ES2619412T3 - Métodos de síntesis y de purificación para compuestos de fosfaplatino y usos de los mismos - Google Patents
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Abstract
Un método de preparación de un complejo monomérico de pirofosfato de platino, o una sal del mismo, que comprende: mezclar un compuesto de dihaluro de platino con una sal de pirofosfato en un sistema disolvente que comprende agua y al menos un disolvente orgánico miscible en agua, manteniendo una mezcla de reacción en donde el compuesto dihaluro de platino reacciona con la sal de pirofosfato para formar el complejo monomérico de pirofosfato de platino; precipitar el complejo monomérico de pirofosfato de platino; y aislar el complejo monomérico de platino de la mezcla de reacción.
Description
DESCRIPCION
Metodos de smtesis y de purificacion para compuestos de fosfaplatino y usos de los mismos Referencia cruzada con solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio bajo 35 U.S.C. § 119(e) de la Solicitud Provisional de EE.UU. num. 61/651.200, 5 presentada el 24 de mayo de 2012.
Campo de la invencion
Esta solicitud se refiere a metodos sinteticos para la preparacion de compuestos de fosfaplatino, en particular compuestos monomericos de pirofosfato de platino, utiles como agentes farmaceuticos, y procedimientos para la recristalizacion y purificacion de estos compuestos de pirofosfato de platino.
10 Fundamento de la invencion
Los complejos de platino, en particular complejos de platino con base de diamina tales como cisplatino, carboplatino y oxaliplatino son una clase importante de agentes anti-cancengenos, que se han usado ampliamente para tratar canceres tales como canceres de ovario, testmulo, celulas pequenas del pulmon y colorrectal.
Con el aumento de la resistencia a cisplatino/carboplatino de los canceres, por ejemplo, cancer de ovario, ha habido 15 esfuerzos en la industria para sustituir la cisplatino/carboplatino con compuestos quimioterapeuticos mas efectivos, menos resistentes, por ejemplo complejos de oxalato de platino, fosfato de platino y/o pirofosfato. Sin embargo, no hasta recientes anos los complejos de fosfato o pirofosfato de platino ganaron importancia en su potencial como agentes de tratamiento de cancer, en parte porque estos complejos son propensos a formar complejos dinucleares con puente de fosfato. Aunque se presento que algunos complejos de fosfatoplatino dinuclear posefan excelentes 20 propiedades anti-cancengenas, la exploracion adicional de sus aplicaciones ademas de su smtesis se limito por la pobre solubilidad de estos complejos en disoluciones acuosas. Aunque ciertos complejos monomericos de piro- y trifosfato de platino se conodan en la tecnica, no eran adecuados para las composiciones farmaceuticas porque experimentanan hidrolisis de fosfato en disoluciones moderadamente acidas para convertirse en productos dinucleares insolubles (vease Bose et al, Inorg. Chem., 1985, 24, 3989-3996; y Patente de EE.UU. num. 7.342.122 y 25 documento WO 2005/000858 a Odani et al.).
Las patentes de EE.UU. nums. 7.700.649 y 8.034.964 (ambas de Bose) (las “patentes de Bose”), describen rutas sinteticas y metodos de tratamiento que implican una nueva clase de complejos de platino, concretamente complejos monomericos de pirofosfato de amina o diamina platino. Entre los complejos de pirofosfato-platino descritos en las patentes de Bose estan los complejos de pirofosfato de amina o diamina platino mostrados en la FIG.1. Estos 30 complejos se encontraron efectivos en el tratamiento de varios canceres que incluyen canceres resistentes a cisplatino y carboplatino. Sin embargo, hasta la presente invencion, las smtesis de estos compuestos permanecieron ineficaces, y un procedimiento adecuado para la preparacion a gran escala de estos complejos no se ha presentado. Varios factores, por ejemplo, la sensibilidad de los complejos monomericos a condiciones sinteticas, y su tendencia a formar contrapartes dinucleares en ciertas condiciones, hacen de la preparacion y purificacion a gran escala de 35 estos complejos monomericos un reto.
Compendio de la invencion
La presente solicitud describe una invencion para enfrentarse al reto anterior.
En un aspecto la presente invencion proporciona un nuevo metodo para la preparacion de compuestos de fosfaplatino adecuado para la preparacion a gran escala. El nuevo metodo supera un numero de retos tecnologicos y 40 permite la smtesis y aislamiento de complejos monomericos en escalas de multi-gramo, multi-kilogramo o mayores.
En una realizacion, el nuevo metodo usa un disolvente miscible en agua como agente humectante, que permite que la reaccion marche a una concentracion de 45-50 veces mas de la usada en los procedimientos existentes. En otra realizacion, la realizacion se hace marchar a una mayor temperatura (preferiblemente 60°C frente a 40°C como se usa en las patentes de Bose). En otra realizacion, el tratamiento de la mezcla de reaccion con un agente decolorante 45 y floculante (preferiblemente carbon activo) para eliminar impurezas menores coloreadas y otros componentes sin disolver permite la eliminacion del exceso insoluble de sales de pirofosfato antes del aislamiento del producto, y por tanto elimina la limitacion en el extremo superior de la concentracion de la reaccion. Dicha limitacion se encuentra en la bibliograffa debido a la precipitacion de acido pirofosforico y/o sus sales. En otra realizacion de la presente invencion, el enfriamiento de la mezcla de reaccion antes del ajuste de pH en la etapa de cristalizacion retarda la 50 descomposicion del producto. En otra realizacion de la presente invencion, el uso de un acido mas concentrado (por ejemplo, acido mtrico 2N en vez de 1N) para la precipitacion de producto permite la adicion de acido mas rapida, reduciendo asf el tiempo durante el que los compuestos estan expuestos al medio acido, y con ello, reduciendo las impurezas relacionadas con el acido que resultan. Esta mayor concentracion de acido tambien reduce la dilucion de la mezcla de reaccion durante la etapa de precipitacion del producto, y por tanto reduce la perdida de producto en 55 las aguas madres de reaccion.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un nuevo metodo de recristalizacion y purificacion de complejos monomericos de pirofosfato de amina o diamina platino. El nuevo metodo proporciona los complejos de platino como solidos cristalinos de alta calidad y buen rendimiento de recuperacion, que hace posible estudiar las propiedades de los complejos, que incluyen aunque no estan limitados a sus efectos terapeuticos, en una manera precisa y 5 cuantitativa.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un metodo para producir complejos monomericos de pirofosfato de amina o diamina platino o analogos en un procedimiento en “una entrega” y/o “un recipiente” de alta calidad y buen rendimiento aislado sin etapas de purificacion adicionales. El procedimiento se ha implementado con exito para producir el producto (R,R)-DACH-2 en el 98,4% (p/p) de pureza sin necesitar una etapa de purificacion adicional a 10 una escala que es 1.000 veces o mas mayor que la presentada anteriormente.
En otro aspecto, la presente invencion tambien proporciona un complejo monomerico de pirofosfato de platino preparado o purificado segun cualquiera de las realizaciones descritas en esta memoria. Los nuevos metodos sinteticos y los procedimientos de cristalizacion/recristalizacion descritos en esta memoria superan muchos problemas asociados con los procedimientos presentados anteriormente y proporcionan muchas ventajas sobre los 15 procedimientos existentes. De forma notable, los metodos descritos en esta memoria son especialmente adecuados para la fabricacion reproducible, a escala comercial, de complejos de platino en alta calidad y buenos rendimientos. Estos y otros aspectos de la presente invencion se apreciaran mejor por referencia a los siguientes dibujos, descripcion detallada y reivindicaciones.
Breve descripcion de los dibujos
20 La FIG.1 muestra las estructuras de varios complejos de pirofosfato de platino importantes utiles como agentes anti- cancengenos descritos en las patentes de Bose. (A) ci's-diamina-(dihidrogenopirofosfato)platino (II) (“am-2”); (B) cis- diamina-trans-dihidroxo(dihidrogenopirofosfato)platino (IV) (“am-4”); (C) 1,2-etanodiamina-(dihidrogenopirofosfato)- platino (II) (en-2”); (D) 1,2-etanodiamina-trans-dihidroxo(dihidrogenopirofosfato)platino (IV) (“en-4”); (E) 1,2- ciclohexanodiamina-(dihidrogenopirofosfato)platino (II) (“dach-2”); y (F) 1,2-ciclohexanodiamina-trans-dihidroxo- 25 (dihidrogenopirofosfato)platino (IV) (“dach-4”).
La FIG. 2 ilustra un esquema sintetico general de complejos monomericos de pirofosfato de amina o diamina platino (II) y las estructuras de varias posibles impurezas formadas durante la reaccion en la smtesis de (R,R)-DACH-2.
Descripcion detallada de la invencion
La smtesis y aislamiento de los complejos monomericos de diamina (pirofosfato) platino (II) son desafiantes porque 30 pueden experimentar facilmente reacciones para formar los correspondientes complejos de platino dinucleares (vease la Patente de EE.UU. num. 4.234.500 y el documento WO 2009/021082). Por ejemplo, en presencia de DACH-Pt-Cl2 o DACH-Pt-(OH2)2, (R,R)-DACH-2 podna experimentar reacciones para formar el correspondiente complejo de platino dinuclear indeseado, o el “dfmero” [{Pt(CaH-MN2)}2P2O7] representado a continuacion:
35 La velocidad de hidratacion de (R,R)-DACH-2 aumenta con la disminucion del pH. Asf a un bajo pH, algo de (R,R)- DACH-2 hidroliza para formar el compuesto hidratado DACH-Pt-(OH2)2, que entonces reacciona con (R,R)-DACH-2 en disolucion para formar el dfmero. La presente invencion supera este reto.
