EA017521B1 - Комплексное соединение платины и его применение - Google Patents
Комплексное соединение платины и его применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA017521B1 EA017521B1 EA201070846A EA201070846A EA017521B1 EA 017521 B1 EA017521 B1 EA 017521B1 EA 201070846 A EA201070846 A EA 201070846A EA 201070846 A EA201070846 A EA 201070846A EA 017521 B1 EA017521 B1 EA 017521B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- platinum
- platinum complex
- group
- complex compound
- compound
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 184
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 119
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 94
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000002246 antineoplastic agent Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 15
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- -1 platinum ions Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical group [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910001412 inorganic anion Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 20
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 abstract description 18
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 5
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 101710170231 Antimicrobial peptide 2 Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]1 NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQPWDNVPGHGINR-UHFFFAOYSA-N 5-cyclohexa-2,4-dien-1-yl-2h-tetrazole Chemical compound C1C=CC=CC1C1=NNN=N1 YQPWDNVPGHGINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100499365 Mus musculus Dlk1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- BHKICZDKIIDMNR-UHFFFAOYSA-L azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound N.N.[Pt+4].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 BHKICZDKIIDMNR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GRHLMSBCOPRFNA-UHFFFAOYSA-M azanide 2-oxidoacetate platinum(4+) Chemical compound N[Pt]1(N)OCC(=O)O1 GRHLMSBCOPRFNA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012501 chromatography medium Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- NAOHMNNTUFFTBF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2h-tetrazol-5-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC=1N=NNN=1 NAOHMNNTUFFTBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- PZLXYMQOCNYUIO-UHFFFAOYSA-N lithium;hydrochloride Chemical compound [Li].Cl PZLXYMQOCNYUIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение предоставляет новое динуклеарное комплексное соединение платины (II), которое может связываться с ДНК способом, отличающимся от способа связывания лекарственных препаратов типа цисплатина, способ получения указанного соединения и противораковый агент, включающий указанный компонент в качестве эффективного компонента. Указанное соединение представляет собой комплексное соединение платины, содержащее в качестве мостика тетразолято, представленное следующей формулой (I), где А представляет собой необязательно замещенный тетразолято, В представляет собой неорганический или органический анион, и m и n представляют собой целые числа, определяемые в соответствии с числом заряда иона комплекса платины и числом заряда аниона.
Description
Область техники, к оторой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к комплексному соединению платины, содержащему в качестве мостика тетразолято, способу получения указанного комплексного соединения платины и к применению указанного комплексного соединения платины.
Настоящая заявка заявляет приоритет японской патентной заявки № 2008-007357, зарегистрированной 16 января 2008, и полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
Уровень техники
Цисплатин (с18-диаминодихлороплатин (II)) представляет собой мононуклеарный комплекс платины (II), в котором два хлоридных иона и 2 амина скоординированы в с18-положении и который широко используется в химиотерапии как один из наиболее эффективных противораковых агентов. Кроме того, аналоги цисплатина, такие как карбоплатин, недаплатин и оксалиплатин применяются в клинике для противодействия резистентрости раковых клеток и побочным эффектам лечения цисплатином.
Полагают, что формирование цисплатином 1,2-внутрицепочечной поперечной связи с цепью ДНК внутри клетки и образование в результате существенной деформации в цепи ДНК участвуют в способе действия указанного комплекса и в его метаболическом пути ίη νίνο (непатентная ссылка 1). Считают, что упоминаемые выше лекарственные препараты платины, которые являются структурными аналогами цисплатина, также связываются с ДНК аналогичным способом.
С другой стороны, желательна разработка препаратов платины, которые имеют профиль лекарственного препарата, отличающийся от профилей указанных существующих лекарственных препаратов платины. Один подход, который считатают эффективным, представляет собой разработку комплексных соединений платины, которые отличаются от существующих препаратов типа цисплатина, в отношении способа действия и/или метаболического пути ίη νίνο. Например, создание профиля лекарственного препарата, отличающегося от профиля лекарственных препаратов платины типа цисплатина, можно ожидать для платинового комплекса (например, мультинуклеарный платиновый комплекс), который вследствие молекулярной структуры, существенно отличающейся от структуры цисплатина, может связываться с ДНК с помощью способа, отличающегося от способа связывания цисплатина. Патентная ссылка 1 и непатентная ссылки 2 и 3 являются примерами ссылок на известный уровень техники, связанными с указанным типом технологии.
Патентная ссылка 1: АО 96/16068
Непатентная ссылка 1: Кишсюп. Е. К. апб Ь1рретб, 8. 1. 81гис1иге, Кесодпйюп, апб Ртосеккшд о£ с18ρΙαΙίη-ΩΝΑ Аббис1§ Сйеш. Κν., 1999, 99, 2467-2498.
Непатентная ссылка 2: Кахрагкога, 1.; Ζсйηи1ονа, 1.; Еатге11, Ν. апб ВтаЬес, V. ΌΝΑ йИегЦгапб сто88Нпкз о£ 1йе поус1 апШишот 1ппис1еаг р1а1шиш сотр1ех ВВК34 64. СопТотшайоп, гесодшбоп Ьу Ыдй шоЬбйу дгоир бошаш ртокшк, апб пис1ео11бе ехсыоп тераи. 1. Вю1. Сйеш., 2002, 277, (50), 48076-48086.
Непатентная ссылка 3: Кошеба, 8.; Ьи!/, М.; 8рек, А. Ь.; СЫкиша, М. апб Кеебук, 1. Νην апШитогасйте ахо1е-Ьпбдеб бшис1еат р1а1шиш(П) сошркхез: купШекщ, сйатаскп/абоп, стукай йтисШтек, апб су!о1ох1с §1иб1е8. Шотд. Сйеш., 2000, 39, (19), 4230-4236.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является предоставление нового динуклеарного комплексного соединения платины (II), которое может связываться с ДНК с помощью способа, отличающегося от способа связывания цисплатина. Другой задачей настоящего изобретения является предоставление противоракового агента, содержащего указанное соединений в качестве эффективного компонента. Дополнительной задачей настоящего изобретения является предоставление способа получения указанного комплекс ного соединения.
Настоящее изобретение предоставляет комплексное соединение платины, представляемое следующей формулой (I).
А представляет собой необязательно замещенный тетразолято, В представляет собой органический или неорганический анион и ш и п представляют собой целые числа, устанавливаемые в соответствии с числом заряда молекулы платинового комплекса (комплексный ион внутри квадратных скобок) и числом зарада аниона.
В настоящем описании термин тетразолято обозначает любой анион, получаемый путем депротонирования (отщепление протона в положении N1) соединения типа 1Н-тетразол (1Н-тетразол, который имеет или не содержит замещающую группу в положении С5). То есть тетразолято обозначает любой анион, обеспечиваемый диссоциацией протона в положении N1 соединения типа 1Н-тетразол.
