JP5327751B2 - 白金錯体化合物およびその利用 - Google Patents
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Description
なお、本出願は2008年1月16日に出願された日本国特許出願第2008−007357号に基づく優先権を主張しており、その出願の全内容は本明細書中に参照として組み入れられている。
シスプラチンの作用機序や体内代謝経路には、該錯体が細胞内のDNA鎖と1,2−鎖内架橋を形成しDNA鎖に顕著な歪みを生じさせることが関与していると考えられている(非特許文献1)。シスプラチンと類似した構造を有する上記の白金製剤も同様の態様でDNAに結合すると考えられる。
また、上記式中のBは特に制限されず、例えば無機酸イオンおよび有機酸イオンから選択される一種または二種以上であり得る。無機酸イオンとしては、例えば、クロリド、ブロミド、ニトラート、ホスファート、スルファート、ペルクロラート等が挙げられる。有機酸イオンとしては、例えば、アセタート、シトラート、ラクタート、マレアート、タルトラート、ベジラート等が挙げられる。なお、上記式(I)により表される錯体化合物は水和物として存在し得る。したがって、本発明により提供される白金錯体化合物には、上記式(I)で表される化合物の水和物が包含され得る。
使用するカラムとしては、目的物の分離精製を可能にするものであれば特に制限はないが、好適にはODS(C18)カラムを用いる。該ODSカラムとしては、例えば、山善株式会社の商品名「ウルトラパック」を好ましく採用することができる。
なお、以下に示す例1、例4〜6、例8の出発物質である[{cis-Pt(NH3)2}(μ-OH)]2(NO3)2としては、上記非特許文献4に従って合成したものを用いた。
本例は、式(II)で表される化合物と1H−テトラゾール(すなわち、置換基を有しない1H−テトラゾール系化合物)とを1:1.1のモル比で反応させることにより、式(I)におけるAが置換基を有しないテトラゾラトである白金錯体化合物を合成した例である。
すなわち、[{cis-Pt(NH3)2}(μ-OH)]2(NO3)22.0gを蒸留水75mLに溶解させた溶液に1H−テトラゾール(同仁化学)0.252g(1.1当量)を加え、得られた反応液を遮光下40℃で約40時間攪拌した。この反応液を、ロータリーエバポレーターを用いて、得られた白金錯体のポリマー化反応を避けるため30℃以下で減圧濃縮し、残った粗生成物をメタノールおよびジエチルエーテルで洗浄・濾取した後、真空デシケータで乾燥させて白色粉末1.9gを得た。この白色粉末の1H-NMRスペクトル(VarianMercury300NMR)を図1に示す。このNMRスペクトルからわかるように、上記白色粉末は、N1,N2架橋型の白金錯体化合物[{cis-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-tetrazolato-N1,N2)](NO3)2と、N2,N3架橋型の白金錯体化合物[{cis-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-tetrazolato-N2,N3)](NO3)2とを約6.5:3.5のモル比で含む混合物であり、他の不純物はほとんど含まれていなかった。また、上記白色粉末は取扱い容易であった。
例1により得られた混合物(サンプル1)を繰り返し水から再結晶することにより、N1,N2架橋型とN2,N3架橋型とのモル比が4:6程度となるまでN2,N3−架橋白金錯体化合物を精製した(サンプル2)。
<H460非小肺癌細胞に対するインヴィトロ細胞毒性(癌細胞増殖抑制活性)の検討>
薬物を添加する日の前日に、24ウェル平底マイクロプレート上にH460非小肺癌細胞を12,000〜20,000個/ウェルとなるようにプレートした。各サンプル(表1中のサンプル番号参照)のそれぞれを濃度が100μMとなるようにQ−H2O水に溶解して各水溶液を用意した。これらの水溶液を希釈して得られた様々な濃度の溶液1mLを各ウェルに注入した。このマイクロプレートを37℃で24時間培養した後、200μLの臭化2,5−ジフェニル−3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)テトラゾリウム(MTT)溶液(5mg/mL)を各ウェルに加え、37℃でさらに4時間培養した。MTTの還元により生成・析出したフォルマザンを溶解するため、各ウェルにジメチルスルフォキシド(DMSO)200μLを加えた。マイクロプレートレーダーを用いて各ウェルの550nmにおける吸光度を測定した。