En los siguientes pasos, los inventores de la presente invencion describiran como este reto se ha superado, mientras se trata como los demas problemas relacionados con los procedimientos existentes se han resuelto. En 40 esta descripcion, se usa ciclohexanodiamina(pirofosfato)platino (II) (“dach-2”) como un ejemplo ilustrativo, que tiene tres estereoisomeros, es decir, el isomero cis “cis-dach-2” y dos enantiomeros de productos trans “(R,R)-dach-2” y “(S,S)-dach-2”, en donde “trans-“, “cis-“, “(R,R)-“ y “(S,S)-“ se refieren a las configuraciones de los dos grupos amino en el ligando 1,2-ciclohexanodiamina (es decir, 1,2-diaminociclohexano, o “DACH”), como se sabe por un experto en la tecnica. En particular, en esta descripcion, el complejo llamado “(R,R)-DACH-2” por el solicitante se refiere al 45 enantiomero “(R,R)-dach-2”. Estos complejos pueden denominarse tambien por otros nombres similares que se entenderan por un experto en la tecnica. Aunque solo se usa (R,R)-DACH-2 como un ejemplo ilustrativo, la invencion sena igualmente aplicable a otros complejos de pirofosfato de platino de estructuras similares, que incluyen, aunque no estan limitados a, los descritos en las patentes de Bose, como se entendera por un experto en la tecnica.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
En un aspecto, la presente invencion proporciona un metodo para preparar un complejo monomerico de pirofosfato de platino, comprendiendo el metodo las etapas de: mezclar un compuesto de dihaluro de platino con una sal de pirofosfato en un sistema disolvente que comprende agua y un agente humectante, en donde el compuesto de dihaluro de platino y la sal de pirofosfato puede experimentar una reaccion para formar el complejo monomerico de pirofosfato de platino deseado; precipitar (cristalizar) el complejo monomerico de pirofosfato de platino desde la mezcla de reaccion; y aislar el complejo monomerico de platino de la mezcla de reaccion. Aunque es preferible, no es necesario anadir un agente humectante para efectuar la reaccion bajo las condiciones de reaccion mas
concentradas en esta invencion. El producto puede aislarse por filtracion o centrifugado, o cualquier otro metodo
como se sabe por los expertos en la tecnica. El producto aislado se lava con agua y/o un disolvente organico, tal como alcohol de alquilo inferior, en particular, metanol, etanol o isopropanol.
En una realizacion, el metodo incluye ademas ajustar el pH de la mezcla de reaccion a por debajo de
aproximadamente 2 y enfriar la mezcla de reaccion a por debajo de temperatura ambiente antes de aislar el
complejo monomerico de pirofosfato de platino (II).
En otra realizacion, aunque generalmente no necesariamente en esta invencion, el metodo puede incluir ademas concentrar la mezcla de reaccion destilando una parte del(de los) disolvente(s) antes de dicha precipitacion (cristalizado).
En otra realizacion, el pH se ajusta anadiendo a la mezcla de reaccion una cantidad necesaria de un acido mineral. En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion puede anadirse de forma ventajosa en un acido para disminuir mas rapidamente el pH. El acido mineral es preferiblemente acido mtrico a una concentracion de aproximadamente 1N a aproximadamente 2N, preferiblemente aproximadamente 2N. Sin estar atado a ninguna teona particular, las ventajas del procedimiento usando un acido mtrico mas concentrado incluyen permitir la adicion mas rapida de acido, reduciendo asf el tiempo durante el que los compuestos estan expuestos al medio acido, y con ello, reducir las impurezas relacionadas con el acido que resultan. La mayor concentracion de acido tambien reduce la dilucion de la mezcla de reaccion durante la etapa de precipitacion del producto, y por tanto reduce la perdida de producto en las aguas madres de reaccion. En base a la presente descripcion, un experto en la tecnica sena capaz de hacer el ajuste a la eleccion de acido y/o su concentracion para obtener el resultado optimo. Por ejemplo, un acido nftrico concentrado puede usarse para ajustar el pH durante la cristalizacion, especialmente en la etapa temprana, aunque una concentracion mas diluida, tal como 2N y/o 1N, puede ser preferible por otras razones, tales como seguridad, viscosidad o control del calor debido al calor de asuntos de mezcla, y para ajustar el pH final.
En otra realizacion, el agente humectante usado para la reaccion es un disolvente organico miscible con agua.
En otra realizacion, el agente humectante usado para la reaccion es un alcohol de alquilo inferior, preferiblemente alcohol de alquilo C1-C4, mas preferiblemente metanol.
En otra realizacion, la reaccion se lleva a cabo a una temperatura elevada. Por propositos ilustrativos, aunque no estando tan limitada, la reaccion para la preparacion de (R,R)-DACH-2 puede realizarse a una temperatura en el intervalo entre 30-70°C, o preferiblemente entre 45-65°C. En agua pura la reaccion puede realizarse a incluso mayores temperaturas, que dana por resultado un tiempo de reaccion mas corto. Con la adicion de un agente humectante alcoholico, en algunas realizaciones, puede ser preferible realizar la reaccion a reflujo, que permitira las cineticas de reaccion mas rapidas y la facilidad de control operacional en operaciones a gran escala, en particular, escala comercial. Como un experto en la tecnica entendena, la temperatura preferida depende de la estabilidad del sustrato y el producto a preparar. Cualquier variacion razonable en este aspecto estana dentro del alcance de la presente invencion.
En otra realizacion, a veces preferiblemente, el compuesto de dihaluro de platino esta a una concentracion de manera que al menos aproximadamente el 65% de platino precipita como el complejo monomerico de pirofosfato de platino directamente de la mezcla de reaccion al ajustar el pH de la mezcla de reaccion a aproximadamente o por debajo de 2 a una temperatura de aproximadamente o por debajo de 20°C.
En otra realizacion, a veces mas preferiblemente, el compuesto de dihaluro de platino esta a una concentracion de manera que aproximadamente el 75-85% de platino precipita como el complejo monomerico de pirofosfato de platino directamente de la mezcla de reaccion al ajustar el pH de la mezcla de reaccion a aproximadamente o por debajo de 2 a una temperatura de aproximadamente o por debajo de 20°C.
En base a la presente descripcion, los expertos en la tecnica senan capaces de optimizar las condiciones de reaccion y cristalizacion para obtener un complejo monomerico de pirofosfato de platino, en particular los descritos espedficamente en esta memoria, en un rendimiento deseado y calidad aceptable, dependiendo de las necesidades espedficas, equilibrando los parametros, tales como la concentracion de reactivos, y pH de cristalizacion, temperatura y tiempo, etc.
En otra realizacion, la reaccion se realiza a una concentracion del compuesto de dihaluro de platino de manera que no se necesita mas concentracion del disolvente, o se necesita irnnimamente, para el aislamiento del producto. Las concentraciones preferidas de una reaccion dependenan de la solubilidad de los reactivos y el producto a preparar, que dependena tambien de la relacion entre el agua y los agentes humectantes organicos, como un experto en la
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tecnica entendena. Por lo tanto, cualquier variacion razonable y concentraciones usadas para la preparacion de un producto similar espedfico a (R,R)-DACH-2, estana en el alcance de la presente invencion.
En otra realizacion, el metodo incluye ademas anadir un agente decolorante y filtrar el agente decolorante junto otros componentes no disueltos antes de la etapa de precipitacion o cristalizado. Cualquier agente decolorante conocido en la tecnica sena adecuado para esta invencion mientras sean inertes y estables bajo las condiciones de reaccion. Un ejemplo preferido de dicho agente decolorante es carbono activo.
En otra realizacion, el complejo monomerico de pirofosfato de platino contiene dos ligandos amina seleccionados independientemente de NH3, aminas alifaticas sustituidas o no sustituidas, y aminas aromaticas sustituidas o no sustituidas.
En otra realizacion, el complejo monomerico de pirofosfato de platino contiene un ligando diamina.
En otra realizacion, el ligando diamina se selecciona de 1,2-diaminas alifaticas sustituidas o no sustituidas y 1,2- diaminas aromaticas sustituidas o no sustituidas.
En una realizacion preferida, el ligando diamina es una 1,2-diamina alifatica seleccionada de 1,2-etileno-diamina y ciclohexano-1,2-diamina.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un metodo de purificacion de un complejo monomerico de pirofosfato de platino, que comprende disolver el complejo monomerico de pirofosfato de platino en un tampon y precipitar (cristalizar) el complejo desde el tampon.
En una realizacion, el tampon es un tampon de bicarbonato que tiene un pH en el intervalo de 6-9.
En otra realizacion, el metodo de purificacion incluye ademas las etapas de calentamiento del complejo monomerico de pirofosfato de platino hasta que se disuelve, tratamiento de la disolucion con un agente decolorante, filtrado de la disolucion para eliminar el agente decolorante y otros componentes sin disolver, y enfriamiento del filtrado para cristalizar el complejo.
En otra realizacion, el agente decolorante es carbono activo.
En otra realizacion, la disolucion tampon contiene ademas una sal de pirofosfato.
En otra realizacion, el complejo monomerico de pirofosfato de platino contiene dos ligandos amina seleccionados independientemente de NH3, aminas alifaticas sustituidas o no sustituidas, y aminas aromaticas sustituidas o no sustituidas.
En otra realizacion, el complejo monomerico de pirofosfato de platino contiene un ligando diamina.
En otra realizacion, el ligando diamina se selecciona de 1,2-diaminas alifaticas sustituidas o no sustituidas y 1,2- diaminas aromaticas sustituidas o no sustituidas.
En una realizacion preferida, el ligando diamina es una 1,2-diamina alifatica seleccionada de 1,2-etileno-diamina y ciclohexano-1,2-diamina.
En otra realizacion preferida segun cualquiera de los metodos descritos anteriormente, el complejo de pirofosfato- platino (II) tiene una formula de (I) o (II):
o una sal del mismo, en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de NH3, aminas alifaticas sustituidas o no sustituidas, y aminas aromaticas sustituidas o no sustituidas; y en donde R3 se selecciona de 1,2- diaminas alifaticas o aromaticas sustituidas o no sustituidas.
En otra realizacion preferida, R1 y R2 en la formula (I) se seleccionan cada uno independientemente de NH3, metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, butilamina, ciclohexanoamina, anilina, piridina, y piridina sustituida; y R3 en la formula (II) se selecciona de etilendiamina y ciclohexanodiamina.
En una realizacion mas preferida, en donde el complejo de platino (II) se selecciona de:
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Y sales y mezclas de los mismos.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un metodo de produccion de complejos monomericos de pirofosfato de amina o diamina platino de alta calidad y buen rendimiento aislado en un procedimiento de “una entrega”. En una realizacion, el metodo comprende las etapas de (a) hacer reaccionar un complejo de haluro de amina o diamina platino con una sal inorganica de pirofosfato en una disolucion acuosa; (b) tratar la mezcla de reaccion con carbon activo; (c) eliminar el carbon activo y otras impurezas solidas formadas durante la reaccion por filtracion; y (c) acidular la disolucion de filtrado para precipitar los complejos de platino. Dependiendo de las condiciones de reaccion y el control y el proposito de un producto deseado, el procedimiento de “una entrega” puede producir el producto deseado en calidad suficiente sin necesidad de una purificacion adicional, tal como la etapa de recristalizacion.
En otra realizacion, a veces preferiblemente, el carbon activo no se anade directamente en la mezcla de reaccion, sino que se usa de una manera diferente o se sustituye completamente por una tecnica equivalente. Por ejemplo, podna sustituirse por un cartucho de filtro en lmea que contiene un medio de filtrado, tal como un tapon de filtrado que contiene carbon activo, que simplificana las operaciones, en particular el procedimiento de limpieza para el reactor, ademas de proporcionar otras ventajas.
