JPS6344591A - 白金グリ−ン錯体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗腫瘍活性を有し、医薬として有用な白金グ
リーン錯体の選択的製造法に関する。

〔従来の技術〕

ローゼンベルグらにより抗１１ｆｆｉ！活性を有するこ
とが証明〔ネイチ＋　−（Ｎａｔｕｒｅ）第２２２を３
８５ページ（１９６９年）〕されたシスプラチンは、そ
のすぐれた作用により前立腺癌、卵巣癌、胃癌などの治
療に広く用いられている。しかしながら、腎毒性や悪心
・嘔吐などの副作用があり、大きな問題となっている。

この副作用軽減のため投与法などの改良が行われている
ほかに、シスプラチンよりも抗腫瘍活性がすぐれ、かつ
副作用が低減された白金錯体化合物の合成研究が盛んに
行われてきている。

米国特許筒４，４１９，３５１号明細書には、２，４−
ジオキソピリミジン化合物とシス−シアコシアミン白金
（ＩＩ）とを反応させて、抗ＩＩＩ瘍、抗細菌および抗
ウィルス作用を有する白金−〔２，４−ジオキソピリミ
ジン化合物〕ブルーまたはグリーン錯体またはその混合
物が得られることが記載されている。

また、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・
ソサイエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）
第１０６巻、２０４９〜２０５４ページ（１９８４年）
にはシス−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）とα−ピロリ
ドンとのグリーン錯体の構造について報告されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

ところで、上記米国特許明細書によると、ウラシル、チ
ミン、ピリミジン、ポリウラシルなどの塩基およびウリ
ジン誘導体またはチミジン誘導体などとの白金錯体が得
られている。塩基との錯体については白金ブルー錯体が
主成分として得られ、白金グリーン錯体は第二沈殿物と
して得られている。また白金ブルー錯体については、元
素分析、可視部吸収スペクトルなどにより同定が行われ
、かつ、生物学的活性の検討がなされている。しかしな
がら、白金グリーン錯体については、その物理化学的諸
性質は不明瞭であり、特に、沈殿物として析出しない水
溶性白金グリーン錯体については、その精製法、理化学
的性質、抗腫瘍活性などに関し、何ら報告されていない
、一方、ウリジン誘導体またはチミジン誘導体との錯体
については、ブルー錯体のみが得られており、しかも、
若干の抗腫瘍活性が記載されているに過ぎない。ウリジ
ン誘導体またはチミジン誘導体のグリーン錯体について
はその製造法も抗腫瘍活性も何ら記載されていない。

しかも、最近の本発明者らの研究によると、白金とヌク
レオシドとの錯体による抗腫瘍活性の本体はグリーン錯
体によるものであって、純粋なブルー錯体にはそのよう
な作用がないことが示唆されているため、米国特許明細
書における白金ウラシルブルー錯体の作用は、それに混
在しているグリーン錯体によるものであると考えられて
いる。

したがって、白金とヌクレオシドとの錯体製造に当って
は、グリーン錯体を選択的に合成する方法の確立が希求
されている。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、抗腫瘍性白金グリーン錯体を選択的に製
造する方法について鋭意研究を重ねた結果、反応を過酸
化水素または光増感剤の存在下に行うことにより、特に
白金とウリジンまたはチミジンとのグリーン錯体が選択
的に合成され、・かつ得られたグリーン錯体は顕著な抗
ｌＩＩ瘍活性を有することを見出し、本発明を完成させ
るに至った。

すなわち、本発明は一般式 （式中、ＸはＳ　０４”−、（Ｎ　Ｏ３−）ｚを示す。

）で表わされる化合物とウリジンまたはチミジンとを過
酸化水素または光増感剤の存在下に反応させることを特
徴とする白金グリーン錯体の製造法に関する。

本発明方法により得られる白金グリーン錯体はンスージ
アコジアミン白金（ＩＩ）とウリジンまたはチミジンに
より形成されるグリーン錯体である。

反応は適当な溶媒（水、メタノール、エタノール、第３
級ブタノールなどのアルコール系溶媒、ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系
溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチレンホスホノアミド、酢酸、ピリジンなど、
またはそれらの混合溶媒）中、ｐＨ２〜８、好ましくは
ｐＨ３〜６で、０〜１００℃、好ましくは１０〜６０℃
の温度下、１時間から１０日程度、好ましくは数時間〜
６日で進行する。

一般式（１）の化合物と、ウリジンまたはチミジンとの
反応モル比はｔｉｔ〜１：４の範囲でよいが、一般には
１：１付近が最適である。

用いられる過酸化水素は好ましくは０．１〜５％過酸化
水素水がよ（、また光増感剤としてはメチレンブルーが
用いられるが、同様な効果を示すものとしてローズヘン
ガル、エオシン、ヘマトポルフィン、合成ポルフィン、
フルオレソセインなどが知られており、タングステンラ
ンプ、高圧水銀ランプ、ハロゲンランプなどが光源とし
て用いうる。

このようにして得られた白金グリーン錯体は、常法によ
り分離精製することができる。すなわち、反応混合物を
溶媒抽出、沈殿および１′オン交換、分配、ゲル濾過、
アフィニティなどの各種クロマトグラフィーなどにより
分離することができる。

本発明方法においては、特にゲル濾過が好適であり、担
体として、セファデックス、セファアクリル、セファロ
ース、バイオゲル、トヨパール、フラクトゲル、セルロ
ファインなどいずれも使用することができる。

こうして分離された白金錯体は、それ自身の特異的な可
視部吸収スペクトルを用いて同定される。

たとえば、本発明法により得られたウリジンを配位子と
した白金グリーン錯体、チミジンを配位子とした白金グ
リーン錯体はそれぞれ７３０ｎｍ、７１５ｎｍｔＮ域に
特徴的な吸収を有している。

出発原料である一般式（１）の化合物はシスプラチンま
たはシス−ジアミンショート白金（ｎ）に硝酸銀を好ま
しくは加熱下に反応させるか、またはシス−ジアミンシ
ョート白金（ｎ）に硫酸銀を反応させることによっても
製造され、後者のシス−シアコシアミン白金（ＩＩ）硫
酸塩は新規化合物である。

〔作用および発明の効果〕

本発明の方法により得られた化合物は、以下の実験例か
ら明らかな通り、強い抗１１［活性を示し制癌剤として
有用である。

実験例：Ｌ１２１０に対する抗腫瘍活性本発明の白金グ
リーン錯体の抗１１１ｉ活性は、Ｌ１２１Ｏ−ＣＤＦ、
マウス系を用い測定した。

１群６〜７匹の］■性ＣＤＦ、マウスの腹腔内に、ｌＸ
ｌ０’個のＬ　１２１０白血病細胞を移植し、２４時間
後に注射用蒸留水０．１ｍｌ中に溶解した各’ｒｉ　横
比合物を腹腔内に投与した。また、対照としては無投与
群を用いて検討した。

以上の処理後の各試験マウス群および対照群の生存日数
を調べ、その値から平均生存日数（ＭＳＴ）、延命率、
すなわち試験マうス群の平均生存日数（Ｔ）と対照マウ
ス群の平均生存日数（Ｃ）との比（Ｔ／Ｃ）および完全
治癒個体数と試験個体数の比（ＣＲ）を求めた。得られ
た結果は第１表に示した。

上記試験結果より、対照群に比べて延命率（Ｔ／Ｃ）が
著しく良好な値を示し、また完全治癒も６例中、３例お
よび４例とそれぞれ認められた。

本発明の化合物を医薬として用いる場合には、薬理学上
許容され得る適宜の賦形剤、担体、希釈剤などの医薬製
剤用添加物と混合して、錠剤、顆粒、粉末、カプセル剤
、注射剤、軟膏および坐剤などの形態で、経口または非
経口的に投与することができる。投与量は、腫瘍の種類
、症状、投与形態、患者の年齢、体重などにより変化し
得るが、一般に、有効投与量は０．１〜５．ＯＯＯＩＩ
１ｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１　、０００曙／ｋｉ
ｒ、さらに好ましくは１〜５００■／　ｋ＋ｒであり、
これを１日１〜６回に分けて投与することができる。

〔実　施　例〕

以下、参考例及び実施例により本発明を説明するが、本
発明はこれらの参考例及び実施例によって何ら限定され
るものではない。

参考例：　シス−シアコシアミン白金（ＩＩ）硫酸塩の
合成 ンスージョードジアミン白金１４５■と硫Ｈ５ｍ９３、
５　ｙｇに水３ｎ＋１を加え、遮光下、０〜３０℃、−
夜撹拌した。沈殿したヨウ化銀を濾去し、濾液をシス−
ショートジアミン白金（ｎ）！ｆｆｉ酸塩として以下の
実施例に使用した。

実施例１ シス−シアコシアミン白金（ｎ）硫酸塩（０，３ｍｍｏ
＋）水溶液３ｍｌにウリジン７３．２　ｍｇ　（０，３
ｍｍｏｌ）を加え、０．５Ｎ水酸化ナトリウム）８液で
Ｐｔ（４，３に調整し、１％過酸化水素溶液３３６μｌ
を加えた。室温にて攪拌し、７３０　ｎｍの可視極大吸
収の伸びが止まるまで９５〜１７５時間反応させた。

得られた反応液を減圧留去すると緑色の固体が得られた
。以上の操作はすべて遮光下にて行い、これをゲル濾過
（担体：トヨパール）にて精製すると、緑色のウリジン
を配位子とする白金グリーン錯体７０．６■が得られた
。

可視部吸収：　λｗａｘ　　７３０ｎｍＩＲ（ＫＢｒ）
　　　：　　１６４５（Ｃ＝Ｏ）　、　８７０　、８１
５　、５８５（Ｐｔ　−Ｎ）（Ｊ−’ 融点：＞３００℃ 実施例２ シス−シアコシアミン白金（Ｕ）硫酸塩（０，３ｍｍｏ
ｌ　）水溶液３ｍｌにチミジン７２．７　ｔｒｙ　（０
，３ｍｍｏｌ）を加え、実施例１と同様に処理すること
によって緑色のチミジンを配位子とする白金グリーン錯
体４６．５■が得られた。

可視部吸収；　λｍａｘ　　７１５ｎｍＩＲ（ＫＢｒ）
　　　　：　　　１６４０〜１６４５（Ｃ＝Ｏ）、８１
５〜８７０゜５８０　ん５９０ｃｍ−’ 融　　　点　　：＞３００℃ 実施例３ シス−シフコシアミン白金（ｎ）硫酸塩（０，３ｍｍｏ
ｌ）水溶液３ｍｌにウリジン７３．２　Ｋ　（０，３ｍ
ｍｏｌ）を加え、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液にてｐ
　’８４．３に調整し、メチレンブルー０．１１２■を
加え６０Ｗタングステンランプで光照射しながら６０℃
で９０時間反応させた。

以下、実施例１と同様に処理することによってウリジン
を配位子とする白金グリーン錯体２２．４■が得られた
。

実施例４ シス−シアコシアミン白金（ＩＩ）硫酸塩（０，３ｍｍ
ｏｌ）水溶液３ｍｌにチミジン７２．７　ｍｇ　（０，
３１１１１１１０１）を加え、以下、実施例３と同様に
処理することによって、チミジンを配位子とする白金グ
リーン錯体２９■が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸはＳＯ＿４＾２＾−、（ＮＯ＿３＾−）＿２
   を示す。）で表わされる化合物とウリジンまたはチミジ
   ンとを過酸化水素または光増感剤の存在下に反応させる
   ことを特徴とする白金グリーン錯体の製造法。