各ウェルの吸光度を3回測定し、各実験を少なくとも3回繰り返した。IC50値は薬剤を添加しなかったコントロールと比較して、フォルマザン生成量が50%となる濃度として算出した。
その結果を表1に示す。N2,N3−架橋白金錯体化合物を粗精製してなるサンプル2はより高い細胞毒性を示すことがわかった。
本例では、例1で得られた混合物をN1,N2架橋型とN2,N3架橋型とに高度に分離精製した。
すなわち、上記混合物を中圧分取クロマトグラフィーにより分離した。当該分離は、山善株式会社の中圧分取クロマトグラフ装置「YFLC-prep」を使用して、以下の条件により行った。
移動相:0.1M過塩素酸リチウム(pH3.0)
カラム:φ26mm×300mmウルトラパックODSカラム(山善株式会社)
検出波長:254nm
流速:20mL/min
サンプル注入量:1回5mL
それぞれの溶離液を凍結乾燥して得られた白色粉末をジエチルエーテルで洗浄して、N1,N2架橋型の白金錯体化合物[{cis-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-tetrazolato-N1,N2)](ClO4)2(以下、5−H−N1,N2という。)0.86g、および、N2,N3架橋型の白金錯体化合物[{cis-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-tetrazolato-N2,N3)](ClO4)2(以下、5−H−N2,N3という。)0.47gを得た。この5−H−N1,N2は、上記式(I)における置換基Aが下記式(III)で表される基である白金錯体化合物に該当する。また、5−H−N2,N3は、上記式(I)における置換基Aが下記式(IV)で表される基である白金錯体化合物に該当する。
分離精製後の5−H−N1,N2および5−H−N2,N3の収量の和を理論収量で除して算出した最終収率は56.5%であった。また、分離精製後の5−H−N1,N2(サンプル4)および5−H−N2,N3(サンプル5)の収率は、それぞれ36.5%および20.0%であった。
NMR分析
1H-NMR(D2O,TSP-d4):δ(ppm)8.84(s,1H,NH)
13C-NMR(D2O,TSP-d4):δ(ppm)152.6
195Pt-NMR(D2O,Na2PtCl6):δ(ppm)-2127,-2177
質量分析(ESI)
[M-H] + :542.2(理論値543.1)
[M+ClO 4 ] + :642.8(理論値643.0)
(M=[{cis-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-tetrazolato-N1,N2)]2+)
NMR分析
1H-NMR(D2O,TSP-d4):δ(ppm)8.66(s,1H,NH)
13C-NMR(D2O,TSP-d4):δ(ppm)152.6
195Pt-NMR(D2O,Na2PtCl6):δ(ppm)-2192
質量分析(ESI)
[M-H] + :542.2(理論値543.1)
[M+ClO 4 ] + :642.8(理論値643.0)
(M=[{cis-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-tetrazolato-N2,N3)]2+)
本例では、式(II)で表される化合物と1H−テトラゾール(すなわち、置換基を有しない1H−テトラゾール系化合物)とを1:4のモル比で反応させた。すなわち、[{cis-Pt(NH3)2}(μ-OH)]2(NO3)2に対する1H−テトラゾールの使用量を4当量とした。その他の点は例1と同様にして生成物を得た。この生成物は、図4のNMRスペクトルから明らかなように、N1,N2架橋型の白金錯体化合物[{cis-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-tetrazolato-N1,N2)](NO3)2およびN2,N3架橋型の白金錯体化合物[{cis-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-tetrazolato-N2,N3)](NO3)2の他に、少なくとも1種の副生成物(不純物)を含み、吸湿性が非常に高く取り扱いが困難であった。また、不純物を含む該混合物(粗生成物)の収率は10%以下であった。仮に実施例1の方法に従って該混合物の分離精製を行うと、構造異性体の総収率はさらにその半分近くまで下がることになる。これは本発明による製造方法に従った場合の約9分の1以下である。
本例では、式(I)におけるAがC5位にメチル基を有するテトラゾラトである白金錯体化合物を合成した。