En otra realizacion, a veces preferiblemente, la mezcla de reaccion se pasa a traves de un cartucho de filtrado en lmea que contiene un medio de filtrado, tal como un tapon de filtrado que contiene carbon activo, a un segundo recipiente limpio de manera que el solido y las impurezas indeseadas formadas durante la reaccion se capturan en el cartucho de filtrado, y la mezcla de reaccion filtrada puede acidularse en el segundo tanque limpio para dar el producto deseado. Este procedimiento de filtracion puede implementarse a traves de la presurizacion del reactor o usando una bomba, o por cualquier otra tecnica conocida por un experto en la tecnica.
En otra realizacion, a veces preferiblemente, la mezcla de reaccion se fuerza a pasar a traves de un cartucho de filtrado en lmea que contiene un medio de filtrado, tal como un tapon de filtro que contiene carbon activo a traves de una bomba, y la disolucion de filtrado se circula de vuelta al recipiente de reaccion. Al circular durante un volumen de lfquido predeterminado, cuando los solidos e impurezas indeseadas formadas durante la reaccion se eliminan esencialmente por el cartucho de filtrado, la mezcla de reaccion filtrada se acidula en el recipiente de reaccion para dar el producto deseado. Este modo de operacion tiene la ventaja de usar el mismo recipiente de reaccion para producir el producto deseado en un procedimiento en “un recipiente”, simplificando asf las operaciones y ahorrando costes asociados con el uso de un segundo recipiente.
Como un experto en la tecnica entendena, como en cualquier otro metodo y procedimiento sintetico, la calidad del producto producido a partir de una carga de reaccion o procedimiento particular podna estar afectada por un numero de condiciones, por ejemplo, calidad de reactivos y condiciones de reaccion y control. Cuando cualquiera de los procedimientos de “una entrega” y/o “un recipiente” descritos en esta memoria produce un producto deseado que no cumple las especificaciones de calidad para un proposito particular, dicho producto obtenido puede purificarse adicionalmente mediante los procedimientos de recristalizacion como se describe en esta memoria.
Por lo tanto, en otra realizacion, a veces preferiblemente, los procedimientos segun cualquier realizacion como se describe en esta memoria comprenden ademas una etapa de recristalizacion para purificar el producto en bruto obtenido. Dicha etapa de recristalizacion no solo servina para purificar el producto obtenido, sino que puede servir tambien para obtener el producto final en una forma cristalina particular, que incluye aunque no esta limitado a polimorfo(s) deseado(s), y/o de un intervalo o distribucion de tamano de partmula deseado particular. Dichos procedimientos y cualquier otro relacionado estaran bien en el conocimiento de un experto en la tecnica, y asf cualquier variante de los mismos se abarca completamente por la presente descripcion.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona complejos monomericos de pirofosfato de platino preparados o purificados segun cualquiera de las descripciones descritas anteriormente. Por nuestro conocimiento, la presente invencion por primera vez proporciona metodos reproducibles para obtener este tipo de compuestos monomericos de fosfaplatino, con (R,R)-DACH-2 como un ejemplo ilustrativo, en forma cristalina de alta calidad y buen rendimiento, a una escala que permite el uso de los compuestos en investigacion pre-clmica y clinica. Estos compuestos de fosfaplatino son utiles candidatos de farmaco para tratar una variedad de canceres, que incluyen canceres colorrectal y de pulmon, y en particular cancer de ovario resistente a la cisplatino.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un metodo para preparar un complejo monomerico de pirofosfato de platino (IV), o una sal del mismo, que comprende: (1) preparar un complejo monomerico de pirofosfato de platino (II) segun cualquiera de las reivindicaciones descritas en esta memoria; (2) oxidar el complejo monomerico de
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pirofosfato de platino (II) preparado en (1) con un oxidante, tal como peroxido de hidrogeno; y (3) aislar el complejo monomerico de pirofosfato de platino (IV).
En una realizacion, el complejo monomerico de pirofosfato de platino (IV)tiene la formula (III) o (IV):
O una sal del mismo, en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de NH3, aminas alifaticas sustituidas o no sustituidas, y aminas aromaticas sustituidas o no sustituidas; y en donde R3 se selecciona de diaminas alifaticas sustituidas o no sustituidas, y diaminas aromaticas sustituidas o no sustituidas.
En una realizacion preferida, el complejo monomerico de pirofosfato de platino (IV) tiene una formula (IV), en donde R3 es 1,2-etileno-diamina (“en-4”) o ciclohexano-1,2-diamina (“dach-4”).
En otro aspecto, la presente invencion proporciona el complejo monomerico de pirofosfato de platino (II) o (IV) preparado o purificado por un metodo segun cualquiera de las realizaciones descritas, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que tiene una pureza de al menos 96,0% (p/p) o al menos 98,0% (p/p).
En otro aspecto, la presente invencion proporciona el complejo monomerico de pirofosfato de platino (II) o (IV) preparado o purificado por un metodo segun cualquiera de las realizaciones descritas, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de un cancer que es resistente a uno o mas agentes anti- cancengenos seleccionados de cisplatino, carboplatino y oxaliplatino.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona una composicion que comprende un complejo monomerico de pirofosfato de platino (II) o (IV) preparado o purificado por un metodo segun cualquiera de las realizaciones descritas, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehuculo farmaceuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de un cancer que es resistente a uno o mas agentes anti-cancengenos seleccionados de cisplatino, carboplatino y oxaliplatino.
En una realizacion preferida, el cancer resistente al farmaco se selecciona de canceres de ovario, testfculo, celula pequena del pulmon, y cabeza y cuello. El nuevo metodo sintetico y procedimientos de recristalizacion descritos en esta memoria superan muchos problemas asociados con los procedimientos presentados anteriormente y proporcionan muchas ventajas sobre los procedimientos existentes. Por ejemplo, primero, aumenta la concentracion de reaccion por un factor de 45-50 veces y aumenta la temperatura de reaccion de aproximadamente 40°C a aproximadamente 60°C, que mejora la eficiencia de la reaccion. Segundo, la adicion de un disolvente organico miscible con agua a la mezcla de reaccion mejora la humectabilidad del material de partida, es decir, complejo de dihaluro de platino, y disminuye el punto de congelacion del disolvente, que permite una menor temperatura final para el aislamiento del producto y rendimiento mejorado. Tercero, el tratamiento de la mezcla de reaccion con un adsorbente tal como agente decolorante y floculante (preferiblemente carbon activo), para eliminar las impurezas coloreadas minoritarias y otros componentes sin disolver antes de la cristalizacion del producto permite la eliminacion del pirofosfato sodico en exceso insoluble antes del aislamiento del producto y por tanto elimina el lfmite de concentracion superior en la reaccion debido a la precipitacion de pirofosfato sodico sin reaccionar; en contraste, en el metodo de la bibliograffa la concentracion de reaccion estaba limitada por la precipitacion potencial del reactivo de pirofosfato sodico sin reaccionar. Cuarto, enfriar la mezcla de reaccion antes del ajuste de pH para la cristalizacion evita la descomposicion del producto. Ademas, el uso de un acido mas concentrado (acido mtrico 2N frente a 1N) para ajustar el pH para la precipitacion del producto permite la adicion de acido mas rapida y reduce la dilucion de la mezcla de reaccion durante la etapa de precipitacion del producto, y por tanto reduce la perdida de producto a las aguas madres de filtracion. Finalmente, la presente invencion ha demostrado que los compuestos monomericos de pirofosfato de amina o diamina platino pueden prepararse en un procedimiento de “un recipiente” o “una entrega” en alta calidad y buen rendimiento sin etapas de purificacion adicionales.
El termino “disolvente organico miscible con agua”, como se usa en esta memoria, se refiere a un disolvente organico que es completamente miscible con agua a temperatura ambiente. Ejemplos de disolventes organicos miscibles en agua son bien conocidos por un experto en la tecnica. Incluyen, aunque no estan limitados a alcoholes de alquilo inferior, dioles de alquilo inferior (por ejemplo, etilenglicol, 1,3-propanodiol, etc.), cetonas (acetona, 2- butanona, etc.), acetonitrilo, tetrahidrofurano, acido acetico o similares.
El termino “alcohol de alquilo inferior”, como se usa en esta memoria, se refiere a un alcohol alifatico que tiene uno a ocho, preferiblemente uno a seis, y mas preferiblemente uno a cuatro, atomos de carbono, que incluye aunque no estan limitado a metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol (isopropanol), n-butanol, iso-butanol, terc-butanol o similares.
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El termino “precipitacion”, “cristalizacion”, o similares, como se usan en esta memoria, se refiere a etapas en que un solido, preferiblemente un producto deseado, precipita de una disolucion al cambiar una condicion o condiciones, tales como concentraciones, pH y/o temperatura. Como se entendena por un experto en la tecnica, cuando un producto precipita como un solido cristalino, el termino “precipitacion” tiene esencialmente el mismo significado que el termino “cristalizacion”. Por lo tanto, los dos terminos son a veces intercambiables.
El termino “alta pureza”, “alta calidad”, o similares, como se usa en esta memoria, significa que un producto tiene una pureza de al menos 96,0% (p/p), preferiblemente al menos 98,0% (p/p), mas preferiblemente al menos 99,0% (p/p), y lo mas preferiblemente 99,5% (p/p) como se ensaya por HPLC en comparacion con un patron de referencia de pureza conocida. La pureza de dicho patron de referencia es preferiblemente al menos 99,0% (p/p), mas preferiblemente al menos 99,5% (p/p) y lo mas preferiblemente al menos 99,9% (p/p). Esta en el conocimiento y la tecnica de un experto en la tecnica preparar dicho patron de referencia (por ejemplo por multiples recristalizaciones), para determinar su pureza usando varios instrumentos y metodos analfticos, y para determinar la pureza de un producto dado comparando el producto con el patron de referencia usando un metodo validado, por ejemplo, ensayo por HPLC.
Cuando el termino “aproximadamente” se aplica a un parametro, tal como pH y temperatura, indica que el parametro puede variar en ±10%, preferiblemente en ±5%. Por ejemplo, un pH de “aproximadamente 2” se interpretana como que cae en el intervalo de 1,8 a 2,2, preferiblemente 1,9 a 2,1. Cuando el termino “aproximadamente” se aplica a un dato de pureza expresado como un porcentaje, debena interpretarse que sigue la convencion aceptada de figuras significativas de redondeo y cientfficas. Por ejemplo, una pureza expresada al 96% implica que abarca un intervalo de pureza de cualquier muestra mayor que o igual a una pureza de 95,5% y menos que o igual a una pureza de 96,49%. Como se entendena por un experto en la tecnica, cuando un parametro no es cntico, se da a menudo un numero solo para propositos de ilustracion, en vez de ser limitante.
