかった固体を得た。最初の実験では0.13gm(6.3%)の生成物が得られ、二回目の実験では0.30gm(29.8%)の生成物が得られた。後者の試料は+1.51ppm(重炭酸塩D2O pH不明)に単一の31P NMR共鳴を示し[文献(Inorg.Chem.47,7972(2008))ラセミ体としての(R,R)−DACH−2、+1.78ppm(D2O中〜100mM,pH7.93)]、−1755ppmに単一の195Pt NMR共鳴を示した[文献(Inorg.Chem.47,7972(2008))ラセミ体としての(R,R)−DACH−2,−1729ppm(D2O中〜100mM,pH7.93)]。HPLC純度;96.3%面積、重力測定の白金定量による純度;97%。
少量ずつでのDACH−Pt−Cl2の添加
ピロリン酸四ナトリウム十水和物(20.5gm 46mmole)を250mLの脱イオン水中に溶解させた。当該混合物を、2N硝酸(3〜5mL)を用いてpH8に調節した。この溶液を40℃まで加熱して、DACH−Pt−Cl2(5.0gm,13.1mmole)を5×1gmを5回に分け、8時間にわたって加えた。得られた懸濁液をさらに15時間、40℃で撹拌し、その間、すべての固体は溶解しなかった。この反応混合物を昇温して60℃とし、さらに22時間撹拌を継続し、その間にすべての固体が溶解して透明な緑色がかった溶液が得られた。当該溶液を室温まで冷却し、2N硝酸(30〜35mL)を用いてpHを2に調節した。さらに5℃まで冷却したところ、沈殿が生成した。緑色固体を濾過によって回収し、脱イオン水(3×15mL)およびメタノール(3×15mL)で連続的に洗浄した。真空乾燥により、2.6gm(40.9%収率)の緑色がかった固体を得た。濾液から、二回目の固体を回収した。HPLC分析により、両方の固体が約75%の未反応の出発原料を含み、低収率でしか(R,R)−DACH−2を含んでいないことが示された。
1回でのDACH−Pt−Cl2の添加
ピロリン酸四ナトリウム十水和物(20.5gm 46mmole)を250mLの脱イオン水および10mLのメタノール中に溶解させた溶液に、DACH−Pt−Cl2(5.0gm 13.1mmole)を一度に添加した。当該混合物を、2N硝酸(3〜5mL)を用いてpH8に調節し、60℃まで加熱して15時間撹拌した。この間、すべての固体が溶解し、透明な緑色がかった溶液が得られた。当該反応混合物室温までを冷却し、2gmの活性炭を添加した。数分間撹拌した後、上記炭素原子数を濾過により除き、透明な無色の溶液が得られた。この溶液を、2N硝酸(30〜35mL)を用いてpH2に調節し、5℃まで冷却したところ、沈殿が生成した。この固体を濾過により単離し、脱イオン水(3×15mL)およびメタノール(3×15mL)で連続的に洗浄し、真空下で乾燥し、オフホワイトの固体を得た(4.8gm,75.5%収率)。HPLC分析結果:97.6%(面積)(R,R)−DACH−2、2.3%(面積)DACH−Pt−Cl2、および0.1%(面積)不明な不純物。
2.0当量のピロリン酸を用いた(R,R)−DACH−2の合成
ピロリン酸四ナトリウム十水和物(11.7gm 26.3mmole)を250mLの脱イオン水および10mLのメタノール中に溶解させた溶液に、DACH−Pt−Cl2(5.0gm 13.1mmole)を一度に添加した。当該混合物を、2N硝酸(3〜5mL)を用いてpH8に調節し、60℃まで加熱して48時間撹拌し、混濁した緑色がかった溶液を得た。活性炭(2gm)を添加し、60℃で1時間撹拌した。当該溶液を濾過して、室温まで冷却したところで、2N硝酸(30〜35mL)を用いてpHを2まで調節した。この混合物を5℃まで冷却し、得られた沈殿物を濾過により回収した。この固体を、脱イオン水(3×15mL)およびメタノール(3×15mL)で連続的に洗浄した。真空乾燥により、3.6gm(56%収率)の非常にわずかに緑色がかった固体を得た。HPLC分析:97.5%(面積)(R,R)−DACH−2、1.07%(wt/wt)DACH−Pt−Cl2、および0.1%(面積)不明な不純物。
3.2当量のピロリン酸を用いた(R,R)−DACH−2の合成(H2O:MeOH=25:1v/v)