Соединения, представляемые формулой (I), могут быть ориентировочно классифицированы на основании конфигурации поперечных связей А относительно двух ионов платины (II), которые составляют центр координации в комплексных соединениях платины, которые имеют №,№-мостиковую структуру,
- 1 017521 в которой N1 и N2 тетразольного кольца, составляющего А, соответственно скоординированы с двумя ионами платины, и комплексные соединения платины, которые имеют №,№3-мостиковую структуру, в которой N2 и N3 тетразольного кольца соответственно скоординированы с двумя ионами платины. Комплексные соединения платины с №,N3 -мостиковой структурой являются предпочтительным воплощением раскрытых в описании соединений. Комплексные соединения платины с указанной мостиковой структурой являются, вероятно, более полезными (например, для демонстрации более высокой цитотоксичности) в качестве эффективного компонента противораковых агентов и других лекарственных препаратов. Особенно предпочтительны №,№-мостиковые комплексные соединения платины, в которых А в формуле (I) представляет собой тетразолято, не содержащий замещающей группы.
Настоящее изобретение далее предоставляет №,№-мостиковые комплексные соединения платины, в которых А в формуле (I) представляет собой тетразолято, содержащий замещающую группу (т.е. несет замещающую группу, связанную с С в положении 5 тетразольного кольца). Указанная замещающая группа может представлять собой прямолинейную цепь, разветвленную цепь или может быть циклической. Замещающая группа может иметь дополнительную замещающую группу. Например, замещающая группа может быть любой замещающей группой, выбранной из группы, состоящей из углеводородной группы, имеющей 1-6 атомов углерода, -СН2СОО, и -СН2СООИх (где Их представляет собой алкильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода). №,№-мостиковые комплексные соединения платины, несущие такую замещающую группу являются предпочтительными, поскольку указанные соединения могут быть легко получены с высокой степенью чистоты.
Любое из раскрытых в описании комплексных соединений платины может быть использовано в зависимости от патологий в соответствии со способами применения цисплатина. Например, по меньшей мере одно из указанных комплексных соединений платины может быть использовано в качестве эффективного компонента в противораковом агенте. В таком случае В в формуле (I) представляет собой предпочтительно фармацевтически приемлемый анион.
Комплексное соединение платины, представленное формулой (I), получают согласно настоящему изобретению предпочтительно с помощью способа получения, включающего взаимодействие соединения, представленного следующей формулой (II)
2+ (И)
в.
и 1Н-тетразола, который содержит или не содержит замещающую группу, в молярном отношении от 1:1 до 1:1,2. Если на данной стадии получают смесь №,№-мостикового комплексного соединения платины и №,N3 - мостикового комплексного соединения платины, по меньшей мере одно из указанных соединений может быть очищено согласно настоящему изобретению путем отделения одного из указанных двух соединений, содержащихся в смеси, от другого соединения.
В предпочтительном воплощении указанного способа получения используют хроматографию с обращенной фазой с применением водного раствора перхлората в качестве подвижной фазы на стадии выделения по меньшей мере одного из вышеупомянутых соединений из смеси. Перхлорат в указанном водном растворе предпочтительно представляет собой перхлорат лития.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой 1 Н-ЯМР спектр смеси, полученной в примере 1;
фиг. 2 - 1 Н-ЯМР спектр 5-Н-Ы1,№, полученного в примере 3; фиг. 3 - 1 Н-ЯМР спектр 5-Н-Ы2,№, полученного в примере 3; фиг. 4 - 1 Н-ЯМР спектр смеси, полученной в примере 4; фиг. 5 - масс-спектр 5-Н-Ы1,№, полученного в примере 3; фиг. 6 - масс-спектр 5-Н-Л2,№, полученного в примере 3; фиг. 7 - масс-спектр 5-метил-№,№, полученного в примере 5; фиг. 8 - масс-спектр 5-этилацетата-М2,№, полученного в примере 6; фиг. 9 - масс-спектр 5-ацетата-'Н2.№3. полученного в примере 7; фиг. 10 - масс-спектр 5-фенил-Н2,№, полученного в примере 8;
фиг. 11 - кристаллическую структуру, полученную с помощью рентгеноструктурного анализа вышеупомянутого 5-метила; и фиг. 12 - кристаллическую структуру, полученную с помощью рентгеноструктурного анализа вышеупомянутого 5-ацетата.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения
Предпочтительные воплощения настоящего изобретения описаны ниже. Вопросы, находящиеся вне сферы материала, который конкретно рассматривается в настоящем описании (например, способ синтеза соединения и способ выделения и очистки) и необходимые для выполнения настоящего изобретения (на
- 2 017521 пример, общие вопросы, относящиеся к формулировке противоракового агента (композиция лекарственного препарата), в котором соединение платины является эффективным компонентом) могут быть рассмотрены как вопросы варианта разработки для специалистов в данной области техники на основании существующей технологии в таких областях, как органическая химия, неорганическая химия, фармацевтика, медицина, патология, гигиена и т.д. Настоящее изобретение может быть выполнено на основании предмета изобретения, раскрытого в настоящем описании и обычных общих технических знаний в указанных областях.
В предыдущей формуле раскрытых здесь комплексных соединений платины А представляет собой тетразолято, полученный путем депротонизации (отщепление протона в положении N1) соединения типа 1Н-тетразола. Указанный А предпочтительно представляет собой тетразолято, содержащий атом водорода в положении С5, или тетразолято, содержащий низшую углеводородную группу в положении С5. В предыдущей формуле В не является особенно ограниченным, и, например, может быть одного или двух или более типов, выбранных из ионов неорганических кислот и ионов органических кислот. Примерами ионов неорганических кислот могут быть хлорид, бромид, нитрат, фосфат, сульфат, перхлорат, и т. д. Примерами ионов органических кислот являются ацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, безилат и т.д. Комплексные соединения формулы (I) могут существовать в виде гидратов. Гидраты соединений формулы (I), таким образом, включены в комплексные соединения платины, предоставляемые настоящим изобретением.
В предыдущей формуле т и η являются целыми числами, определенными в соответствии с числом заряда молекулы комплекса платины (комплексный ион внутри квадратных скобок) и с числом заряда аниона В. Здесь каждый ион платины (II) несет заряд +2 и гидроксильная группа имеет заряд -1. Таким образом, если, например, А представляет собой тетразолято, который не несет замещающую группу, или представляет собой тетразолято, который имеет незаряженную замещающую группу, заряд на кольце тетразолята равен -1 и число заряда молекулы комплекса платины составляет тогда +2. Если заряд на В равен -2, тогда т и η оба равны 1; если заряд на В равен -1, тогда т равно 1 и η равно 2.