El termino “un”, “una”, o “el/la”, como se usa en esta memoria, representa las formas tanto singular como plural. En general, cuando una forma o bien singular o plural de un numero se usa, indica las formas tanto singular como plural del nombre.
Los procedimientos y condiciones comparativos de la bibliograffa
En la smtesis presentada de cis-1,2-ciclohexanodiamina-(pirofosfato) platino (II) (“c/s-dach-2”), por ejemplo, se usaron 250 mL de agua como disolvente para la reaccion usando cis-1,2-ciclohexanodiamina-dicloro-platino (II) (0,100 g, 0,26 mmoles) como el material de partida para reaccionar con decahidrato de pirofosfato sodico (0,400 g). Aproximadamente el 98% del disolvente necesario para evaporarse a 48°C al vado, seguido por el acidulado con acido mtrico para precipitar del producto.
Hasta la presente invencion descrita en esta memoria, las smtesis mas exitosas de complejos monomericos de pirofosfato de diamina platino son las presentadas por Bose, por ejemplo, en el documento WO 2011/153365A1. Un esquema sintetico general y las estructuras de varias posibles impurezas en la smtesis de (R,R)-DACH-2 se describen en la FIG. 2. Bose describe la smtesis de dach-2 por reaccion de (1,2-ciclohexanodiamina)-dicloroplatino con exceso de pirofosfato sodico a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 35°C a aproximadamente 45°C y a un pH en el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 9. Usando el metodo presentado, los actuales inventores solo han sido capaces de obtener el producto previsto en aproximadamente 96,3% de pureza (area de HPLC), con un rendimiento de solo entre aproximadamente 6,3% y 29,8%, dando por resultado un solido coloreado en verde, cuya coloracion indica la presencia de impurezas. Estos experimentos resaltan los problemas con esta aproximacion para propositos de investigacion o comerciales, y la necesidad de las mejoras adicionales descritas en esta memoria.
La mezcla de reaccion acuosa se concentro a una extension tal que no se forman precipitados de pirofosfato. Entonces, el pH de la mezcla de reaccion se disminuyo rapidamente a menos de 2 por la adicion de un acido, tal como acido nftrico 1N, de la que, despues del enfriamiento, se obtuvieron los precipitados de los complejos de pirofosfato de platino deseado.
Por lo tanto, el metodo de la bibliograffa realza, entre otras, las siguientes condiciones cnticas: (1) uso de agua como el disolvente de reaccion y cristalizacion, (2) diluir la reaccion, (3) eliminacion de la mayona del disolvente (agua) a presion reducida antes de la precipitacion, y (4) acidulado rapido de la mezcla de reaccion concentrada para la precipitacion del producto. Incluso bajo condiciones optimizadas, los metodos existentes proporcionan el producto deseado en rendimiento y calidad inconsistente. Hasta donde se presenta, los complejos de pirofosfato de platino se han preparado en escalas solo mM, por ejemplo, la escala de 0,263 mM que empieza con 0,1 g de DACH-Pt-Cl2 y el rendimiento no ha sido satisfactorios para aplicaciones normales de los compuestos en la investigacion pre-clmica o clmica.
En un esfuerzo para preparar cantidades multi-gramo de (R,R)-DACH-2, el protocolo experimental en Inorg. Chem., 47, 7972 (2008) para la smtesis de DACH-2 racemico se aumento por un factor de 8x para comenzar con 0,8 g de DACH-Pt-Cl2. El protocolo se repitio por duplicado (Ejemplo 2). El material de partida frans-(1R,2R)DACH-Pt-Cl2 (es decir, denominado como DACH-Pt-Cl2 en el resto de este documento) se sintetizo segun el Ejemplo 1.
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El aumento simple de la ruta de la bibliograffa original para la smtesis del analogo racemico a la smtesis de (R,R)- DACH-2 por un factor de 8 resalto varios problemas que hacen el protocolo inaceptable para aumentar la fabricacion de decenas de gramos de producto, mucho menos de 10s a 100s de kilogramos de producto. Por ejemplo, primero la reaccion esta extremadamente diluida. Necesitana un volumen de reaccion inicial de 78.349 L (20.697 galones) para preparar 10 kg de producto segun el rendimiento teorico. Segundo, el aislamiento de producto necesita la eliminacion de la mayona (98%) del disolvente inicial por destilacion a presion reducida - un procedimiento extremadamente intensivo en energfa y consumidor de tiempo. Tercero, la reaccion solo da un bajo rendimiento del producto. Ademas, el producto aislado esta a menudo contaminado por subproductos indeseables que contienen Pt.
Los actuales inventores descubrieron, entre otras cosas, que la smtesis de complejos de pirofosfato de platino pueden llevarse a cabo de forma beneficiosa a concentraciones mucho mayores.
Reacciones a mayores concentraciones
La bibliograffa sugeffa que la smtesis necesitana llevarse a cabo en una disolucion homogenea para minimizar las reacciones secundarias indeseadas. En particular porque se crefa que el material de partida debfa disolverse completamente, las reacciones se realizaron todas bajo condiciones extremadamente diluidas anteriormente.
Simplemente aumentando la concentracion de reaccion descrita anteriormente por un factor de 45 a 50 veces da por resultado la presencia inicial de una gran cantidad de material de partida no disuelto, DACH-Pt-Cl2. Este material se humedece pobremente dando por resultado una mezcla muy pobre y, asf, una reaccion y rendimiento inconsistente. Los actuales inventores han descubierto actualmente que estos problemas pueden abordarse anadiendo un disolvente miscible en agua para servir como un agente humectante. Los alcoholes miscibles en agua son preferibles y el metanol se selecciono como el mas preferible en base a la solubilidad de (R,R)-DACH-2 en varios disolventes que incluyen alcoholes (Tabla 1). La adicion de alcoholes disminuye el punto de congelacion del agua y por lo tanto permite conducir la reaccion a menores temperaturas que en agua sola como disolvente. El aumento de la concentracion de la reaccion inicial por un factor de 45-50 veces elimina completamente la necesidad de concentrar la mezcla de reaccion antes del aislamiento del producto. La presente invencion elimina asf todos los problemas asociados con los procedimientos sinteticos mas tempranos y permite la smtesis reproducible de (R,R)- DACH-2 de una manera mucho mas eficiente y economica. El nuevo metodo es adecuado para la fabricacion a gran escala del compuesto y puede proporcionar producto en alto rendimiento y calidad. Lo mas significativamente, el nuevo metodo obvia la necesidad de concentrar la mezcla de reaccion por eliminacion de aproximadamente el 98% del disolvente que se destilo previamente al aislamiento del producto.
Los inventores de la presente invencion han encontrado tambien que, en algunas realizaciones, es mas beneficioso anadir todo el material de partida DACH-Pt-Cl2 en una parte al comienzo de la reaccion que anadirlo en partes en el tiempo (como se ilustra en una comparacion entre los Ejemplos 3 y 4). Por lo tanto, los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que la reaccion a una alta concentracion de DACH-Pt-Cl2 produjo el producto deseado en mayor rendimiento y calidad, al contrario que la creencia convencional. La velocidad de reaccion es una funcion de la concentracion de la reaccion, la temperatura de reaccion y la estequiometria del pirofosfato sodico. Mientras que el Ejemplo 5 muestra que los buenos rendimientos pueden alcanzarse con solo un exceso de 2 veces de pirofosfato de tetrasodio, se alcanzan preferiblemente tiempos de reaccion mas rapidos con un exceso de 3,2 veces (Ejemplo 6 y 7).
Los ejemplos proporcionados no son de ninguna manera completos, sino que ilustran simplemente el efecto de la estequiometria y la temperatura de reaccion en la velocidad total de la reaccion. Por lo tanto, reacciones similares que usan menos pirofosfato de tetrasodio, por ejemplo, solo 1 mol equivalente, estan abarcadas por la presente invencion.
Medida de la solubilidad del producto
Para ayudar a entender el efecto del descubrimiento, la solubilidad de (R,R)-DACH-2 en varios disolventes organicos se midio gravimetricamente. Para este fin, se suspendieron 200 mg de (R,R)-DACH-2 en 5 ml d disolvente puro, se agito a temperatura ambiente durante 30 min seguido por calentamiento a 40°C y agitacion durante 30 min. La suspension se filtro, se seco al vacfo a 40°C, y la solubilidad de (R,R)-DACH-2 a 40°C se determino a partir del peso de material recuperado.
Tabla 1. Datos de solubilidad de (R,R)-DACH-2 a 40°C
- Disolvente
- Solubilidad (mg/ml)
- Metanol
- 1,4
- Tetrahidrofurano
- 2,0
- Dioxano
- 2,8
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- Terc-butilmetileter
- 3,2
- Etanol
- 3,4
- Etilacetato
- 3,6
- 1-butanol
- 4,0
- Diclorometano
- 4,2
- Isopropilacetato
- 4,8
- Cloroformo
- 5,0
- Tolueno
- 5,2
- Ciclohexano
- 5,4
- Acetona
- 5,6
- Pentano
- 6,6
- Heptano
- 6,8
- Dimetilformamida
- 7,4
- Isopropanol
- 7,8
Controlar la precipitacion de sales de pirofosfato sin reaccionar
La bibliograffa sugiere espedficamente que la concentracion de la mezcla de reaccion antes del aislamiento del producto puede llevarse a cabo de una manera que evite precipitados de pirofosfato. Bajo las condiciones de reaccion descritas en esta memoria, controlar la precipitacion de pirofosfatos sin reaccionar es completamente innecesario como se ejemplifica por los Ejemplos 8 y 9. Asf, la preocupacion sobre los precipitados de pirofosfato no pone una limitacion en el extremo superior de la concentracion de reaccion como se sugiere en la bibliograffa.
Uso de un agente decolorante
Bajo ambas de las condiciones de reaccion de este procedimiento, y particularmente bajo las condiciones de reaccion de la bibliograffa, las impurezas coloreadas se forman en la reaccion. El fallo al eliminar estas impurezas antes del aislamiento del producto da por resultado el aislamiento del producto que contiene un color de verdoso a verde en contraste con el color de crudo a amarillo claro deseado del compuesto puro. Tratar la mezcla de reaccion con un agente decolorante, tal como carbon activo, se descubrio para eliminar color. (Vease, por ejemplo, los Ejemplos 5, 6 y 9). Ademas, se descubrio que el agente decolorante puede servir tambien como un agente floculante que facilita la eliminacion de cualquier finos o de cualquier precipitado de pirofosfato sin reaccionar por filtracion antes del aislamiento del producto.