ピロリン酸四ナトリウム十水和物(59.8gm 134.14mmole)を脱イオン水(750ml)およびメタノール(30ml)の混合物中に溶解させた。2N硝酸を用いてこの混合物のpHを調節して8とした。DACH−Pt−Cl2(15.0gm 39.45mmole)を一度に添加し、得られた混合物を60℃に加熱した。26時間撹拌を継続し、その間、すべての固体が溶解して透明な無色の溶液が得られた。この溶液を室温まで冷却して、活性炭(1.2gm)を加えた。得られた混合物を室温で65時間撹拌した。当該溶液を濾過し、2N硝酸を用いてpH2に調節し、沈殿が生成した。スラリーを5℃に冷却し、数分間撹拌し、固体を濾過により単離した。濾過ケーキを脱イオン水(3×40mL)およびメタノール(3×40mL)で連続的に洗浄した。真空乾燥後、17.1gm(89.7%収率)の固体生成物を単離した。HPLC分析結果:95.5%(面積)(R,R)−DACH−2、2.0%(wt/wt)DACH−Pt−Cl2、0.4%(面積)不明な不純物。イオンクロマトグラフ分析結果:1.19%(wt/wt)P2O7 2−、0.1%(wt/wt)Cl−、0.01%(wt/wt)PO4 3−。
3.2当量のピロリン酸を用いた(R,R)−DACH−2の合成(H2O:MeOH=7:3v/v)
ピロリン酸四ナトリウム十水和物(59.8gm 134.14mmole)を脱イオン水(525mL)およびメタノール(225mL)の混合物中に溶解させた。2N硝酸を用いてこの混合物のpHを調節して8とした。DACH−Pt−Cl2(15.0gm 39.45mmole)を一度に添加し、得られた混合物を60℃に加熱した。16時間撹拌後、無色の混濁した溶液を得た。この溶液を室温まで冷却して2N硝酸を用いてpHを2まで調節したところ、沈殿が生成した。スラリーを5℃に冷却し、数分間撹拌し、この間、固体が増加した。数分間撹拌した後、この固体を濾過により単離し、脱イオン水(3×40mL)およびメタノール(3×40mL)で連続的に洗浄した。真空乾燥後、オフホワイトから黄色の固体(16.5gm,86.1%収率)を得た。HPLC分析:95.3%(面積)(R,R)−DACH−2、1.9%(wt/wt)DACH−Pt−Cl2、および0.1%(面積)不明な不純物。イオンクロマトグラフ分析:0.87%(wt/wt)P2O7 2−、0.05%(wt/wt)Cl−、0.12%(wt/wt)NO3 −、および0.04%(wt/wt)PO4 3−。
未反応のピロリン酸の沈澱の制御効果(脱色剤なし、実施例9を参照)
ピロリン酸四ナトリウム十水和物(151.6gm 339.83mmole)を1330mLの脱イオン水に添加し、得られた混合物を60℃に加熱した。得られた溶液を、2Nの硝酸を用いてpH8に調節し、続いてメタノール(500mL)を添加した。DACH−Pt−Cl2(38.0gm99.95mmole)を一度に添加し、得られた混合物を40時間、60℃で撹拌し、ほぼ透明な溶液が得られた。1℃まで冷却した後、2N硝酸を用いてpHを調節し、撹拌した。pHが2となり、1〜2分後沈殿が生成した。さらに5分間撹拌した後、この沈澱を濾過により回収し、脱イオン水(3×40mL)およびメタノール(3×40mL)で連続的に洗浄した。真空乾燥により、44.79gm(81.2%収率)わずかに黄色の固体を得た。HPLC分析:87.6%(wt/wt)(R,R)−DACH−2、0.14%(wt/wt)DACH−Pt−Cl2、0.05%(面積)不明な不純物、および0.1%(面積)(R,R)−DACH−2二量体。イオンクロマトグラフ分析:15%(wt/wt)P2O7 2−、0.01%(wt/wt)Cl−、0.02%(wt/wt)NO3 −、および0.04%(wt/wt)PO4 3−。
未反応のピロリン酸の沈澱の制御効果(脱色剤あり)
ピロリン酸四ナトリウム十水和物(75.8gm 169.92mmole)を665mLの脱イオン水に加え、得られた混合物を60℃に加熱した。得られた溶液を、2Nの硝酸を用いてpH8に調節し、続いてメタノール(360mL)を添加した。DACH−Pt−Cl2(19.0gm 49.98mmole)を一度に添加し、得られた混合物を88時間、60℃で撹拌し、白色の懸濁液が得られた。活性炭(1.5gm)を60℃で添加し、当該溶液を撹拌して濾過した。淡黄色の濾液を2℃に冷却し、2N硝酸を用いてpHを調節した。1〜2分以内に沈殿が生成し、スラリーをさらに5分間撹拌した。沈殿を濾過により回収し、脱イオン水(3×40mL)およびメタノール(3×40mL)で連続的に洗浄した。真空乾燥により、19.21gm(79.5%収率)のわずかに黄色の固体を、再結晶または精製工程が必要となりうることがない程度の純度で得た。HPLC分析:102.2%(wt/wt)(R,R)−DACH−2、0.02%(wt/wt)DACH−Pt−Cl2、0.02%(面積)不明な不純物、および0.05%(面積)(R,R)−DACH−2二量体。イオンクロマトグラフ分析:0.25%(wt/wt)P2O7 2−、0.01%(wt/wt)Cl−、<0.01%(wt/wt)NO3 −、および0.01%(wt/wt)PO4 3−。