Любое из раскрытых в описании комплексных соединений платины может быть использовано в зависимости от патологий, в соответствии со способами использования цисплатина. В указанном случае В в формуле (I) предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемый анион. Такое комплексное соединение платины может быть использовано, например, в качестве противоракового агента подобного цисплатину. Нет особых ограничений на композицию противоракового агента на основании настоящего изобретения, за исключением того, что противораковый агент представляет собой агент, который содержит по меньшей мере одно комплексное соединение платины согласно настоящему изобретению в качестве эффективного компонента. Эффективный компонент может включать только одно из указанных комплексных соединений платины или может включать два или более из указанных комплексных соединений платины. Другие противораковые агенты, лекарства, которые смягчают побочные эффекты, и/или лекарственные препараты, которые улучшают противораковое действие, также могут быть включены в качестве других эффективных компонентов. Способ введения не является особенно ограниченным в пределах, в которых достигается фармакологическое действие. Например, аналогично другим лекарственным препаратам платины, комплексное соединение платины может быть растворено, например, в физиологическом растворе и введено пациенту путем внутривенной инъекции.
Комплексное соединение платины согласно настоящему изобретению может быть получено предпочтительно с помощью способа получения, включающего взаимодействие соединения формулы (II) (исходный материал) и соединения типа 1Н-тетразола в молярном отношении от 1:1 до 1:1,2 в подходящем растворителе. Если соединения типа 1Н-тетразола используют в количестве, которое превосходит показанное молярное отношение, побочный продукт (продукт, другой, чем комплексное соединение платины формулы (I), т.е. примесь) образуется в больших количествах, что может ухудшить выделение и очистку заданного материала. Взаимодействие исходного материала и соединения типа 1Н-тетразола в предпочтительном молярном отношении, показанном выше, обеспечивает получение удобного в обращении и почти лишенного примесей продукта (который может представлять собой смесь Ν1,Ν2мостикового комплексного соединения платины и №.№-мостикового комплексного соединения платины) обычно в форме белого порошка. В конкретном случае получения комплексного соединения платины, в котором А в формуле (I) представляет собой тетразолято, не содержащий замещающей группы, реакция исходного материала и соединения типа 1Н-тетразола в молярном отношении в заданном диапазоне приобретает очень важные эффекты в отношении выхода заданного материала и простоты выделения и очистки.
Реакцию исходного материала и соединения типа 1Н-тетразола обычно проводят путем добавления соединения типа 1Н-тетразола к раствору, приготовленному путем растворения исходного материала в подходящем растворителе. Применимые растворители обладают способностью растворять исходный материал и не должны ингибировать получение желаемого комплексного соединения платины, но они не являются особенно ограниченными в других отношениях, и предпочтительна вода (дистиллированная вода). Соединение типа 1Н-тетразола может быть добавлено сразу или разделено по желанию. Раствор данного соединения, растворенного в подходящем растворителе (предпочтительно в таком же раствори
- 3 017521 теле как растворитель, применяемый для растворения исходного материала) может быть добавлен сразу целиком или разделен по желанию или может быть добавлен постепенно по каплям. Например, в предпочтительном воплощении раствор соединения типа 1Н-тетразола добавляют весь сразу.
Получаемый реакционный раствор перемешивают предпочтительно в отсутствие света. Температура в данное время не является особенно ограниченной при условии, что реакция не ухудшается, но предпочтительно составляет от 25 до 55°С, более предпочтительно от 35 до 45°С и наиболее предпочтительно приблизительно 40°С. Время реакции не является особенно ограниченным в диапазоне, в котором выход продукта не уменьшается существенно, и предпочтительно составляет от 24 до 64 ч, более предпочтительно от 36 до 52 ч и наиболее предпочтительно от 40 до 48 ч. Исходный материал формулы (II) (например, соединение, заданное формулой [{сщ-Р1)КН3)2}(ц-ОН)]2^О3)2) может быть синтезировано в соответствии с известными методами синтеза. Например, предпочтительный метод синтеза описан в В. Радщаш. В.; В. Ыррей, В.; Ьоск, С. I. Ь.; аий ВокепЬетд, В. Нуйгохо-Ьпйдей р1айпиш(11) сошр1схск. 1. Όίи-йуйгохо-Ьк[й1атттер1а1тит(11)] п11га(е, [(ΝΗ3)2Ρΐ(ΟΗ)2Ρΐ(ΝΗ3)2](ΝΟ3)2. Сгу81аШпе йгисШге апй У1Ьта1юпа1 кресйа. I. Ат. Скет. 8ос, 1977, 99, (3), 777-781 (упоминаемый ниже как непатентная ссылка 4).
Соединение типа 1Н-тетразола, используемое в реакции, предпочтительно представляет собой 1Нтетразол, содержащий атом водорода или низшую углеводородную группу в положении С5 и особенно предпочтительно представляет собой 1Н-тетразол, содержащий атом водорода в положении С5. Если используют 1Н-тетразол, содержащий атом водорода в положении С5, реакция может давать смесь №,№-мостикового комплексного соединения платины и Ν2,Ν3-мостикового комплексного соединения платины (смесь двух структурных изомеров). Однако помимо указанных структурных изомеров смесь, получаемая с помощью раскрытого в описании метода получения, почти не будет содержать побочного продукта (примеси). В результате будет увеличиваться удобство в обращении с соединением благодаря свойствам, таким как гигроскопичность, которая значительно ниже, чем у смеси с высоким содержанием примесей.
Несмотря на то, что в целом довольно сложно осуществить разделение с высокой степенью и очистку смеси изомеров, которые имеют высокое структурное сходство, например, из описанной ранее смеси, настоящее изобретение, путем выделения из указанной смеси по меньшей мере одного из двух структурных изомеров, делает возможным эффективную очистку изомеров, представленных в указанной смеси, с высокой степенью чистоты. Для указанного выделения и очистки может быть использован, например, хроматограф с обращенной фазой. Может быть использован коммерчески доступный хроматограф, и предпочтительно используют, например, высокопроизводительный жидкостный хроматограф или препаративный хроматограф среднего давления. Использование препаративного хроматографа среднего давления является особенно предпочтительным.
Нет особых ограничений на применяемую колонку при условии, что с помощью колонки можно выполнить выделение и очистку заданной субстанции, но предпочтительно используют колонку ОИ8(С18). В качестве примера, ИНтараск (название изделия) от Уата/еп Сотротайоп предпочтительно используют в качестве указанной колонки ΟΌ8.