Estudio de estabilidad de la disolucion de (R,R)-DACH-2
Se realizaron estudios para medir la estabilidad de una disolucion acuosa saturada de (R,R)-DACH-2 a pH 2 como se resume en el Ejemplo 10. Este dato muestra que (R,R)-DACH-2 experimenta facilmente la degradacion hidrolttica en disolucion acuosa a pH 2. La velocidad de degradacion se reduce significativamente mientras se reduce la temperatura. Asf, los datos indican que es altamente deseable realizar el procedimiento de ajuste de pH, para la precipitacion del producto a partir de la reaccion sintetica, a una temperatura tan baja como sea posible. La reaccion en un sistema disolvente acuoso organico mezclado, particularmente un alcohol, disminuye el punto de congelacion del disolvente de reaccion y proporciona una menor temperatura de reaccion que una reaccion en agua pura.
Recristalizacion y purificacion del complejo (R,R)-DACH-2
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un procedimiento para la recristalizacion y purificacion de (R,R)- DACH-2. El procedimiento implica la disolucion en un sistema tampon, tal como tampon de bicarbonato sodico o nitrato sodico, u otros sistemas tampon que contienen un anion fuerte, a pH entre aproximadamente 6 a aproximadamente 9. Preferiblemente el pirofosfato de tetrasodio tambien esta presente en el sistema tampon. La mezcla de reaccion puede calentarse para facilitar la disolucion. La disolucion agitada se trata con un agente decolorante tal como carbon activo, se filtra, se enfna a aproximadamente 0°C y el pH se ajusta a 2 con acido mtrico. El precipitado resultante se recoge, se lava con agua y metanol y se seca. Los disolventes de lavado pueden pre- enfriarse opcionalmente. Este procedimiento es particularmente efectivo en la eliminacion de las impurezas que
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incluyen DACH-Pt-Cl2, el producto de descomposicion dimerico de (R,R)-DACH-2 formado a bajo pH, e impurezas de pirofosfato. El nuevo metodo de recristalizacion y purificacion puede proporcionar facilmente compuestos monomericos de pirofosfato de platino aislados en mas de 97% de pureza, preferiblemente mas de 98% de pureza, y mas preferiblemente mas de 99% de pureza como se mide por HPLC. Por lo tanto, en un aspecto, la presente invencion abarca estos complejos de alta pureza y metodos para prepararlos.
La presente invencion se describe mas completamente por medio de los siguientes ejemplos no limitantes. Los siguientes ejemplos ilustran el procedimiento, y las modificaciones de estos ejemplos seran evidentes para los expertos en la tecnica.
Ejemplos
A. Metodo analftico por HPLC para determinar el ensayo y sustancias relacionadas de (R,R)-DACH-2.
Instrumento: uPLC clase H de Waters Acquity o equivalente
Columna: Columna uPLC de Sflice de Alta Resistencia (HSS) C18 Waters, 2,1 x 50 mm, 1,8 pm Longitud de onda del detector: UV, 205 nm (Ensayo: 210 nm)
Fases moviles: A: Acido trifluoroacetico al 0,1%
B: Acetonitrilo Perfil de gradiente:
- Etapa
- Tiempo (min) Caudal [mL] A [%] B [%]
- 1
- Inicial 0,500 100,0 0
- 2
- 1,50 0,500 100,0 0
- 3
- 4,50 0,500 90,0 10,0
- 4
- 4,60 0,500 100,0 0
- 5
- 6,50 0,500 100,0 0
Volumen de inyeccion: 2,2 jL (Ensayo 0,4 jL)
Lfmite de deteccion (LOD) 0,03%; Lfmite de cuantificacion (LOQ) 0,09%
Preparacion de la muestra: Disolver 32 mg de muestra en 10 mL de la disolucion de diluyente Tiempos de retencion aproximados de los picos principales:
- Analito
- TR aproximado [min]
- Aducto de (R,R)-DACH-2 agua
- 0,6-0,7
- (R,R)-DACH-2
- 0,7-0,8
- Pt-DACH-Cl2
- 1,2
- Pt-DACH-diacuo
- 1,5
- Dfmero de (R,R)-DACH-2
- 4,9
Preparacion de diluyente: En un matraz volumetrico de 1000 ml disolver 1,583 g de carbonato de hidrogeno y amonio con agua desionizada. Diluir a patron y mezclar bien.
Preparacion de patron de (R,R)-DACH-2: Anadir 32 mg de patron de (R,R)-DACH-2 a un matraz volumetrico de 10 ml, disolver y diluir a patron con diluyente de hidrogenocarbonato de amonio.
Preparacion de patron de Pt-DACH-Ch: Anadir 5 mg de Pt-DACH-Cl2 a un matraz volumetrico de 50 ml, disolver y diluir con disolucion de cloruro sodico al 0,9%. Transferir 5 mL de esta disolucion inmediatamente despues de la
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preparacion a un matraz volumetrico de 50 ml y llevar hasta volumen con disolucion de cloruro sodico al 0,9%. Mezclar bien.
B. Metodo analttico para determinar impurezas anionicas en (R,R)-DACH-2 Instrumento: cromatografo ionico Dionex modelo ICS 2100 o equivalente Columna: Doinex AS 11, 250 x 4,0 mm Caudal: 1,0 mL/min Deteccion: Conductividad
Fase movil: Gradiente lineal con disolucion acuosa de KOH Volumen de inyeccion: 20 pL
Preparacion de la muestra: 2 mg/ml de bicarbonato sodico acuoso 20 mM
- Tiempo [min.]
- Conc. de KOH [mMol/L]
- 0
- 5,00
- 15
- 40,00
- 20
- 40,00
- 23
- 5,00
Ejemplo 1
Smtesis de frans-(1R,2R)-DACH-Pt-Ch
Se disolvio tetracloroplatinato de potasio (85,0 g, 0,02 moles) en 633 ml de agua desionizada y se filtro. A la disolucion roja resultante se anadio una disolucion de frans-(1R,2R)-ciclohexildiamina (28,0 g, 0,24 moles) disuelta en 126 ml de agua desionizada. La mezcla de reaccion resultante se agito durante 66 horas a 20°C durante cuyo tiempo se formo un precipitado amarillo. La suspension se filtro y los solidos se lavaron secuencialmente con agua desionizada (500 ml) y metanol (402 g), seguido por secado al vado a 40°C/25 mbar, para proporcionar 71,11 g (91,3%) de rendimiento de un solido amarillo, frans-(1R,2R)-DACH-Pt-Cl2. Pureza por HPLC; 98,8% de area.
Ejemplo 2
Smtesis de (R,R)-DACH-2 (repitiendo el metodo Bose a una escala 8x)
Se anadio frans-(1R,2R)-DACH-Pt-Cl2 (0,8 g, 1,649 mmoles) a una disolucion de decahidrato de pirofosfato de tetrasodio (3,2 g, 7,10 mmoles) en 1981 ml de agua desionizada. La disolucion se ajusto a pH 8 con acido mtrico 2N (aproximadamente 0,08 g), se calento a 40°C y se agito durante 15 horas durante cuyo tiempo el pH disminuyo a aproximadamente 6,6. La mezcla de reaccion se concentro a un volumen residual de 40 ml por evaporacion a presion reducida. El pH del concentrado era 5,7. La disolucion agitada, sumergida en un bano de hielo, se ajusto a pH 2 con acido mtrico 2N (aproximadamente 1 g). Se formo lentamente un precipitado que se aislo por filtracion y se lavo secuencialmente con agua desionizada fria (79 ml) y acetona (63 g). El secado al vado proporciono un solido verdoso. El primer experimento proporciono 0,13 g (6,3%), mientras que el segundo proporciono 0,30 g (29,8%) de producto. La ultima muestra mostro una unica resonancia 31P RMN a +1,51 ppm (bicarbonato D2O pH desconocido) [Bibliograffa (Inorg. Chem. 47, 7972 (2008)) para (R,R)-DACH-2 racemico, +1,78 ppm (~100 mM en D2O, pH 7,93)], y una unica resonancia 195Pt RMN a -1755 ppm, [Bibliograffa (Inorg. Chem. 47, 7972 (2008)) para (R,R)-DACH-2 racemico, -1729 ppm (~100 mM en D2O, pH 7,93)]. Pureza por HPLC 96,3% de area, pureza por determinacion gravimetrica de platino, 97%.
Ejemplo 3
Adicion en partes de DACH-Pt-Cl2
Se disolvio decahidrato de pirofosfato de tetrasodio (20,5 g, 46 mmoles) en 250 ml de agua desionizada. La mezcla se ajusto a pH 8 con acido mtrico 2N (3-5 ml). La disolucion se calento a 40°C y se anadio DACH-Pt-Ch (5,0 g, 13,1 mmoles) en 5x1 g partes durante un periodo de 8 h. La suspension resultante se agito durante unas 15 h adicionales a 40°C durante cuyo tiempo todos los solidos no se disolvieron. La mezcla de reaccion se aumento a 60°C y la agitacion se continuo durante unas 22 horas adicionales durante cuyo tiempo todos los solidos hadan disuelto para proporcionar una disolucion coloreada verdosa clara. La disolucion se enfrio a temperatura ambiente y
el pH se ajusto a 2 con acido nftrico 2N (30-35 ml). En el enfriamiento adicional a 5°C se formo un precipitado. El solido verde se recogio por filtracion, y se lavo secuencialmente con agua desionizada (3 x 15 ml) y metanol (3 x 15 ml). El secado al vado proporciono 2,6 g (40,9% de rendimiento) de un solido coloreado verdoso. Una segunda cosecha de solidos se recogio del filtrado. El analisis de HPLC mostro que ambos solidos conteman 5 aproximadamente 75% de material de partida sin reaccionar y solo un bajo rendimiento de (R,R)-DACH-2.
Ejemplo 4
Adicion del DACH-Pt-Cl2 en una parte
Se anadio DACH-Pt-Cl2 (5,0 g, 13,1 mmoles) como un unica parte a una disolucion de decahidrato de pirofosfato de tetrasodio (20,5 g, 46 mmoles) disuelto en 250 ml de agua desionizada y 10 ml de metanol. La mezcla se ajusto a 10 pH 8 con acido nftrico 2N (3-5 ml), se calento a 60°C y se agito durante 15 horas, durante cuyo tiempo todos los solidos se disolvieron para proporcionar una disolucion coloreada verdosa clara. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se anadieron 2 g de carbon activo. Despues de agitar durante varios minutos el carbon se elimino por filtracion para proporcionar una disolucion incolora clara. La disolucion se ajusto a pH 2 con acido nftrico 2N (30-35 ml) y se enfrio a 5°C donde se formo un precipitado. El solido se aislo por filtracion, y se lavo 15 secuencialmente con agua desionizada (3 x 15 ml) y metanol (3 x 15 ml) y se seco al vado para proporcionar un solido de color crudo (4,8 g, 75,5% de rendimiento). Resultados del analisis de HPLC: 97,6% (area) de (R,R)-DACH- 2, 2,3% (area) de DACH-Pt-Cl2, y 0,1% (area) de impurezas desconocidas.
Ejemplo 5
Smtesis de (R,R)-DACH-2 con 2,0 eq. de pirofosfato
20 Se anadio DACH-Pt-Cl2 (5,0 g, 13,1 mmoles) como una unica parte a una disolucion de decahidrato de pirofosfato de tetrasodio (11,7 g, 26,3 mmoles) disuelto en 250 ml de agua desionizada y 10 ml de metanol. La mezcla se ajusto a pH 8 con acido mtrico 2N (3-5 ml), se calento a 60°C y se agito durante 48 horas para proporcionar una disolucion coloreada verdosa turbia. Se anadio carbon activo (2 g) y la agitacion a 60°C continuo durante 1 hora. La disolucion se filtro y se enfrio a temperatura ambiente donde el pH se ajusto a 2 con acido nftrico 2N (30-35 ml). La mezcla se 25 enfrio a 5°C y los precipitados resultantes se recogieron por filtracion. Los solidos se lavaron secuencialmente con agua desionizada (3 x 15 ml) y metanol (3 x 15 ml). El secado al vado proporciono 3,6 g (56% de rendimiento) de un solido coloreado muy ligeramente verdoso. Analisis de HPLC: 97,5% (area) de (R,R)-DACH-2, 1,07% (p/p) de DACH-Pt-Cl2, y 0,1% (area) de impurezas desconocidas.
Ejemplo 6
30 Smtesis de (R,R)-DACH-2 con 3,2 eq. de pirofosfato (H2O:MeOH = 25:1 v/v)
Se disolvio decahidrato de pirofosfato de tetrasodio (59,8 g, 134,14 mmoles) en una mezcla de agua desionizada (750 ml) y metanol (30 ml). El pH de la mezcla se ajusto a 8 con acido nftrico 2N. Se anadio DACH-Pt-Cl2 (15,0 g,
39.45 mmoles) como una sola parte y la mezcla resultante se calento a 60°C. La agitacion se continuo durante 26 horas, durante cuyo tiempo todos los solidos se disolvieron para proporcionar una disolucion incolora clara. La
35 disolucion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio carbon activo (1,2 g). La mezcla resultante se agito durante 65 horas a temperatura ambiente. La disolucion se filtro y se ajusto a pH 2 con acido mtrico 2N dando por resultado la formacion de un precipitado. La lechada se enfrio a 5°C, se agito durante varios minutos y los solidos se aislaron por filtracion. La torta de filtrado se lavo secuencialmente con agua desionizada (3 x 40 ml) y metanol (3 x 40 ml). Despues de secar al vado se aislaron 17,1 g (89,7% de rendimiento) de producto solido. Resultados del analisis de 40 HPLC: 95,5% (area) de (R,R)-DACH-2, 2,0% (p/p) de DACH-Pt-Cl2, 0,4% (area) de impurezas desconocidas. Resultados de analisis de cromatograffa ionica: 1,19% (p/p) de P2O72", 0,1% (p/p) de Cl-, 0,01% (p/p) PO43".
Ejemplo 7
Smtesis de (R,R)-DACH-2 con 3,2 eq. de pirofosfato (H2O:MeOH = 7:3 v/v)
Se disolvio decahidrato de pirofosfato de tetrasodio (59,8 g, 134,14 mmoles) en una mezcla de agua desionizada 45 (525 ml) y metanol (225 ml). El pH de la mezcla se ajusto a 8 con acido nftrico 2N. Se anadio DACH-Pt-Cl2 (15,0 g,
39.45 mmoles) como una unica parte y la mezcla resultante se calento a 60°C. Despues de agitar durante 16 h se obtuvo una disolucion turbia incolora. La disolucion se enfrio a temperatura ambiente y se ajusto a pH 2 con acido mtrico 2N, dando por resultado la formacion de un precipitado. La lechada se enfrio a 5°C y se agito durante varios minutos durante cuyo tiempo los solidos aumentaron. Despues de agitar durante varios minutos, los solidos se
50 aislaron por filtracion y se lavaron secuencialmente con agua desionizada (3 x 40 ml) y metanol (3 x 40 ml). El secado al vado proporciono un solido de color crudo a amarillo (16,5 g, 86,1% de rendimiento). Analisis de HPLC: 95,3% (area) de (R,R)-DACH-2, 1,9% (p/p) de DACH-Pt-Cl2, y 0,1% (area) de impurezas desconocidas. Analisis de cromatograffa ionica: 0,87% (p/p) de P2O72", 0,05% (p/p) de Cl-, 0,12% (p/p) de NO3', y 0,04% (p/p) de PO43".
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Ejemplo 8
Efecto del control de la precipitacion de pirofosfato sin reaccionar (sin agente decolorante, cf. Ejemplo 9)
Se anadio decahidrato de pirofosfato de tetrasodio (151,6 g, 339,83 mmoles) a 1330 ml de agua desionizada, y la mezcla resultante se calento a 60°C. La disolucion resultante se ajusto a pH 8 con acido nftrico 2N seguido por la adicion de metanol (500 ml). Se anadio DACH-Pt-Ch (38,0 g, 99,95 mmoles) como una unica parte y la mezcla resultante se agito durante 40 horas a 60°C, proporcionando una disolucion casi clara. Despues de enfriar a 1°C el pH se ajusto con acido nftrico 2N y se agito. Cuando se alcanzo el pH 2 se formo un precipitado despues de 1-2 minutos. Despues de agitar durante unos 5 minutos adicionales el precipitado se recogio por filtracion y se lavo secuencialmente con agua desionizada (3 x 40 ml) y metanol (3 x 40 ml). El secado al vado proporciono 44,79 g (81,2% de rendimiento) de un solido ligeramente coloreado de amarillo. Analisis de HPLC: 87,6% (p/p) de (R,R)- DACH-2, 0,14% (p/p) de DACH-Pt-Cl2, 0,05% (area) de impurezas desconocidas, y 0,1% (area) de dfmero de (R,r)- DACH-2. Analisis de cromatograffa ionica: 15% (p/p) de P2O72", 0,01% (p/p) de Cl-, 0,02% (p/p) de NO3' y 0,04% (p/p) de PO43'.
Ejemplo 9
Efecto del control de la precipitacion de pirofosfato sin reaccionar (con agente decolorante)
Se anadio decahidrato de pirofosfato de tetrasodio (75,8 g, 169,92 mmoles) a 665 ml de agua desionizada, y la mezcla resultante se calento a 60°C. La disolucion resultante se ajusto a pH 8 con acido nftrico 2N seguido por la adicion de metanol (360 ml). Se anadio DACH-Pt-Ch (19,0 g, 49,98 mmoles) como una unica parte y la mezcla resultante se agito durante 88 horas a 60°C proporcionando suspension blanca. Se anadio carbon activo (1,5 g) a 60°C, y la disolucion se agito y se filtro. El filtrado amarillo claro se enfrio a 2°C y el pH se ajusto con acido nftrico 2N. En 1-2 minutos se formo un precipitado, la lechada se agito durante unos 5 minutos adicionales. El precipitado se recogio por filtracion y se lavo secuencialmente con agua desionizada (3 x 40 ml) y metanol (3 x 40 ml). El secado al vado proporciono 19,21 g (79,5% de rendimiento) de un solido ligeramente coloreado de amarillo en niveles de pureza tales que no fueron necesarias las etapas de recristalizacion o purificacion. Analisis de HPLC: 102,2% (p/p) de (R,R)-DACH-2, 0,02% (p/p) de DACH-Pt-Cl2, 0,02% (area) de impurezas desconocidas, y 0,05% (area) de dfmero de (r,r)-DACH-2. Analisis de cromatograffa ionica: 0,25% (p/p) de P2O72", 0,01% (p/p) de Cl-, <0,01% (p/p) de NO3', y 0,01% (p/p) de PO43'.
Ejemplo 10
Estabilidad de disoluciones acuosas saturadas de (R,R)-DACH-2 a pH 2
Se preparo una disolucion acuosa saturada de (R,R)-DACH-2 a pH 2 anadiendo 300 mg de (R,R)-DACH-2 a 15 ml de agua desionizada. La suspension resultante se agito durante 30 min y el pH se ajusto a 2 con acido nftrico 0,1 M. La disolucion se filtro a traves de un filtro de polipropileno Whatman de 0,45 micras para proporcionar una disolucion clara. Las muestras de la disolucion se almacenaron a 25°C y 5°C. En los intervalos de tiempo mostrados en las Tablas 2 y 3 la composicion de disolucion se determino por HPLc.
Tabla 2. Estabilidad de (R,R)-DACH-2 en disolucion acuosa a pH 2 y 25°C
- Tiempo (h)
- Concentracion de (R,R)-DACH-2 (mg/ml) HPLC % en area
- Aducto de (R,R)- DACH-2 y agua
- (R,R)-DACH-2 Pt-DACH-diacuo Dfmero de (R,R)-DACH-2
- 0,1
- 2,38 13,3 67,1 16,7 2,9
- 2
- 1,75 9,3 50,6 25,8 14,3
- 4
- 1,59 9,2 48,7 24,8 17,4
- 8
- 1,41 9,5 51,6 25,5 13,4
- 16
- 1,04 9,8 56,5 25,6 8,1
- 24
- 0,88 10,1 57,6 25,3 7
- 48
- 0,62 9,3 59,5 25,9 5,5
Tabla 3. Estabilidad de (R,R)-DACH-2 en disolucion acuosa a pH 2 y 5°C
- Tiempo (h)
- Concentracion de (R,R)-DACH-2 (mg/ml) HPLC % en area
- Aducto de (R,R)- DACH-2 y agua
- (R,R)-DACH-2 Pt-DACH-diacuo Dfmero de (R,R)-DACH-2
- 0,1
- 0,1
- 2,5 12,8 68,3 16,8
- 2
- 2
- 2,22 11,7 60,9 24,2
- 4
- 4
- 2,02 10,6 57,2 29,2
- 8
- 8
- 1,81 9,6 53,6 33,5
- 16
- 16
- 1,63 9,3 52,5 35,1
- 24
- 24
- 1,43 9,4 51,5 36,2
- 48
- 48
- 1,27 9,3 53,8 34,7
Ejemplo 11
Recristalizacion y purificacion del complejo de (R,R)-DACH-2
5 Se disolvio decahidrato de pirofosfato de tetrasodio (7,31 g, 16,39 mmoles) en 168 ml de agua desionizada. La disolucion se calento a 60°C y se anadio (R,R)-DACH-2 (3,364 g, 6,93 mmoles) junto con suficiente bicarbonato sodico para ajustar el pH a 8. Todos los solidos se disolvieron despues de aproximadamente 10 minutos de agitacion. Se anadio carbon activo al 8% (p/p) respecto al (R,R)-DACH-2 (0,269 g) y la mezcla se agito durante 30 minutos. La disolucion se filtro y se enfrio a 0°C donde el pH se ajusto a 2 con acido nftrico 2N. Se formo un 10 precipitado despues de aproximadamente 10 minutos de agitacion. Despues de 15 minutos adicionales de agitacion, la lechada se filtro y los solidos se lavaron secuencialmente con agua desionizada (3 x 25 ml) y metanol (3 x 25 ml) seguido por secado al vado. Rendimiento 1,651 g (49,1%) y datos analfticos mostrados en la Tabla 4.