すなわち、[{cis-Pt(NH3)2}(μ-OH)]2(NO3)2 1.0gを蒸留水30mLに溶解させた溶液に1H−5−メチルテトラゾール(アルドリッチ)0.150g(1.1等量)を加え、得られた反応液を遮光下40℃で約40時間攪拌した。この反応液をロータリーエバポレーターを用いて30℃以下で減圧濃縮し、残った粗生成物を再結晶(50%(v/v)2−メチル−2,4−ペンタンジオール水溶液)により精製し、[{cis-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-5-methyltetrazolato-N2,N3)](NO3)2 0.15gを得た。この化合物は、式(I)におけるAが下記式(V)で表される基である白金錯体化合物である。以下、当該化合物を5−メチル−N2,N3(サンプル6)という。
1H-NMR(D2O,TSP-d4):δ(ppm)2.64(s,3H,CH3)
13C-NMR(D2O,TSP-d4):δ(ppm)10.1,162.2
195Pt-NMR(D2O,Na2PtCl6):δ(ppm)-2179
質量分析(ESI)
[M-H] + :556.3(理論値557.1)
(M=[{cis-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-5-methyltetrazolato-N2,N3)]2+)
本例では、式(I)におけるAがC5位にエチルアセテート基を有するテトラゾラトである白金錯体化合物を合成した。
すなわち、[{cis-Pt(NH3)2}(μ-OH)]2(NO3)2 1.0gを蒸留水38mLに溶解させた溶液にエチル−1H−テトラゾール−5−アセテート(アルドリッチ)0.279g(1.1等量)を加え、得られた反応液を遮光下40℃で約48時間攪拌した。この反応液をロータリーエバポレーターを用いて40℃で減圧濃縮し、得られた白色粉末を2−プロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄・濾取した後、真空デシケータで乾燥させ、[{cis-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-tetrazolato-5-ethylacetate-N2,N3)](NO3)2 0.8gを得た。この化合物は、式(I)におけるAが下記式(VI)で表される基である白金錯体化合物である。以下、当該化合物を5−エチルアセテート−N2,N3(サンプル7)という。
1H-NMR(D2O,TSP-d4):δ(ppm)1.28(t,3H,CH3),4.11(s,2H,CH2),
4.24(q,2H,CH2)
13C-NMR(D2O,TSP-d4):δ(ppm)16.1,34.2,65.7,174.0
195Pt-NMR(D2O,Na2PtCl6):δ(ppm)-2182
質量分析(ESI)
[M-H] + :628.7(理論値629.4)
(M=[{cis-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-tetrazolato-5-ethylacetate-N2,N3)]2+)
本例では、例6で得られた化合物の置換基を簡単な工程により変換することで、式(I)におけるAがC5位にアセテート基を有するテトラゾラトである白金錯体化合物を合成した。
すなわち、例6で得られた[{cis-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-tetrazolato-5-ethylacetate-N2,N3)](NO3)2 0.2gを蒸留水5mLに溶解させた溶液に1Mの水酸化リチウム溶液300μLを加え、得られた反応液を室温で約10分間攪拌した。この反応液を0.1M硝酸水溶液でpH7に調節し、ロータリーエバポレータを用いて減圧濃縮した。得られた白色粉末を2−プロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄・濾取した後、真空デシケータで乾燥させ、[{cis-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-tetrazolato-5-acetate-N2,N3)](NO3)2 0.15gを得た。この化合物は、式(I)におけるAが下記式(VII)で表される基である白金錯体化合物である。以下、当該化合物を5−アセテート−N2,N3という。
1H-NMR(D2O,TSP-d4):δ(ppm)3.84(s,2H,CH2)
13C-NMR(D2O,TSP-d4):δ(ppm)37.0,164.1,179.2
195Pt-NMR(D2O,Na2PtCl6):δ(ppm)-2181
[M-H] + :600.5(理論値600.4)
(M=[{cis-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-tetrazolato-5-acetate-N2,N3)]+)
本例では、式(I)におけるAがC5位にフェニル基を有するテトラゾラトである白金錯体化合物を合成した。
すなわち、[{cis-Pt(NH3)2}(μ-OH)]2(NO3)2 1.0gを蒸留水40mLに溶解させた溶液と、1H−5−フェニルテトラゾール(アルドリッチ)0.273g(1.1等量)をメタノール10mLに溶解した溶液とを混合し、得られた反応液を遮光下40℃で約48時間攪拌した。得られた白色の懸濁液をロータリーエバポレーターを用いて30℃以下で減圧濃縮し、残った粗生成物にメタノール200mLを加え、メタノール不溶分を濾過により除去した。ろ液を減圧濃縮し、残った白色粉末をジエチルエーテルで洗浄・濾取し、真空デシケータ中で乾燥させた後、再結晶(60%(v/v)メタノール水溶液)により精製し、[{cis-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-5-phenyltetrazolato-N2,N3)](NO3)2 0.55gを得た。この化合物は、式(I)におけるAが下記式(VIII)で表される基である白金錯体化合物である。以下、当該化合物を5−フェニル−N2,N3という。
1H-NMR(D2O,TSP-d4):δ(ppm)7.60(1H,p-CH),7.62(2H,CH),
8.06(2H,CH)
13C-NMR(D2O,TSP-d4):δ(ppm)129.4, 132.1,133.7,166.3
195Pt-NMR(D2O,Na2PtCl6):δ(ppm)-2185
質量分析(ESI)
[M-H] + :618.6(理論値619.4)
(M=[{cis-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-5-phenyltetrazolato-N2,N3)]2+)
ここで、表2中のAMPZ(サンプル8)は式[{cis-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-pyrazolato)](NO3)2で表されるピラゾラト架橋白金(II)二核錯体であり、AMTA(サンプル9)は式[{cis-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-1,2,3-triazolato-N1,N2)](NO3)2で表される1,2,3−トリアゾラト架橋白金(II)二核錯体である。これらAMPZおよびAMTAは、シスプラチンとは異なる抗癌活性スペクトルを示すことが知られており(非特許文献3)、またDNA鎖と結合して1,2−鎖内架橋を形成するが結合部分のDNA鎖に上記のような顕著な歪みを及ぼさないことが観察されている。すなわち、これらのアゾラト架橋白金(II)二核錯体は、上記シスプラチン系製剤のいずれとも異なる態様でDNAに結合すると考えられる。
Claims (8)
- 次式(I):
によって表される白金錯体化合物。 - 前記白金錯体部は、前記Aを構成するテトラゾール環の2位および3位のNが二つの白金イオンにそれぞれ配位したN2,N3−架橋構造を有する、請求項1に記載の白金錯体化合物。
- 前記Aは置換基を有しないテトラゾラトである、請求項2に記載の白金錯体化合物。
- 前記Aは置換基を有するテトラゾラトであり、該置換基は、炭素数1〜6の炭化水素基、−CH2COO-および−CH2COORx(ここで、Rxは炭素数1〜4のアルキル基である。)からなる群から選択されるいずれかである、請求項2に記載の白金錯体化合物。
- 請求項1から4のいずれかに記載の白金錯体化合物を有効成分として含む、抗癌剤。
- 請求項1から4のいずれかに記載の白金錯体化合物を製造する方法であって、
次式(II):
で表される化合物と、置換基を有するまたは有しない1H−テトラゾールとを、1:1〜1:1.2のモル比で反応させて、N1,N2−架橋白金錯体化合物とN2,N3−架橋白金錯体化合物との混合物を得る工程と、
該混合物に含まれるN1,N2−架橋白金錯体化合物およびN2,N3−架橋白金錯体化合物のいずれか一方から他方を分離することにより前記白金錯体化合物の少なくともいずれかを精製する工程と、
を包含する、白金錯体化合物製造方法。 - 前記白金錯体化合物を精製する工程は、移動相として過塩素酸塩溶液を用いた逆相クロマトグラフィにより行う、請求項6に記載の方法。
- 前記過塩素酸が過塩素酸リチウムである、請求項7に記載の方法。
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