Подвижная фаза не является особенно ограниченной при условии, что используют мобильную фазу, которая может отделить по меньшей мере один из структурных изомеров из смеси; однако предпочтительно использование перхлоратного раствора (обычно водного раствора). При условии, что нет ухудшения получаемого комплексного соединения платины, нет определенных ограничений на указанный перхлорат; однако применение соли лития или соли натрия является предпочтительным и применение соли лития является особенно предпочтительным. Применение соли лития позволяет провести обессоливание комплексного соединения платины удобным способом после очистки. То есть перхлорат может быть легко удален из полученного комплексного соединения платины с помощью лиофилизации элюированного раствора при отмывке с небольшим количеством спирта, например метанола, этанола, пропанола и т.п. Концентрация раствора перхлората может быть установлена таким образом, что значение рН указанного раствора составляет приблизительно 2,5-3,5, например, приблизительно 3,0. Если, например, используют раствор перхлората лития в качестве перхлоратного раствора, значение рН находится в указанном диапазоне, если концентрация перхлората лития в растворе доведена приблизительно до 0,1 М, и указанное значение является предпочтительным. Другие вопросы, например, размер колонки, скорость потока и т.д. могут быть решены соответствующим образом согласно количеству введенного образца.
Способ получения настоящего изобретения также может быть использован для получения комплексного соединения платины, содержащего в качестве мостика группу тетразолято, которая содержит замещающую группу в положении С5. Указанная замещающая группа не является особенно ограниченной и может представлять собой прямую цепь, разветвленную цепь или циклическую группу. Низшие углеводородные группы являются особенно предпочтительными. Примерами в этом отношении являются такие группы, как низшие алкильные группы, имеющие 1-6 атомов углерода (например, метил, этил, пропил, изопропил и т. д.), или арильные группы (например, фенильная группа). Указанная замещающая группа далее может быть замещена сама. Здесь примером является низшая алкильная группа, замещен
- 4 017521 ная ацетатной группой или этиацетатной группой. Другие примеры замещения в положении С5 представляют собой аминогруппу (может быть аминогруппа, в которой N несет или не несет заряд +1), метилтиогруппу, карбоксамидную группу и т.д.
Преимущественно структурный изомер, содержащий поперечную связь Ν2,Ν3, может быть получен, если 1Н-тетразол, несущий замещающую группу в положении С5, вступает в реакцию описанного ранее способа получения. В данном случае возможно получение указанного структурного изомера с высокой степенью чистоты, даже при использовании способа получения, который не включает описанную ранее стадию выделения и очистки смеси. Таким образом, уровень техники, раскрытый в настоящем описании, охватывает способ получения комплексного соединения платины, в котором А в формуле (I) представляет собой тетразолято, содержащий замещающую группу, где указанный способ получения комплексного соединения платины характеризуется реакцией соединения формулы (II) и соединения типа 1Н-тетразола, содержащего замещающую группу, в молярном отношении от 1:1 до 1:1,2. Замещающая группа соединения типа 1Н-тетразола, используемого в изобретении, может представлять собой такую же группу, как замещающая группа, которую несет А в формуле (I), или может быть группой, которая может быть превращена в замещающую группу, которую несет А, с помощью простой процедуры, выполняемой после реакции соединения формулы (I) и соединения типа 1Н-тетразола.
Несколько примеров, относящихся к настоящему изобретению, описаны ниже, но без намерения ограничить настоящее изобретение содержанием, показанным в указанных примерах.
Исходный материал [{с18Р!(ЙН3)2}(ц-ОН)]2^О3)2 в следующих примерах 1, 4, 5, 6, и 8 синтезировали в соответствии с непатентной ссылкой 4.
Пример 1.
Данный пример имеет отношение к синтезу комплексного соединения платины, в котором А в формуле (I) представляет собой тетразолято, не содержащий замещающей группы при реакции соединения формулы (II) и 1Н-тетразола (то есть соединение типа 1Н-тетразола, не содержащее замещающей группы) в молярном отношении 1:1,1.
Таким образом, 0,252 г (1,1 эквивалента) 1Н-тетразола (Όοίίη БаЬогаЮпсО добавляли к раствору, приготовленному путем растворения 2,0 г [{Οδ-Ρΐ(ΝΗ3)2}(μ-ΟΗ)]2(ΝΟ3)2 в 75 мл дистиллированной воды, и полученный реакционный раствор перемешивали приблизительно в течение 40 ч при 40°С в отсутствие света. Данный реакционный раствор концентрировали с использованием роторного испарителя, при пониженном давлении при температуре 30°С или ниже, чтобы избежать полимеризации полученного комплекса платины. Оставшийся неочищенный продукт отмывали и собирали фильтрацией, используя метанол и диэтиловый эфир, и затем высушивали с применением вакуумного эксикатора с получением 1,9 г белого порошка. 1 Н-ЯМР-спектр (Уапап Мегсигу 300 ЯМР) указанного белого порошка показан на фигуре 1. Как можно понять из указанного ЯМР-спектра, указанный белый порошок представлял собой смесь, которая включала Ю.№-мостиковое комплексное соединение платины [{с^8-Ρί(NΗ3)2}2(μ-ОН)(μтетразолято-№,№)]^О3)2 и №,№-мостиковое комплексное соединение платины [{αδ-Ρί(ΝΗ3)2}2(μОН)^-тетразолято-№,№)]^О3)2 в молярном отношении приблизительно 6,5:3,5, в то время как другие примеси при этом полностью отсутствовали. Кроме того, указанный белый порошок был удобен в обращении.
Пример 2.
Смесь, полученную в примере 1 (образец 1) повторно перекристаллизовывали из воды, чтобы очистить №,№-мостиковое комплексное соединение платины до получения молярного отношения между №,№-мостиковой формой и №,№-мостиковой формой приблизительно 4:6 (образец 2).
Цитотоксичность образца 1, образца 2, и цисплатина (образец 3) в качестве сравнительного примера оценивали с помощью следующей процедуры.
Исследование цитотоксичности ίη νίίτο (ингибиторная активность против пролиферации раковых клеток) против клеток линии Н460 немелкоклеточного рака легкого.
В день, предшествующий дню внесения агента, клетки линии Н460 немелкоклеточного рака легкого наносили на 24-луночные плоскодонные микропланшеты в количестве 12000-20000 клеток/лунке. Готовили водный раствор для каждого образца (обратиться к номерам образцов в табл. 1) путем растворения образца в 0-Н2О воде до концентрации 100 мкМ. Указанные водные растворы разводили для получения растворов с различными концентрациями, и 1 мл конкретного разведения вносили в каждую лунку. После инкубации микропланшета в течение 24 ч при 37°С 200 мкл раствора 2,5-дифенил-3-(4,5диметилтиазол-2-ил)бромид тетразолия (МТТ) (5 мг/мл) добавляли в каждую лунку и продолжали инкубацию в течение дополнительных 4 ч при 37°С.
В каждую лунку добавляли 200 мкл диметилсульфоксида (ДМСО), чтобы растворить формазан, образованный и осажденный в результате восстановления МТТ. Измеряли абсорбцию при 550 нм в каждой лунке с помощью считывающего устройства для микропланшетов.
Абсорбцию каждой лунки измеряли три раза и каждый эксперимент повторяли по меньшей мере три раза. Значение ГС50 расчитывали как концентрацию, которая обеспечивала 50% получения формазана по отношению к контролю (без добавления агента).