Tabla 4. Datos analfticos en (R,R)-DACH-2 recristalizado
- Producto recristalizado
- (R,R)-DACH-2
- 98,7% (p/p)
- DACH-Pt-Cl2
- <0,01% (p/p)
- Desconocido
- 0,04% (area)
- Dfmero de (R,R)-DACH-2
- 0,08% (area)
- Pirofosfato
- 0,11% (p/p)
- Cloruro
- 0,02% (p/p)
- Nitrato
- 0,01% (p/p)
- Fosfato
- 0,01% (p/p)
15 Ejemplo 12
Recristalizacion y purificacion del complejo de (R,R)-DACH-2
Se disolvio decahidrato de pirofosfato de tetrasodio (7,25 g, 16,25 mmoles) en 95 ml de agua desionizada. La disolucion se calento a 60°C, y se anadio (R,R)-DACH-2 (3,335 g, 6,87 mmoles) junto con suficiente bicarbonato sodico para ajustar el pH a 8. Todos los solidos se disolvieron despues de aproximadamente 10 minutos de 20 agitacion. Se anadio carbon activo al 8% (p/p), respecto al (R,R)-DACH-2 (0,267 g) y la mezcla se agito durante 30 minutos. La disolucion se filtro y se enfrio a 0°C donde el pH se ajusto a 2 con acido nftrico 2N. Se formo un precipitado despues de aproximadamente 10 minutos de agitacion. Despues de 15 minutos adicionales de agitacion, la lechada se filtro y los solidos se lavaron secuencialmente con agua desionizada (3 x 27 ml) y metanol (3 x 27 ml) seguido por secado al vacfo. Rendimiento 1,678 g (50,3%), y datos analfticos mostrados en la Tabla 5.
Tabla 5. Datos analfticos en (R,R)-DACH-2 recristalizado
- (R,R)-DACH-2 de partida Producto recristalizado
- (R,R)-DACH-2
- 97,5% (area) 99,5% (p/p)
- DACH-Pt-Cl2
- 1,07% (p/p) No detectado
- Desconocido
- 0,1% (area) No detectado
- Dfmero de (R,R)-DACH-2
- 0,02% (area) 0,08% (area)
- Pirofosfato
- - 0,08% (p/p)
- Cloruro
- - 0,04% (p/p)
- Nitrato
- - 0,02% (p/p)
- Fosfato
- - <0,01% (p/p)
Ejemplo 13
Recristalizacion y purificacion del complejo de (R,R)-DACH-2 y estabilidad a largo plazo del producto recristalizado
5 Se disolvio deshidrato de pirofosfato de tetrasodio (91,3 g, 204,68 mmoles) en 500 ml de agua desionizada y se anadio suficiente bicarbonato sodico para ajustar el pH a 8. La disolucion tampon se calento a 60°C y se anadio (R,R)-DACH-2 (43 g, 88,62 mmoles), dando por resultado la disolucion completa de los solidos. El pH se ajusto a pH 8 mediante la adicion de pequenas cantidades de bicarbonato sodico. Despues de agitar durante aproximadamente 10 minutos, se anadio carbon activo al 8% (p/p) respecto al (R,R)-DACH-2 (3,5 g). La mezcla resultante se agito 10 durante 30 minutos a 60°C. La disolucion se filtro y se enfrio a 2°C donde el pH se ajusto a 2 con acido nftrico 2N. A los 1-2 minutos de alcanzar el pH 2 se formo un precipitado. La lechada se agito durante unos 10 minutos adicionales despues de la formacion de precipitado inicial. La lechada se filtro y los solidos se lavaron secuencialmente con agua desionizada (3 x 300 ml) y metanol (3 x 300 ml) seguido por secado al vado. Rendimiento 15,13 g (35,2%), y datos analfticos mostrados en la Tabla 6.
15 Se realizo un estudio de estabilidad a largo plazo de la muestra recristalizada. Despues de almacenarse en el recipiente original (botella de HDPE nativa de 100 mL con tapon de rosca de HDPE) a una temperatura que no excedfa los 25°C a una humedad de 60±5% durante 14 meses, la pureza del producto cambio solo ligeramente, de 99,78% en area y 99,4% en p/p a 99,60% en area y 98,4% en p/p, mientras los contenidos del dfmero de (R,R)- DACH-2, Pt-DACH-diacuo e impurezas desconocidas cambiaron de “no detectadas” a 0,18% en area, 0,01% en 20 area y 0,19% en area, respectivamente (Tabla 6). Estos resultados muestran que el (R,R)-DACH-2 purificado es estable.
Tabla 6. Datos analfticos del producto de (R,R)-DACH-2
- (R,R)-DACH-2 de partida Producto recristalizado Ensayado de nuevo despues de 14 meses
- (R,R)-DACH-2
- 99,71% (area) 99,78% (area) 99,60% (area)
- (R,R)-DACH-2
- 87,6% (p/p) 99,4% (p/p) 98,4% (p/p)
- DACH-Pt-Cl2
- 0,14% (p/p) No detectado No detectado
- Desconocido
- 0,05% (area) No detectado 0,19% (area)
- Dfmero de (R,R)-DACH-2
- 0,10% (area) No detectado 0,18% (area)
- Pt-DACH-diacuo
- No detectado 0,01% (area)
- Pirofosfato
- 15% (p/p) 0,17% (p/p) 0,17% (p/p)
- Cloruro
- 0,01% (p/p) 0,01% (p/p) 0,01% (p/p)
- Nitrato
- 0,02% (p/p) 0,01% (p/p) 0,01% (p/p)
Ejemplo 14
Preparacion de patron de referencia (R,R)-DACH-2 y estudio de estabilidad Smtesis de (R,R)-DACH-2 en bruto
Se preparo una disolucion de tetrahidrato de pirofosfato sodico (123,7 g, 277,23 mmoles) en agua DI (1085 mL) y se 5 calento a 60°C. La disolucion se ajusto a pH = 8 con acido nftrico 2N, y se anadio metanol (588 mL). Se anadio Pt- DACH-CI2 (31,0 g, 81,54 mmoles) como un solido en una parte a la disolucion y se agito. Despues de ese periodo se obtuvo una suspension blanca con solo poca turbidez. En la filtracion, despues de enfriar a aproximadamente 2°C, el filtrado ligeramente amarillo se ajusto a pH = 2 con acido nftrico 2N y se agito. Cuando se alcanzo el pH 2, se formaron precipitados despues de uno a dos minutos, y la suspension se agito durante 5 minutos adicionales 10 despues de la primera aparicion de turbidez. El precipitado se filtro para dar el producto (R,R)-DACH-2 en bruto (48,81 g) como solido ligeramente amarillo. Se lavo con agua y metanol y se seco al vacm a 40°C durante 96 h. El ensayo de HPLC mostro 99,62% (area) y aproximadamente 67,5% (p/p) de pureza en base a un patron de referencia de trabajo de 96,8% (p/p) de pureza. El ensayo de HPLC mostro otras impurezas: Pt-DACH-Cl2, 0,10% (area); dfmero de (R,R)-DACH-2, 0,24% (area); e impurezas desconocidas, 0,04% (area). El ensayo de 15 cromatograffa ionica mostro el contenido de P2O72" en aproximadamente 34% (p/p), indicando que el producto
contema una cantidad sustancial de pirofosfato sodico sin reaccionar.
Recristalizacion de (R,R)-DACH-2
Una disolucion tampon se preparo disolviendo bicarbonato sodico (18,8 g) y tetrahidrato de pirofosfato sodico (53 g) en agua DI (914 mL) y se ajusto a pH 8 bajo agitacion. La disolucion tampon se calento a 60°C. El producto de 20 (R,R)-DACH-2 en bruto (45,56 g, 67,5% en p/p de pureza, que contema 30,7 g de producto por ensayo) se anadio y se disolvio completamente en la disolucion tampon despues de agitar durante aproximadamente 10 min. Se anadio carbon activo (0,64 g, 2% en p/p en base a la entrada de (R,R)-DACH-2) a la disolucion y se filtro despues de agitar durante 15 min. El filtrado resultante se enfrio a aproximadamente 1°C y se ajusto a aproximadamente pH 2. Cuando se alcanzo el pH 2, se formaron precipitados en uno a dos minutos, y la suspension se ajusto durante 10 minutos 25 adicionales despues de la primera aparicion de turbidez. Los precipitados se recogieron por filtracion por medio de una frita de cristal P5. El solido se lavo con agua DI fna y metanol, y se seco al vacm, que dio (R,R)-DACH-2 (15,26 g, 49,6% de recuperacion) en una pureza de 99,8% (area) y 101,6% (p/p) como se ensayo frente a un patron de referencia de trabajo de 96,8% (p/p) de pureza. Los ensayos HPLC mostraron los contenidos de otras impurezas: Pt- DACH-Cl2, no detectable; “dfmero” de (R,R)-DACH-2, 0,15% (area); y Pt-DACH-diacuo, 0,03% (area); y el ensayo de 30 cromatograffa ionica mostro 0,10% (p/p) de anion pirofosfato (P2O72"). El espectro de 12C RMN de (R,R)-DACH-2 en
tampon de bicarbonato sodico acuoso a pH 7 mostro tres resonancias a 23,56 ppm, 31,41 ppm 82,44, la ultima esta escindida debido al acoplamiento de Pt, mientras que el espectro de 112Pt RMN muestra una unica resonancia a 107 ppm. El analisis de calorimetna por barrido diferencial (DSC) mostro una exoterma aguda seguida por la gran exoterma en el barrido de flujo de calor a 310°C, que es indicativo de punto de fusion de 310°C con descomposicion 35 exotermica. El analisis gravimetrico termico de (R,R)-DACH-2 muestra perdida de masa que comienza alrededor de 310°C de acuerdo con la descomposicion de la muestra en la fusion. Para usar como un patron de referencia la pureza de la muestra se asigno una pureza de 99,35 (p/p) en base al metodo estandar de restar la suma de % en peso de toda la impureza del 100%.