pH2における(R,R)−DACH−2飽和水溶液の安定性
300mgの(R,R)−DACH−2を15mLの脱イオン水に加えることにより、pH2における(R,R)−DACH−2の飽和水溶液を調製した。得られた懸濁液を30分間撹拌し、0.1M硝酸を用いてpHを2に調節した。この溶液を0.45ミクロンのワットマンポリプロピレンフィルターに通し、透明な溶液を得た。溶液試料は、25℃および5℃で保管した。表2及び表3に示した時間間隔で溶液組成をHPLCにより決定した。
(R,R)−DACH−2錯体の再結晶および精製
ピロリン酸四ナトリウム十水和物(7.31gm 16.39mmole)を168mLの脱イオン水に溶解させた。この溶液を60℃に加熱し、(R,R)−DACH−2(3.364gm 6.93mmole)を十分な量の重炭酸ナトリウムと共に加え、pHを8に調節した。約10分撹拌した後、すべての固体が溶解した。(R,R)−DACH−2(0.269gm)に対し、活性炭8%(wt/wt)を加え、混合物を30分間撹拌した。この溶液を濾過し、0℃まで冷却し、ここで、2N硝酸を用いてpHを2に調節した。約10分撹拌した後、沈殿が生成した。さらに15分間撹拌した後、スラリーを濾過し、固体を脱イオン水(3×25mL)およびメタノール(3×25mL)で連続的に洗浄し、その後、真空乾燥した。収量1.651gm(49.1%)、分析データを表4に示す。
(R,R)−DACH−2錯体の再結晶および精製
ピロリン酸四ナトリウム十水和物(7.25gm 16.25mmole)を95mLの脱イオン水中に溶解させた。当該溶液を60℃に加熱し、(R,R)−DACH−2(3.335gm 6.87mmole)を十分な量の重炭酸ナトリウムと共に加え、pHを8に調節した。約10分撹拌した後、すべての固体が溶解した。(R,R)−DACH−2(0.267gm)に対し、活性炭8%(wt/wt)を加え、混合物を30分間撹拌した。この溶液を濾過し、0℃まで冷却し、ここで、2N硝酸を用いてpHを2に調節した。約10分撹拌した後、沈殿が生成した。さらに15分間撹拌した後、スラリーを濾過し、固体を脱イオン水(3×27mL)およびメタノール(3×27mL)で連続的に洗浄し、その後、真空乾燥した。収量1.678gm(50.3%)、分析データを表5に示す。
(R,R)−DACH−2錯体の再結晶および精製ならびに再結晶された生成物の長期安定性
ピロリン酸四ナトリウム無水物(91.3gm 204.68mmole)を500mLの脱イオン水中に溶解させ、十分な量の重炭酸ナトリウムを加え、pHを8に調節した。このバッファーの溶液を60℃に加熱し、(R,R)−DACH−2(43gm 88.62mmole)を加えたところ、固体が完全に溶解した。少量の重炭酸ナトリウムを加えることにより、pHを8に調節した。約10分間撹拌した後、(R,R)−DACH−2(3.5gm)に対し、活性炭8%(wt/wt)を加えた。得られた混合物を30分間、60℃で撹拌した。この溶液を濾過し、2℃に冷却したところで、2N硝酸を用いてpHを2に調節した。pHが2となり、1〜2分以内に沈殿が生成した。最初の沈澱が形成した後、スラリーをさらに10分間撹拌した。このスラリーを濾過し、固体を脱イオン水(3×300mL)およびメタノール(3×300mL)で連続的に洗浄し、続いて真空乾燥した。収量15.13gm(35.2%)、分析データを表6に示す。
(R,R)−DACH−2参照標準の調製および安定性試験
<粗(R,R)−DACH−2の合成>