- 5 017521
Результаты показаны в табл. 1. Показано, что соединение примера 2, которое было получено с помощью грубой очистки Ν2,Ν3-мостикового комплексного соединения платины, демонстрирует самую высокую цитотоксичность.
Таблица 1. Значение 1С50 комплексных соединений платины для клеток линии Н460 немелкоклеточного рака легкого
В данном примере смесь, полученную в примере 1, подвергали разделению и очистке высокой степени с получением №.№-мостиковой формы и №,№-мостиковой формы.
Таким образом, смесь разделяли с помощью препаративной хроматографии среднего давления. Указанное разделение осуществляли с применением препаративного хроматографа УТЬС-ргер среднего давления производства Уашахсп Согрогайои при следующих условиях.
Подвижная фаза: 0,1 М перхлорат лития (рН 3,0)
Колонка: ф26 ммх300 мм колонка ийгараск ΘΌ8 (Уашахсп СогрогаНоп)
Длина волны определения: 254 нм
Скорость потока: 20 мл/мин
Количество введенного образца: 5 мл
Каждый из элюатов лиофилизировали и полученные белые порошки отмывали диэтиловым эфиром с получением 0,86 г №,№-мостикового комплексного соединения платины [{с^8-Ρΐ(NΗз)2}2(μ-ОН)(ηтетразолято-№,№)](С1О4)2 (обозначаемого далее как 5-Н-Л1,№) и 0,47 г №,№-мостикового комплексного соединения платины [{с^8-Ρΐ(NΗз)2}2(μ-ΟΗ)(η-тетразолято-N2,N3)](С1Ο4)2 (обозначаемого далее как 5-Η-Ν2,Ν3). Указанный 5-Η-Ν1,Ν2 представляет собой комплексное соединение платины, в котором заместитель А в формуле (I) является группой, представляемой следующей формулой (III). 5-Η-Ν2,Ν3 представляет собой комплексное соединение платины, в котором заместитель А в формуле (I) является группой, представляемой следующей формулой (IV).
Конечный выход, рассчитанный путем деления теоретического выхода на сумму количеств 5-ΗΝ1,Ν2 и 5-Η-Ν2,Ν3, полученных после разделения и очистки, составлял 56,5%. Выходы 5-Η-Ν1,Ν2 (образец 4) и 5-Η-Ν2,Ν3 (образец 5), полученных после разделения и очистки, составляли 36,5 и 20,0% соответственно.
5-Η-Ν2, N3
Данные структурного анализа (после разделения и очистки), использованные для идентификации 5Η-Ν1,Ν2 и 5-Η-Ν2,Ν3 описаны ниже (ЯМР-спектроскопия: ναπαη ΓΝΟνΑ 500, прибор масс-анализа: ХЕОЬ ΙΜΧ-700). Спектры ЯМР 5-Η-Ν1,Ν2 и 5-Η-Ν2,Ν3 показаны на фиг. 2 и 3 соответственно, и их масс-спектры показаны на фиг. 5 и 6 соответственно.
[{с18-Р1 (NΗз)2}2(μ-ОН)(μ-тетразолято-N1,N2) ](С1О4)2(5-Н-К1,К2)
Анализ ЯМР.
Ή-ЯМР (Ό2Ο, Т8Р-б4): δ (ррт) 8,84 (8, 1Η, ΝΗ) 13С-ЯМР (Ό2Ο, Т8Р-б4): δ (ррт) 152,6 195Ρΐ-ΗΜΡ (Ό2Ο, №ьР1С16): δ (ррт) -2127, -2177
Масс-анализ (ЕМ).
[Μ-Η]+: 542,2 (теоретическое значение = 543,1) [М+С1О4]+: 642,8 (теоретическое значение = 643,0) (М=[{с^8-Ρΐ(NΗз)2}2(μ-ОН)(μ-тетразолято-N1,N2)]2+)[{с^8-Ρΐ(NΗз)2}2(μ-ОН)(μ-тетразолято-N2,N3)](С1Ο4)2(5Η-Ν2,Ν3)
ЯМР анализ.
1Η-ΗΜΡ (Э2О, Т8Р-б4): δ (ррт) 8,66 (8, 1Η, ΝΗ)
- 6 017521 13С-ЯМР (ϋ2Ο, ТБР-бд): δ (ррт) 152,6 195Р1-НМР (ϋ2Ο, ХжРКТ.): δ (ррт) -2192
Масс-анализ (ЕБ1).
[М-Н]+: 542,2 (теоретическое значение = 543,1) [М+С104]+: 642,8 (теоретическое значение = 643,0) (М = [{с18-Р1(МНз)2}2(ц-ОН)(ц-тетразолято-Ы2,М3)2+)
Пример 4.
В указанном примере соединение формулы (II) и 1Н-тетразол (то есть соединение типа 1Нтетразола, не содержащее замещающую группу) вступали в реакцию в молярном отношении 1:4. То есть использовали 1Н-тетразол в 4 эквивалентах относительно [{с18-Р1(ПН3)2}(р-ОН)]2(ПО3)2. Продукт получали, действуя в остальном таким же образом, как в примере 1. Как можно понять из спектра ЯМР на фиг. 4, данный продукт содержал по меньшей мере один побочный продукт (примесь) в дополнение к П1,П2-мостиковому комплексному соединению платины [ {с18-Р1(КН3)2}2(р-ОН)(р-тетразолятоΝ1,Ν2)](ΝΟ3)2 и к П2,П3-мостиковому комплексному соединению платины [{сщ-Р1(ПН3)2}2(р-ОН)(ртетразолято-Н2,П3)](ПО3)2, и был очень гигроскопичен и, таким образом, неудобен в обращении. Выход указанной содержащей примесь смеси (неочищенного продукта) составлял не более 10%. Если указанную смесь предварительно подвергали разделению и очистке в соответствии с процедурой примера 3, общий выход структурных изомеров уменьшался далее примерно в половину. Выход составлял не более приблизительно одной девятой выхода по способу получения в соответствии с настоящим изобретением.
Пример 5.
В данном примере синтезировали комплексное соединение платины, в котором А в формуле (I) представляет собой тетразолято, несущий метильную группу в положении С5.
Таким образом, 0,150 г (1,1 эквивалентов) 1Н-5-метилтетразола (А1бпс11) добавляли к раствору, приготовленному путем растворения 1,0 г [{с18-Р1(ХН3)2}(ц-ОН)]2^О3)2 в 30 мл дистиллированной воды, и полученный в результате реакционный раствор перемешивали в течение приблизительно 40 ч при 40°С в отсутствие света. Указанный реакционный раствор концентрировали с применением роторного испарителя, при пониженном давлении при температуре 30°С или меньше. Оставшийся неочищенный продукт очищали путем перекристаллизации (50% (об./об.) водный раствор 2-метил-2,4-пентандиола) с получением 0,15 г [{с18-Р1(МН3)2}2((ц-ОН)(ц-5-метилтетразолят-№,№)]^О3)2. Данное соединение представляет собой комплексное соединение платины, в котором А в формуле (I) представляет собой группу со следующей формулой (V). Данное соединение обозначают ниже как 5-метил-№.Ш (образец 6).