Ejemplo 15
40 Smtesis de aumento de (R,R)-DACH-Pt-Cl2
Se disolvio tetracloroplatinato de potasio K2PtCl4 (aproximadamente 670,1 g) en agua purificada (aproximadamente 5005 g) y se filtro. A la disolucion roja resultante, se anadio una disolucion de ligando R,R-1,2-diaminociclohexano (R,R-DACH) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito durante 48 horas para formar una suspension amarilla. La suspension amarilla se filtro entonces. Los solidos obtenidos se lavaron primero con agua 45 (aproximadamente 4020 g) seguido con acetona (aproximadamente 3176 g), y se secaron al vacm a temperatura ambiente. Se obtuvo (R,R)-DACH-Pt-Cl2 en 93,2% de rendimiento (572,4 g), con una pureza por HPLC de 96,4% (area).
Ejemplo 16
Aumento del procedimiento de “una entrega” para la smtesis de (R,R)-DACH-2
50 Se disolvio decahidrato de pirofosfato sodico (1117 g, 2504 mmoles) en agua purificada (9800 g) y se calento a 60°C bajo agitacion. El pH de la disolucion resultante se ajusto a 8 con acido nftrico 2N. Se anadio entonces metanol (4200 g) a la disolucion. Se anadio DACH-Pt-Cl2 (280 g, 736 mmoles) como solido en una parte a la disolucion, y la mezcla se agito durante 88 horas. Se anadio entonces carbon activo (22,40 g) a la suspension resultante a 60°C. Despues de agitar durante varios minutos, el carbon activo y otros solidos se eliminaron por filtracion, y la disolucion 55 de filtrado se enfrio a aproximadamente 2°C, y despues se ajusto a aproximadamente pH 2 con acido nftrico 2N mientras se agitaba. Se obtuvieron precipitados despues de agitar a aproximadamente pH 2 durante varios minutos. Los precipitados se recogieron por filtracion, y el solido amarillo resultante se lavo con agua y metanol, y despues se
seco al vado a 40°C para dar (R,R)-DACH-2 en 80,7% de rendimiento (288,3 g) con un 98,4% (p/p) de pureza como se ensayo por HPLC. Otros resultados del ensayo se muestran en la Tabla 7.
Tabla 7. Datos analfticos del producto de (R,R)-DACH-2
- Parametro
- Resultado
- Ensayo de HPLC de (R,R)-DACH-2 [% en p/p]
- 98,4
- Impurezas (por HPLC)
- Impureza desconocida individual [% en area]
- 0,25
- Impurezas desconocidas totales [% en area]
- 0,38
- Pt-DACH-Cl2 [% en p/p]
- 0,38
- Pt-DACH-diacuo [% de area]
- 0,01
- D^ero de (R,R)-DACH-2 [% en area]
- 0,33
- Impurezas (por cromatograffa ionica)
- P2O72' [% en p/p]
- 0,13
- Cl' [% en p/p]
- 0,02
- PO43' [% en p/p]
- 0,02
5 Los ejemplos anteriores y la descripcion de las realizaciones preferidas debenan interpretarse como ilustrativas, mas que como limitantes, de la presente invencion como se define por las reivindicaciones.
Claims (30)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Un metodo de preparacion de un complejo monomerico de pirofosfato de platino, o una sal del mismo, que comprende: mezclar un compuesto de dihaluro de platino con una sal de pirofosfato en un sistema disolvente que comprende agua y al menos un disolvente organico miscible en agua, manteniendo una mezcla de reaccion en donde el compuesto dihaluro de platino reacciona con la sal de pirofosfato para formar el complejo monomerico de pirofosfato de platino; precipitar el complejo monomerico de pirofosfato de platino; y aislar el complejo monomerico de platino de la mezcla de reaccion.
- 2. El metodo segun la reivindicacion 1, en donde dicha precipitacion comprende ajustar el pH de la mezcla de la reaccion a 2±0,2 y enfriar la mezcla de reaccion a 20±2°C.
- 3. El metodo segun la reivindicacion 1, en donde dicha precipitacion comprende ajustar el pH de la mezcla de reaccion a por debajo de 2 y enfriar la mezcla de reaccion a por debajo de 20°C.
- 4. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende ademas concentrar la mezcla de reaccion destilando una parte del(de los) disolvente(s) antes de dicha precipitacion.
- 5. El metodo segun la reivindicacion 2 o la reivindicacion 3, en donde dicho ajuste de pH comprende anadir a la mezcla de reaccion una cantidad necesaria de un acido mineral.
- 6. El metodo segun la reivindicacion 5, en donde dicho acido mineral es acido nftrico.
- 7. El metodo segun la reivindicacion 2 o la reivindicacion 3 en donde dicho ajuste de pH comprende anadir la mezcla de reaccion a una disolucion de un acido.
- 8. El metodo segun la reivindicacion 7, en donde dicho acido es acido nftrico.
- 9. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el disolvente organico miscible en agua es un alcohol de alquilo C1-C8.
- 10. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la reaccion se realiza a una temperatura elevada.
- 11. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el compuesto de dihaluro de platino esta a una concentracion tal que al menos el 65% del platino precipita como el complejo monomerico de pirofosfato de platino directamente de la mezcla de reaccion al ajustar el pH de la mezcla de reaccion a 2±0,2 a una temperatura de 20±2°C.
- 12. El metodo segun la reivindicacion 11, en donde el compuesto de dihaluro de platino esta a una concentracion tal que el 75-85% del platino precipita como el complejo monomerico de pirofosfato de platino directamente de la mezcla de reaccion al ajustar el pH de la mezcla de reaccion a 2±0,2 a una temperatura de 20±2°C.
- 13. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el compuesto de dihaluro de platino esta a una concentracion tal que al menos el 65% del platino precipita como el complejo monomerico de pirofosfato de platino directamente de la mezcla de reaccion al ajustar el pH de la mezcla de reaccion a por debajo de 2 a una temperatura de por debajo de 20°C.
- 14. El metodo segun la reivindicacion 13, en donde el compuesto de dihaluro de platino esta a una concentracion tal que el 75-85% del platino precipita como el complejo monomerico de pirofosfato de platino directamente de la mezcla de reaccion al ajustar el pH de la mezcla de reaccion a por debajo de 2 a una temperatura de por debajo de 20°C.
- 15. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende ademas anadir un adsorbente en la mezcla de reaccion, agitando la mezcla de reaccion durante un periodo de tiempo, y eliminando el adsorbente junto con solidos no disueltos antes de dicha precipitacion.
- 16. El metodo segun la reivindicacion 15, en donde dicho adsorbente es carbon activo.
- 17. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende ademas pasar la mezcla de reaccion a traves de un cartucho de filtrado en lrnea que comprende un medio de filtrado para obtener una disolucion de filtrado claro de la mezcla de reaccion antes de dicha precipitacion.
- 18. El metodo segun la reivindicacion 17, en donde dicha disolucion de filtrado claro se transfiere a otro recipiente limpio para dicha precipitacion.
- 19. El metodo segun la reivindicacion 17, en donde dicha disolucion de filtrado claro se circula de nuevo al recipiente de reaccion hasta que toda la mezcla de reaccion se vuelve una disolucion clara antes de dicha precipitacion.510152025
- 20. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde dicho compuesto de dihaluro de platino tiene una formula:
imagen1 imagen2 imagen3 En donde R1 y R2 son dos ligandos amina seleccionados independientemente de NH3, aminas alifaticas sustituidas o no sustituidas, y aminas aromaticas sustituidas o no sustituidas; y X es halogeno seleccionado de Cl, Br y I. - 21. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde dicho compuesto de dihaluro de platino tiene una formula:
imagen4 En donde R3 es un ligando diamina organico, y X es halogeno seleccionado de Cl, Br y I. - 22. El metodo segun la reivindicacion 21, en donde dicha diamina organica se selecciona de 1,2-diaminas alifaticas sustituidas o no sustituidas y 1,2-diaminas aromaticas sustituidas o no sustituidas.
- 23. El metodo segun la reivindicacion 21, en donde dicha diamina organica se selecciona de 1,2-etilen-diamina y ciclohexano-1,2-diamina.
- 24. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, que comprende ademas las etapas de disolver el complejo monomerico de pirofosfato de platino en un tampon y cristalizar el complejo del tampon.
- 25. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en donde el complejo monomerico de pirofosfato de platino tiene una formula (I) o (II):
imagen5 O una sal del mismo, en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de NH3, aminas alifaticas sustituidas o no sustituidas, y aminas aromaticas sustituidas o no sustituidas; y en donde R3 se selecciona de diaminas alifaticas sustituidas o no sustituidas, y diaminas aromaticas sustituidas o no sustituidas. - 26. El metodo segun la reivindicacion 25, en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de NH3, metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, butilamina, ciclohexanoamina, anilina, piridina, y piridina sustituida; y R3 se selecciona de 1,2-etilendiamina y ciclohexano-1,2-diamina.
- 27. El metodo segun la reivindicacion 25, en donde el complejo de platino (II) se selecciona de:
imagen6 Y sales y mezclas de los mismos. - 28. Un metodo para preparar un complejo monomerico de pirofosfato de platino (IV), o una sal del mismo, que comprende: (1) preparar un complejo monomerico de pirofosfato de platino (II) segun el metodo segun cualquiera de510las reivindicaciones 1 a 27; (2) oxidar el complejo monomerico de pirofosfato de platino (II) preparado en (1) con peroxido de hidrogeno; y (3) aislar el complejo monomerico de pirofosfato de platino (IV).
- 29. El metodo segun la reivindicacion 28, en donde el complejo monomerico de pirofosfato de platino (IV) tiene una formula (III) o (IV):
imagen7 O una sal del mismo, en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de NH3, aminas alifaticas sustituidas o no sustituidas, y aminas aromaticas sustituidas o no sustituidas; y en donde R3 se selecciona de diaminas alifaticas sustituidas o no sustituidas, y diaminas aromaticas sustituidas o no sustituidas. - 30. El metodo segun la reivindicacion 29, en donde el complejo monomerico de pirofosfato de platino (IV) tiene una formula (IV), en donde R3 es 1,2-etileno-diamina o ciclohexano-1,2-diamina.
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