DI水(1085mL)中のピロリン酸ナトリウム四水和物(123.7g, 277.23mmol)溶液を調製し、60℃に加熱した。この溶液を、2N硝酸を用いてpH=8となるまで調節し、メタノール(588mL)を加えた。この溶液にPt−DACH−Cl2(31.0g,81.54mmol)を固体として一度に加え、撹拌した。その後、わずかに混濁した白色の懸濁液が得られた。濾過し、約2℃まで冷却した後、わずかに黄色の濾液を、2N硝酸を用いてpH=2に調節して撹拌した。pHが2となったとき、1〜2分後に沈殿が生成し、最初の混濁が現れた後、懸濁液をさらに5分間撹拌した。沈殿を濾過し、粗(R,R)−DACH−2生成物(48.81g)をわずかに黄色の固体として得た。これを水およびメタノールで洗浄し、真空中40℃で96時間乾燥させた。HPLC分析は、96.8%(w/w)の純度である、基礎となる参照標準に基づき、99.62%(面積)および約67.5%(w/w)の純度を示した。HPLC分析は、他の不純物を示した:Pt−DACH−Cl2,0.10%(面積);(R,R)−DACH−2二量体、0.24%(面積);および不明な不純物、0.04%(面積)。イオンクロマトグラフ分析により、P2O7 2−の含有量が約34%(w/w)であることが示され、これは、当該生成物が相当量の未反応のピロリン酸を含んでいることを示している。
重炭酸ナトリウム(18.8g)およびピロリン酸ナトリウム四水和物(53g)をDI水(914mL)中に溶解させることにより、バッファーの溶液を調製し、撹拌してpHを8に調節した。このバッファーの溶液を、60℃に加熱した。粗(R,R)−DACH−2生成物(45.56g,67.5%w/w純度、分析により30.7gの生成物を含む)を添加し、約10分間撹拌後、上記バッファーの溶液中に完全に溶解させた。活性炭(0.64g、(R,R)−DACH−2投入量に基づき2%w/w)を溶液に添加して15分撹拌した後濾過した。得られた濾液を約1℃まで冷却し、pHを約2に調節した。pHが2となり、1〜2分で沈殿が生成し、最初の混濁が現れた後、懸濁液をさらに10分間撹拌した。p5のガラスフリットを介して濾過することにより、沈殿を回収した。この固体を冷DI水およびメタノールで洗浄し、真空中で乾燥させ、96.8%(w/w)の純度である、基礎となる参照標準に対して、99.8%(面積)および101.6%(w/w)の純度で(R,R)−DACH−2(15.26g,49.6%回収)を得た。HPLC分析は、他の不純物を含むことを示した:Pt−DACH−Cl2、未検出;(R,R)−DACH−2「二量体」、0.15%(面積);およびPt−DACH−ジアクオ(diaquo)、0.03%(面積);ならびにイオンクロマトグラフ分析は、0.10%(w/w)のピロリン酸アニオン(P2O7 2−)を示した。含水重炭酸ナトリウムバッファー中における、pH7での(R,R)−DACH−2の13C NMRスペクトルは、23.56ppm、31.41ppmおよび82.44ppmにおいて三つの共鳴を示し、後者はPtカップリングに起因して分裂する。一方、112Pt NMRスペクトルは、107ppmに単一の共鳴を示す。示差走査熱量測定(DSC)分析は、310℃における熱流量スキャンにおいて、鋭い発熱の後、大きな発熱を示した。かようなことは、310℃の融点が発熱分解を伴うことを示している。(R,R)−DACH−2の熱的重力測定分析は、約310℃で質量損失が開始することを示しており、溶融における試料の分解と一致する。参照標準として用いるため、試料の純度は、全ての不純物の合計のwt%を100%から差し引く標準方法に基づいて、99.35(wt/wt)の純度と決定された。
(R,R)−DACH−Pt−Cl2のスケールアップ合成
テトラクロリド白金酸カリウムK2PtCl4(約670.1gm)を純水(約5005gm)中に溶解させ、濾過した。得られた赤色溶液に、R,R,−1,2−ジアミノシクロヘキサン(R,R−DACH)配位子の溶液を室温で添加した。得られた混合物を48時間撹拌し、黄色の懸濁液が生成した。その後、この黄色の懸濁液を濾過した。得られた固体を初めに水(約4020gm)で、続いてアセトン(約3176gm)で洗浄し、真空中、室温で乾燥させた。(R,R)−DACH−Pt−Cl2を96.4%(面積)のHPLC純度で、93.2%の収率(572.4gm)で得た。
(R,R)−DACH−2の合成のための「ワン−ドロップ」プロセスのスケールアップ
ピロリン酸ナトリウム十水和物(1117gm,2504mmole)を純水(9800g)中に溶解させ、撹拌下、60℃に加熱した。2N硝酸を用いて得られた溶液のpHを調節した。その後、メタノール(4200gm)を上記溶液に加えた。上記溶液にDACH−Pt−Cl2(280gm,736mmole)を固体として一度に加え、混合物を88時間撹拌した。その後、60℃で活性炭(22.40gm)を得られた懸濁液に加えた。数分間撹拌した後、活性炭および他の固体を濾過により除去し、この濾液を約2℃に冷却し、その後、2N硝酸を用いて撹拌しながらpHを約2に調節した。pHを約2として数分間撹拌した後、沈殿が得られた。この沈殿を濾過により回収し、得られた黄色固体を水およびメタノールで洗浄し、その後、真空下、40℃で乾燥させ、(R,R)−DACH−2を80.7%の収率(288.3gm)で、HPLCにより決定された純度98.4%(w/w)で得た。他の分析結果を表7に示す。
Claims (31)
- 水および少なくとも一種の水混和性有機溶媒を含む溶媒系中で白金ジハライド化合物をピロリン酸塩と混合すること;反応混合物を維持して、前記白金ジハライド化合物を前記ピロリン酸塩と反応させ、単量体の白金ピロリン酸錯体を形成すること;前記単量体の白金ピロリン酸錯体を沈殿させること;および前記反応混合物から前記単量体の白金錯体を単離することを含む、単量体の白金ピロリン酸錯体またはその塩の製造方法。
- 前記沈殿は、前記反応混合物のpHを2に調節すること、および前記反応混合物を20℃に冷却することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記沈殿の前に、溶媒の一部を留去することにより、前記反応混合物を濃縮することをさらに含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記pHの調節は、前記反応混合物に鉱酸を含む溶液を加えることを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記pHの調節は、鉱酸を含む溶液に前記反応混合物を加えることを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記水混和性有機溶媒は、低級アルキルアルコール、低級アルキルジオール、ケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよび酢酸からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水混和性有機溶媒は、低級アルキルアルコールである、請求項6に記載の方法。
- 前記反応は、高温で行われる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記白金ジハライド化合物は、20℃の温度で、前記反応混合物のpHを2に調節したときに少なくとも65%の白金が前記単量体の白金ピロリン酸錯体として前記反応混合物から直接的に沈殿する濃度である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記白金ジハライド化合物は、20℃の温度で、前記反応混合物のpHを2に調節したときに75〜85%の白金が前記単量体の白金ピロリン酸錯体として前記反応混合物から直接的に沈殿する濃度である、請求項9に記載の方法。
- 前記反応混合物に吸着剤を加えること、前記反応混合物を一定時間撹拌すること、および、前記沈殿の前に、前記吸着剤を未溶解の固体と共に除去することをさらに含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記吸着剤は、活性炭である、請求項11に記載の方法。
- 前記沈殿の前に、濾過剤を含むインラインフィルタカートリッジ(inline filter cartridge)に前記反応混合物を通過させて、前記反応混合物の透明な濾液を得ることをさらに含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記透明な濾液を、前記沈殿のために、他の清浄な容器(clean vessel)に移す、請求項13に記載の方法。
- 前記透明な濾液を、前記沈殿の前に、すべての前記反応混合物が透明な溶液となるまで反応容器に循環させる、請求項13に記載の方法。
- 前記白金ジハライド化合物は以下の式を有する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法:
R1およびR2は、NH3、置換または非置換の脂肪族アミン、および置換または非置換の芳香族アミンから独立して選択される二つのアミン配位子であり;かつ
Xは、Cl、Br、およびIから選択されるハロゲンである。 - 前記白金ジハライド化合物は以下の式を有する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法:
R3は、有機ジアミン配位子であり;かつ
Xは、Cl、Br、およびIから選択されるハロゲンである。 - 前記有機ジアミンは、置換または非置換の脂肪族1,2−ジアミンおよび置換または非置換の芳香族1,2−ジアミンから選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記有機ジアミンは、1,2−エチレンジアミンおよびシクロヘキサン−1,2−ジアミンから選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記単量体の白金ピロリン酸錯体をバッファー(buffer)中に溶解させる工程および前記バッファーから前記錯体を結晶化させる工程をさらに含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記単量体の白金ピロリン酸錯体は、以下の式(I)もしくは(II)を有するか、またはこれらの塩である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法:
R1およびR2は、それぞれ独立して、NH3、置換または非置換の脂肪族アミン、および置換または非置換の芳香族アミンから選択され;
R3は、置換または非置換の脂肪族ジアミン、および置換または非置換の芳香族ジアミンから選択される。 - R1およびR2は、それぞれ独立して、NH3、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、シクロヘキサンアミン、アニリン、ピリジン、および置換されたピリジンから選択され;
R3は、1,2−エチレンジアミンおよびシクロヘキサン−1,2−ジアミンから選択される、請求項21に記載の方法。 - 前記白金錯体(II)は、以下の式およびその塩ならびにこれらの混合物から選択される、請求項21に記載の方法:
- (1)請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法により単量体の白金(II)ピロリン酸錯体を調製し;
(2)(1)において調製された前記単量体の白金(II)ピロリン酸錯体を、過酸化水素を用いて酸化し;および
(3)単量体の白金(IV)ピロリン酸錯体を単離する、
ことを含む、単量体の白金(IV)ピロリン酸錯体、またはその塩の製造方法。 - 前記単量体の白金(IV)ピロリン酸錯体は、以下の式(III)もしくは(IV)を有するか、またはこれらの塩である、請求項24に記載の方法:
R1およびR2は、それぞれ独立して、NH3、置換または非置換の脂肪族アミン、および置換または非置換の芳香族アミンから選択され;
R3は、置換または非置換の脂肪族ジアミンおよび置換または非置換の芳香族ジアミンから選択される。 - 前記単量体の白金(IV)ピロリン酸錯体は、式(IV)を有し、式中、R3は1,2−エチレンジアミンまたはシクロヘキサン−1,2−ジアミンである、請求項25に記載の方法。
- 前記鉱酸は、硝酸である、請求項4に記載の方法。
- 前記鉱酸は、硝酸である、請求項5に記載の方法。
- 前記沈殿は、前記反応混合物のpHを2未満に調節すること、および前記反応混合物を20℃未満に冷却することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記白金ジハライド化合物は、20℃未満の温度で、前記反応混合物のpHを2未満に調節したときに少なくとも65%の白金が前記単量体の白金ピロリン酸錯体として前記反応混合物から直接的に沈殿する濃度である、請求項1に記載の方法。
- 前記白金ジハライド化合物は、20℃未満の温度で、前記反応混合物のpHを2未満に調節したときに75〜85%の白金が前記単量体の白金ピロリン酸錯体として前記反応混合物から直接的に沈殿する濃度である、請求項30に記載の方法。
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