[С5]
5-μθτμπ-Ν2,Ν3
Данные структурного анализа (измеренные с применением таких же аналитических приборов как в примере 3), использованные для идентификации указанного 5-метил-Л2^3, описаны ниже. Масс-спектр 5-метил-Л2,№ показан на фиг. 7, и кристаллическая структура согласно рентгеноструктурному анализу показана на фиг. 11.
Анализ ЯМР.
Ή-ЯМР (р2О, ТБР-64): δ (ррт) 2,64 (8, 3Н, СН3) 13С-ЯМР (Ό2Ο, ТБР-б4): δ (ррт) 10,1, 162,2 195Р1-НМР (ρ2Ο, ХаШСР): δ (ррт) -217 9
Масс-анализ (ЕМ).
[М-Н]+: 556,3 (теоретическое значение = 557,1) (М = |;с15-Р1^Н3,);;;(ц-ОН) (μ-5-метилтеразолят- Ν2,Ν3)]2+)
Пример 6.
В данном примере синтезировали комплексное соединение платины, в котором А в формуле (I) представляет собой тетразолято, несущий этилацетатную группу в положении С5.
Таким образом, 0,279 г (1,1 эквивалента) этил-1Н-тетразол-5-ацетата (А1бпс11) добавляли к раствору, полученному путем растворения 1,0 г [{с^8-Рΐ(NН3)2}(μ-ОН)]2(NΟ3)2 в 38 мл дистиллированной воды, и получающийся реакционный раствор перемешивали при 40°С в течение приблизительно 48 ч в отсутствие света. Указанный реакционный раствор концентрировали с применением роторного испарителя при пониженном давлении при 40°С и полученный в результате белый порошок отмывали и собирали с помощью фильтрации с применением 2-пропанола и диэтилового эфира и затем высушивали в вакуумном эксикаторе с получением 0,8 г [{с^8-Рΐ(NН3)2}2(μ-ОН)(μ-тетразолят-5-этилацетат-N2,N3)](NΟ3)2.
- 7 017521
Данное соединение представляет собой комплексное соединение платины, в котором А в формуле (I) представляет собой группу со следующей формулой (VI). Данное соединение обозначают ниже как 5этилацетат-Ы2,М3 (образец 7).
Данные структурного анализа (измеренные с применением таких же аналитических приборов как в примере 3), использованные для идентификации указанного 5-этилацетат-М2,М3, описаны ниже. Массспектр 5-этилацетата-Ы2,М3 показан на фиг. 8.
Анализ ЯМР.
’Н-ЯМР (Ό2Θ, Т8Р-б4): δ (ррт) 1,28 (ί, 3Н, СН3), 4,11 (5, 2Н, СН2), 4,24 (д, 2Н, СН2) 13С-ЯМР (Ό2Θ, Т8Р-б4): δ (ррт) 16,1, 34,2, 65,7, 174,0 'РЫ1МР (ϋ2Ο, Ха.ЮСР): δ (ррт) -2182
Масс-анализ (Ε8Ι).
[М-Н]+: 628,7 (теоретическое значение = 629,4) (М= [{С15-Р1 (МН3)2}2(ц-ОН)(ц-тетразолято-5-этилацетат-М2,М3)]2+)
Пример 7.
В данном примере синтезировали комплексное соединение платины, в котором А в формуле (I) представляет собой тетразолято, содержащий ацетатную группу в положении С5, с использованием простого способа замены замещающей группы на соединение, полученное в примере 6.
Таким образом, 300 мкл 1 М раствора гидрохлорида лития добавляли к раствору, полученному при растворении 0,2 г [{с18-Р1(КН3)2}2(ц-ОН)(ц-тетразолято-5-этилацетат-Ы2,М3)](КО3)2, полученного в примере 6, в 5 мл дистиллированной воды, и полученный в результате реакционный раствор перемешивали в течение приблизительно 10 мин при комнатной температуре. Значение рН данного реакционного раствора доводили до 7 с помощью 0,1 М водного раствора азотной кислоты, и затем раствор концентрировали при пониженном давлении с применением роторного испарителя. Полученный в результате белый порошок отмывали и собирали с помощью фильтрации с применением 2-пропанола и диэтилового эфира и затем высушивали в вакуумном эксикаторе с получением 0,15 г [{с18-Р1(ПН3)2}2(ц-ОН)(ц-тетразолято5-ацетат-Ы2,М3)](МО3)2. Данное соединение представляет собой комплексное соединение платины, в котором А в формуле (I) представляет собой группу со следующей формулой (VII). Данное соединение обозначают ниже как 5-ацетат-Ы2,М3.
[С7]
5-ацетат-Ы2:ЫЗ
Данные структурного анализа (измеренные с применением таких же аналитических приборов как в примере 3), использованные для идентификации указанного 5-ацетат-Ы2,М3, описаны ниже. Масс-спектр 5-ацетат-Ы2,Ы3 показан на фиг. 9, и его кристаллическая структура согласно рентгеноструктурному анализу показана на фиг. 12.
Анализ ЯМР.
!Н-ЯМР (ϋ2Ο, Т8Р-Й4): δ (ррт) 3,84 (5, 2Н, СН2) 13С-ЯМР (Ό2Ο, Т8Р-б4): δ (ррт) 37,0, 164,1, 179,2 135Р1-НМР (ϋ2Ο, Ха.-РК'Р): δ (ррт) -2181
Масс-анализ (ΕΜ).
[М-Н]+: 600,5 (теоретическое значение = 600,4) (М = [{с18-Р1(МН3)2}2(ц-ОН)((а-тетразолято-5-ацетат-Ы2,М3)]+)
Пример 8.
В данном примере синтезировали комплексное соединение платины, в котором А в формуле (I) представляет собой тетразолято, несущий фенильную группу в положении С5.
Таким образом, раствор, полученный при растворении 1,0 г [{с^8-Рΐ(NН3)2}(μ-ΟН)]2(NΟ3)2 в 40 мл
- 8 017521 дистиллированной воды, смешивали с раствором, полученным путем растворения 0,273 г (1,1 эквивалента) 1Н-5-фенилтетразола (А1бпс11) в 10 мл метанола и полученный в результате реакционный раствор перемешивали в течение приблизительно 48 ч при 40°С в отсутствие света. Полученную в результате белую суспензию концентрировали с применением роторного испарителя при пониженном давлении при температуре 30°С или меньше; 200 мл метанола добавляли к оставшемуся неочищенному продукту; и нерастворимую в метаноле фракцию удаляли с помощью фильтрации.
Фильтрат концентрировали при пониженном давлении; оставшийся белый порошок отмывали и собирали с помощью фильтрации с применением диэтилового эфира и затем высушивали в вакуумном эксикаторе; и проводили очистку путем перекристаллизации (60% (об./об.) водный метанол) с получением 0,55 г [{с18-Р1(ПН3)2}2(ц-ОН)ц-5-фенилтетразолят-Х2,П3)](ПО3)2. Данное соединение представляет собой комплексное соединение платины, в котором А в формуле (I) представляет собой группу со следующей формулой (VIII). Данное соединение обозначают далее как 5-фенил-Х2,П3.
[С8] ν©/ (тага
5-φθΗΜΠ-Ν2,Ν3
Данные структурного анализа (измеренные с применением таких же аналитических приборов как в примере 3), использованные для идентификации указанного 5-фенил-Х2,Ы3, описаны ниже. Масс-спектр 5-фенил-Х2,Ы3 показан на фиг. 10.
Анализ ЯМР
Ή-ЯМР (Ό2Ο, Т8Р-б4): δ (ррт) 7,60 (1Н, р-СН), 7,62 (2Н, СН), 8,06 (2Н, СН) 13С-ЯМР (И2О, Т8Р-б4): δ (ррт) 129,4, 132,1, 133,7, 166,3 195Р1-НМР (ϋ2Ο, Аа.-РТТ.): δ (ррт) -2185
Масс-анализ (ЕМ).
[М-Н]+: 618,6 (теоретическое значение = 619,4) (М = [{с18-Р1(ПН3)2}2(ц-ОН)(ц-5-фенилтетразолят-Х2,П3)]2+)
Цитотоксичность образцов 4-7 и сравнительных комплексных соединений платины (образцы 3, 8, 9) оценивали с применением описанного выше способа. Результаты показаны в табл. 2.
АМР2 (образец 8) в табл. 2 представляет собой динуклеарный комплекс платины(П), содержащий в качестве мостика группу пиразолято, представленный формулой [ {с18-Р1(ИН3)2}2((ц-ОН)((цруга/о1а1о)|(НО3)2. тогда как АМТА (образец 9) представляет собой динуклеарный комплекс платины (II), содержащий в качестве мостика группу 1,2,3-триазолято, представленный формулой [{скР1(ПН3)2}2(ц-ОН)((ц-1,2,3-1па7о1а1о-Х1,П2)](ПО3)2. Известно, что АМР2 и АМТА демонстрируют спектры противораковой активности, отличающиеся от спектра цисплатина (непатентная ссылка 3); кроме того, несмотря на то, что наблюдали, что они формируют 1,2-внутрицепочечные поперечные связи при связывании с цепью ДНК, они не вызывают описанной выше существенной деформации цепи ДНК в участке связывания. Таким образом, считают, что указанные динуклеарные комплексы платины (II), содержащие в качестве мостика группу азолято, связываются с ДНК способом, который также отличается от способа связывания любого из упомянутых выше лекарственных препаратов типа цисплатина.
Таблица 2. Значение ΚΑ, комплексных соединений платины для клеток линии Н460 немелкоклеточного рака легких
| образец № | Название соединения | 1С50 (мкм) |
| 3 | Цисплатин | 23 |
| 4 | 5-Η-Ν1.N2 | 21 |
| 5 | 5-Η-Ν2.Ν3 | 8,3 |
| 6 | 5-метил-Ы2 гN3 | 20 |
| 7 | 5-этилацетат-Ы2, N3 | 22 |
| 8 | ΑΜΡΖ | > 100 |
| 9 | АМТА | 62 |
Как видно из результатов, показанных в табл. 2, образцы 4-7 в каждом случае демонстрировали цитотоксичность в отношении клеток линии Н460 немелкоклеточного рака легкого, которая была такой же или лучшей, чем цитотоксичность цисплатина. Цитотоксичность образцов 4-7 в отношении указанных раковых клеток также значительно лучше, чем цитотоксичность АМР2 и АМТА. Соединения платины согласно настоящему изобретению могут связываться с ДНК способом, отличающимся от способа препаратов типа цисплатина со структурной точки зрения (т.е. соединения платины согласно настоящему изобретению могут принимать участие в другом способе действия и могут следовать другому метаболи
- 9 017521 ческому пути ίη νίνο). Кроме того, результаты измерений, предоставленные выше, позволяют предположить, что комплексные соединения платины согласно настоящему изобретению могут иметь другие профили лекарственных препаратов, чем ΑΜΡΖ и АМТА.
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Комплексное соединение платины, представленное следующей формулой (I) [С1] где А представляет собой тетразолято, который содержит или не содержит замещающую группу, выбранную из группы, состоящей из углеводородной группы, имеющей 1-6 атомов углерода, -СН2СОО и -СН2СООК.х, где Их представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, В представляет собой органический или неорганический анион и т и η представляют собой целые числа, определяемые в соответствии с числом заряда молекулы комплекса платины и числом заряда аниона.
- 2. Комплексное соединение платины по п.1, где молекула комплекса платины имеет Ν2,Ν3мостиковую структуру, в которой атом N в положении 2 и атом N в положении 3 в тетразольном кольце, формирующем А, соответственно скоординированы с двумя ионами платины.
- 3. Комплексное соединение платины по п.2, где А представляет собой тетразолято, не содержащий замещающей группы.
- 4. Комплексное соединение платины по п.2, где А представляет собой тетразолято, содержащий замещающую группу, и замещающая группа является группой, включающей углеводородную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, -СН2СОО- и -СН2СООИх, где Их представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода.
- 5. Противораковый агент, содержащий комплексное соединение платины по любому из пп.1-4 в качестве эффективного компонента.
- 6. Способ получения комплексного соединения платины по любому из пп.1-4, включающий стадии: получение смеси Ю.№-мостикового комплексного соединения платины и №.Н3-мостикового комплексного соединения платины путем взаимодействия соединения, представленного следующей формулой (II) [С2] (II) где В представляет собой органический или неорганический анион и η представляет собой целое число, определяемое в соответствии с числом заряда В, с 1Н-тетразолом, который содержит или не содержит замещающую группу, выбранную из группы, состоящей из углеводородной группы, имеющей 16 атомов углерода, -СН2СОО- и -СН2СООИх, где Их представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, в молярном отношении от 1:1 до 1:1,2; и очистку по меньшей мере одного из комплексных соединений платины путем разделения Ν1,Ν2мостикового комплексного соединения платины и Ν2,Ν3-6 мостикового комплексного соединения платины, содержащихся в смеси, друг от друга.
- 7. Способ по п.6, где стадию очистки комплексного соединения платины выполняют с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием раствора перхлората в качестве подвижной фазы.
- 8. Способ по п.7, где перхлорат представляет собой перхлорат лития.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008007357 | 2008-01-16 | ||
| PCT/JP2009/050084 WO2009090903A1 (ja) | 2008-01-16 | 2009-01-07 | 白金錯体化合物およびその利用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201070846A1 EA201070846A1 (ru) | 2011-02-28 |
| EA017521B1 true EA017521B1 (ru) | 2013-01-30 |
Family
ID=40885294
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201070846A EA017521B1 (ru) | 2008-01-16 | 2009-01-07 | Комплексное соединение платины и его применение |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8283473B2 (ru) |
| EP (1) | EP2243773B1 (ru) |
| JP (1) | JP5327751B2 (ru) |
| KR (1) | KR101566568B1 (ru) |
| CN (1) | CN101918379B (ru) |
| CA (1) | CA2712408C (ru) |
| EA (1) | EA017521B1 (ru) |
| WO (1) | WO2009090903A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104152953A (zh) * | 2014-08-29 | 2014-11-19 | 昆明贵金属研究所 | 磷酸槽电镀铂用的主盐及其合成方法 |
| CN111718376B (zh) * | 2019-03-19 | 2023-11-14 | 海南长安国际制药有限公司 | 具有式（j）结构的铂类化合物、制备及其应用 |
| CN111317826B (zh) * | 2020-03-19 | 2022-02-11 | 上海交通大学 | 基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物及其制备方法和应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008070136A1 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | University Of South Florida | Compositions including triciribine and one or more platinum compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1271089B (it) | 1994-11-24 | 1997-05-26 | Boehringer Mannheim Italia | Platino complessi cationici trinucleari ad attivita' antitumorale |
-
2009
- 2009-01-07 EA EA201070846A patent/EA017521B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-01-07 CA CA2712408A patent/CA2712408C/en active Active
- 2009-01-07 US US12/863,019 patent/US8283473B2/en active Active
- 2009-01-07 CN CN2009801022128A patent/CN101918379B/zh active Active
- 2009-01-07 JP JP2009550001A patent/JP5327751B2/ja active Active
- 2009-01-07 KR KR1020107016251A patent/KR101566568B1/ko active IP Right Grant
- 2009-01-07 EP EP09702559.7A patent/EP2243773B1/en active Active
- 2009-01-07 WO PCT/JP2009/050084 patent/WO2009090903A1/ja active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008070136A1 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | University Of South Florida | Compositions including triciribine and one or more platinum compounds and methods of use thereof |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| KALAYDA, Ganna V. et al., Synthesis, structure and biological activity of new azine-bridged dinuclear platinum(II) complexes - a new class of anticancer compounds, European Journal of Inorganic Chemistry, 2003, No. 24, p. 4347-4355, particularly, compounds 3, 6 * |
| KOMEDA, Seiji et al., New Antitumor-Active Azole-Bridged Dinuclear Platinum(II) Complexes: Synthesis, Characterization, Crystal Structures, and Cytotoxic Studies, Inorganic Chemistry, 2000, vol. 39, No. 19, p. 4230-4236, particularly, compounds 1, 2 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPWO2009090903A1 (ja) | 2011-05-26 |
| CN101918379B (zh) | 2013-12-11 |
| US20110046386A1 (en) | 2011-02-24 |
| EP2243773B1 (en) | 2013-08-14 |
| CN101918379A (zh) | 2010-12-15 |
| EP2243773A4 (en) | 2012-03-28 |
| EA201070846A1 (ru) | 2011-02-28 |
| CA2712408C (en) | 2015-06-16 |
| WO2009090903A1 (ja) | 2009-07-23 |
| KR101566568B1 (ko) | 2015-11-05 |
| JP5327751B2 (ja) | 2013-10-30 |
| US8283473B2 (en) | 2012-10-09 |
| EP2243773A1 (en) | 2010-10-27 |
| CA2712408A1 (en) | 2009-07-23 |
| KR20100107015A (ko) | 2010-10-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Schweinfurth et al. | Expanding the scope of ‘Click’derived 1, 2, 3-triazole ligands: new palladium and platinum complexes | |
| Serroni et al. | New procedures for the synthesis of mixed-metal and/or mixed-ligand ruthenium (II) and osmium (II) polypyridine supramolecules and the use of these procedures in the preparation of hexanuclear species | |
| Wu et al. | Synthesis and structure of a three-dimensional copper (II) coordination polymer with 1, 2-bis (imidazol-1′-yl) ethane | |
| Parker Jr et al. | Comparative structural and ligand-exchange properties of organocobalt B12 models. Improved synthetic procedures for Costa models and the structures of two pyridine complexes with methyl and neopentyl ligands | |
| HU185951B (en) | Method for producing co-ordination compounds of platinum | |
| Kilpin et al. | Organogold (III) complexes containing chelating bis (amidate) ligands: Synthesis, characterisation and biological activity | |
| JPH09511991A (ja) | ロバプラチナ三水和物 | |
| EA017521B1 (ru) | Комплексное соединение платины и его применение | |
| Rousselle et al. | Development of a novel highly anti-proliferative family of gold complexes: Au (i)-phosphonium-phosphines | |
| US10100055B2 (en) | Imidazopyrroloquinoline salt, method for producing the same, medicament, cosmetic, and food | |
| Brazeau et al. | A new approach to internal Lewis pairs featuring a phosphenium acid and a pyridine base | |
| KR20150096625A (ko) | 보르테조밉(Bortezomib)의 신규한 결정형 및 그의 제조방법 | |
| HU193809B (en) | Process for producing new platinum complexes | |
| US5302587A (en) | Platinum (II) complex and agent for treating malignant tumor | |
| CN111228276B (zh) | 一种具有抗菌活性的溴代草酰胺双核铜配合物及其组合物 | |
| ITMI961359A1 (it) | Nuovi sali di complessi anionici di ru(iii), utili in terapia come agenti antimetastatici e antineoplastici | |
| Yamanari et al. | Cobalt (III) promoted ligand fusion reactions of thiobarbituric acid and 4, 6-diamino-2-thiouracil (or 4-amino-2-thiouracil) | |
| CN114230616B (zh) | 一种癌细胞靶向的抗癌Pt配合物及其制备方法与应用 | |
| CN110903338B (zh) | 具有抗肿瘤活性的含硫脲砷糖及其制备方法和应用 | |
| EP1473298A1 (en) | Supermolecular carboplatinum derivatives, their preparation and pharmaceutical composition containing them as active ingredient and applications of the compositions | |
| Maier et al. | Not the usual suspect–an unexpected organometallic product during the synthesis of cytotoxic platinum (ii) complexes | |
| KR20230154130A (ko) | 거대 고리 리간드를 이용한 착화합물의 전이금속 함량을 인위적으로 조정하는 기술의 발명 | |
| KR910009822B1 (ko) | 백금 착화합물의 제조방법 | |
| CN116410131A (zh) | 米力农药物共晶体及其制备方法 | |
| CN110981797A (zh) | 一种喹啉甲醛缩氨基硫脲配体和其铜配合物以及其合成方法及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |