JPS61263991A - 新規な白金錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗腫瘍剤として期待される新規な白全錯体に関
する。

〔従来の技術〕

ある種の白金錯体に制癌効果のあることはすでに知られ
ている（例えばジャーナルオプファーマスーチカルサイ
エンス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａ−ｃｅｎ
ｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　）　５５巻、陥３．３
］５〜３２８ページ（１９７６）、ジャーナルオプイノ
ーガニソクバイオケミストリ−１１巻、　１３９〜１４
９ページ（１９７９］。

例えばジスージクロロジアミンブラチナム（一般名：シ
スプラチン）は非常にすぐれた制癌効果を有し、現在臨
床において広く使われている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかし、このものは毒性、特に腎毒性が高く又、水溶性
も極めて悪いという欠点を有する。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで本発明者らは種々検討した結果、一般式Ｕ） 〔式中Ａは１，２−ジアミ・ツー２−メチルブタン、１
，２−ジアミノ−２−エチルブタン、１−アミノ−１−
アミノメチルシクロペンタン又は］−］アミノー−アミ
ンメチルシクロヘキサンであり、Ｘは、（１）Ａが１．
２−ジアミノ−２−メチルブタンであるときはハロゲン
、（２ｊＡカ１，２−ジアミノ−２−エチルブタン又は
Ｊ−アミン−１−アミノメチルシクロペンタンであるト
キは、２つのＸがいっしょになって、 （）Ｏ 】−アミノ−１−アミノメチルシクロヘキサンであると
きは、２つのＸがいっしょになって又は一般式叶 〔式中Ｂは１．２−ジアミノ−２−エチルブタン又はＪ
−アミノ−１−アミンメチルシクロペンタンであり、Ｚ
はハロゲンであり、Ｙは（］）Ｂが１，２−ジアミノ−
２−エチルブタンであるときは水酸基又はハロゲン、（
２）Ｂが１−アミノ−１−アミンメチルシクロペンタン
であるときはハロゲンである。〕で表わされる白金ジア
ミン錯体は抗腫瘍効果を有する一方シスプラチンよりも
腎毒性が低（、又、水溶性は高いことを見い出した。

本発明はこの知見をもとに完成されたものである。

上記一般式においてハロゲンとしては例えばフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素などがあげられる次に上記一般式で示
される化合物をあげる。

これらの化合物の物理化学的性質を表１にあげる。

−Ｑｇｎ− 本発明の化合物は、上表から明らかなように比較的水溶
性に富み注射剤などに好適である。

本発明の化合物は次のａ　−ｃのいずれかの方法により
製造することができる。

方法ａ （式中Ａは前記と同じ、Ｍはアルカリ金属、Ｈａ　Ｉは
ハロゲン原子を表わす。） −・ロゲン化第−白金塩、好ましくは−・ロゲン化第−
白金酸カリウムとジアミンを水性溶液中で反応させるこ
とによりグツーロゲノ白金錯体が得られる。

方法ｂ ↓酸又は塩 方法ａで得られたジハロゲン白金錯体を水性溶液中で硝
酸銀で処理してアコ体とし次いでカルボン酸又はそのア
ルカリ金属塩或いはノ・ロゲン化アルカリ金属と反応さ
せることによりカルボキシラード白金錯体又はＨａｌと
異なったノ・ロゲンを有するジ・・ロゲノ白金錯体が得
られる。

方法Ｃ 〔式中Ａ、Ｘ及びＨａｌは前記と同じ、ＨａｌはＨａｌ
　と同じ又は異なる）・ロゲン原子を表わす〕ジ・・ロ
ゲン白金錯体を水溶液中で過酸化水素で処理することに
よりトランスジヒドロキシ体が得られる。このトランス
ジヒドロキシ体ヲハロゲン化水素と反応させる“とテト
ラノ・ロゲン体を得ることができる。

又、このトランスジハロゲン体例えばテトラクロル体は
ジハロゲン白金錯体を直接塩素と反応させることによっ
て得ることもできる。

上記のａ　−ｃの方法は通常、室温下で行われるが必要
に応じて加温し、また必要に応じ遮光下に行なう。得ら
れた粗結晶又は粗粉末は必要に応じ塩酸、水、水−エタ
ノール混液などで再結晶又は再沈殿により精製される。

上記反応の方法ａの原料として使用される、Ａで表わさ
れる化合物は上記のジアミン類である。方法すのカルボ
ン酸又はそのアルカリ金属塩としてはメチルマロン酸、
エチルマロン酸、ヒドロキシマロン酸又はそのナトリウ
ム塩及びカリウム塩があげられ、又、−・ロゲン化アル
カリ金属としては塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化
ナトリウム、臭化カリウムなどがあげられる。又、方法
Ｃのハロゲン化水素としては塩化水素、臭化水素、ヨウ
化水素などがあげられる。

〔発明の効果〕

次に代表的な本発明化合物の抗腫瘍効果及び急性毒性に
ついて実験例により説明する。

実験例 （］）　　マウス白血病Ｌ１２】０に対する抗腫瘍作用
の試験 ６周齢の雌性ＣＤＦ、マウスに１×］０５個のＬ１２］
０細胞を移植し、その翌日から１日１回５日間薬物を腹
腔内に投与した。薬物無処置群は生理食塩液を同様に投
与した。薬物処置群及び無処置群の平均生存日数（それ
ぞれＴ、Ｃ）から、Ｔ／Ｃパーセント（Ｔ／Ｃ×１００
）を求めた。

（２）　　急性毒性試験 Ｌ１２］０担癌マウス腹腔内に本発明化合物を５回投与
し、５０％致死量（ＬＤ６Ｇ）を求めた。

上記（］）　、　（２＋の結果を表２に示す。

表　　　　　２ （３）腎毒性試験 ６周齢のＣＤｌ１”、マウスに薬物を１回腹腔内に投与
した。その４日後に血液を採取して尿素（ＢＵＮ）濃度
を求めた。結果を表３に示す。

＝Ｊ３− 表　　　　　３ ＊　薬物投与口の体重に対する投与後４日目の体重の比
表２から明らかなように、本発明の化合物はマウス白血
病Ｌ　］　２　］　０細胞を接種したマウスに対する延
命効果が極めてすぐれている。

又１表３から明らかなように本発明化合物は市販のシス
プラチンに比し血中のＢ　Ｕ　Ｎ値カ１１５以下と大巾
に低下し、生理食塩水以下となっており、腎毒性の極め
て低いものであることがわかる。

・従って、本発明化合物は腎毒性の極めて低い抗腫瘍剤
として期待される。抗腫瘍剤として使用する場合、通常
注射剤として静脈投与され、その投与量は１〜８０ｍｇ
／ｍ２／回程度となる。

〔実施例〕

次に本発明化合物の製法を実施例により説明する。

実施例１．　　ＤＥＣＰ−Ｈ（化合物Ｎｎ２）の合成（
］）　　］シスージクロルー１，２−ジアミノ２−エチ
ルブタン白金 塩化第−白金酸力ＩＪ２．０８ｇを水２０ｍ１に溶解し
、ヨードカリ３．４２ｇを水５　ｍｌに溶解して滴下し
、攪拌下に４０℃１０分間反応させるとヨウ化第−白金
酸カリウムの黒色溶液が得られる。この溶液に、１．２
−ジアミノ−２−エチルブタン６３８１１１ｇを水１５
ｍ１に溶解して滴下し、室温下２時間攪拌する。析出し
た沈澱を加数、水洗、乾燥するとシス−ショート−１，
２−ジアミノ−２−エチルブタン白金の黄褐色粉本２．
７７ｇを得た。

得られたショート体２．７７ｇを水２２．５　ｍｌに懸
濁し、硝酸銀１．６４ｇを加え、６５℃１０分次いで室
温１時間攪拌下に反応させ、濾過し、フィルター上のヨ
ウ化銀を水洗する。

ろ液、洗液を合併し、塩化力！Ｊ０．７９５ｇを攪拌下
に添加、４０°ＣＩＯ分間次いで冷所に２時間放置後、
析出する結晶を温域、水洗、乾燥し、上記（］）の化合
物の粗結晶１゜３６ｇを得る。

本品をＯ，１Ｎ−塩酸］］Ｏｍｌから再結晶し、上記（
１）の化合物の純品１．１０ｇを得る。

（２１（］）で得られた化合物１ｇを水５　ｍｌに）い
濁し、攪拌下に３０％過酸化水素水３．６　ｍｌを滴下
し、室温下に２時間反応させる。反応液を１時間水冷し
、析出した固形物を温域、水洗、乾燥して化合物２の粗
結晶を得る。本品を熱水２４ｍ１に溶解しアセトン７５
■１を追加し、水冷、２時間後、析出物を加数、乾燥し
て化合物２の純品５１２ＩＴ！ｇを得ろ。

実施例２．　　ＭＥＣＰ　（化合物隘１）の合成実施例
】（１）において１，２−ジアミノ−２−エチルブタン
の代りに１，２−ジアミノ−２−メチルブタンを使用し
、同様に反応を行い、化合物１’＆Ｌ１の粗結晶１．４
４ｇを得た。これを０．１　ＮＭＣＩ　６０ｍｌから再
結晶して純品７ｓｏｍｇ４得た。

実施例３　ＤＥＣＰ−Ｃ（化合物近３）の合成実施例１
の方法で得られた化合物２．８３２ｆｆｔｇを水４　ｍ
ｌに懸濁し、３５％ＨＣＩ　１．７　ｍｌを加え８０℃
で３０分攪拌する。水冷後屏過、水洗、乾燥して化合物
３の結晶８１８ｇを得た。

実施例４．　　ＤＥＭＥ（化合物隘４）の合成実施例１
（１）において得たシス−ショート−１，２−ジアミノ
−２−エチルブタン白金１，７０ｇを水８、５　ｍｌに
懸濁し、硝酸銀１．００ｇを加えゆっくり５０℃に昇温
し、５０〜５５℃で３０分攪拌する。

室温に冷却後析出したヨウ化銀をろ去する。

得られたろ液に、２−エチルマロン酸４３６ｍｇを水１
．５　ｍｌに溶解し、ｐＨ６に中和した溶液を加え５０
〜５５℃で攪拌する。その後、その溶液を活性炭処理し
、次いで約５　ｍｌに濃縮し、水冷後析出した結晶を戸
数、水洗、乾燥して化合物４の白色結晶８２８１１１ｇ
を得た。

実施例５．　　ＤＥＭＨ（化合物Ｎｎ５）の合成実施例
４において２−エチルマロン酸のかわりにヒドロキシマ
ロン酸３８０１１１ｇを使用し、同様にして反応させる
と白色沈澱を得る。水冷後、沈澱を加数、水洗、乾燥し
て化合物５の結晶３１７■を得た。ろ液を約２…１に濃
縮すると更に化合物５の結晶１０８ｍｇを得た。両者を
水１２ｍ１に溶かし濾過し、メタノール３６ｍ１を加え
て氷冷し、析出した結晶を加数し、メタノール洗浄し、
乾燥して化合物５の純品２８３１＋！ｇを得た。

実施例６．　　ＣＰＭＥ（化合物１’ＶＩＩｘ８）の合
成実施例４においてシス−ショート−１，２−ジアミノ
−２−エチルブタン白金の代りにシス−ショート−１−
アミノ−】−アミンメチルシクロペンタン白金１．６９
ｇを使用して同様に反応させる。

反応液を活性炭処理した後約］Ｏｍｌまで濃縮し、アセ
トン６０ｍ１を加えて冷却し、析出した結晶を加数し、
アセトン洗浄すると化合物２２の白色結晶５９１１１１
ｇを得た。

実施例７．　　ＣＰＭＨ（化合物陥９）の合成実施例５
においてシス−ジョー）’　−１，２−ジアミノ−２−
エチルブタン白金の代りにシス−ショート−１−アミノ
−１−アミノメチルシクロペンタン白金１．６９ｇを使
用し、同様に反応させる。

生成した沈澱を氷冷後加数し、水洗、乾燥すると淡褐色
結晶７４３１１１ｇを得た。これを水７５ｍ１に加熱溶
解し、活性炭処理後溶液を約１５ｍ１に濃縮し冷却、析
出した結晶な加数、水洗、乾燥して化合物９の白色結晶
５９２１１１ｇを得た。

実施例８．　　ＣＨＭＥ　（化合物１’！ｉ６）の合成
ｌｉ例４においてシス−ショート−１，２−ジアミノ−
２−エチルブタンの代りにシス−ショート−１−アミノ
−１−アミンメチルシクロヘキサン白金１．７３ｇを使
用し、同様に反応させると白色沈澱を生ずる。冷却後こ
の沈澱を加数、水洗、乾燥して化合物１７の結晶６４５
■を得た。

これを水５２ｍ１に加熱溶解後活性炎処理し、次いで約
１５ｍ１に濃縮し、冷却し、析出した結晶を加数し水洗
、乾燥して化合物６の白色結晶３５５ｍｇを得た。

実施例９．　　ＣＰＣＰ−Ｃ（化合物Ｎ１１７）の合成
（１）　シス−ジクロル−Ｊ−アミノ−］−アミツメチ
ルシクロペンタン白金 実施例１において、１．２−ジアミノ−２−エチルブタ
ンの代りに１−アミノ−１−アミノメチルシクロペンタ
ン７９３■を使用し、他は同様にして反応を行い、上記
（１）の化合物１５の粗結晶１．３８ｇを得る。これを
０．ＩＮ塩酸１１０ｍ１から再結晶すると上記（１）の
化合物１５の純品９３０ｆｆ１ｇを得る。

（２１シス−ジクロル−トランス−ジヒドロキシ−１−
アミノ−１−アミノメチルシクロペンタン白金 上記（１）で得られた化合物１ｇを水５　ｍｌに懸濁し
、攪拌下に３０％過酸化水素水３．６　ｍｌを滴下し、
室温下に２時間反応させる。反応液を１時間氷冷し、析
出した固形物を炉取、水洗、乾燥して上記（２）の化合
物の粗結晶６０５．４■を得る。

本品を熱水２４ｍ１に溶解し、アセトン７５ｍ１を追加
し、水冷、２時間後、析出物を戸数、乾燥して上記（２
）の化合物の純品５４２．７１１１ｇを得る。

（３）　　化合物７の合成 実施例３において化合物２０代りに上記（２）で得られ
た化合物を使用して同様に反応をおこない反応液を３日
間放置すると黄色結晶が析出する。このものを加数し、
水洗、乾燥して化合物７の結晶５８２ｍｇを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは１，２−ジアミノ−２−メチルブタン、１，
   ２−ジアミノ−２−エチルブタン、１−アミノ−１−ア
   ミノメチルシクロペンタン又は１−アミノ−１−アミノ
   メチルシクロヘキサンであり、Ｘは、（１）Ａが１，２
   −ジアミノ−２−メチルブタンであるときはハロゲン、
   （２）Ａが１，２−ジアミノ−２−エチルブタン又は１
   −アミノ−１−アミノメチルシクロペンタンであるとき
   は、２つのＸがいっしよになって ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ （３）Ａが１−アミノ−１−アミノメチルシクロヘキサ
   ンであるときは、２つのＸがいっしょになって▲数式、
   化学式、表等があります▼である。〕 又は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｂは１，２−ジアミノ−２−エチルブタン又は１
   −アミノ−１−アミノメチルシクロペンタンであり、Ｚ
   はハロゲンであり、Ｙは（１）Ｂが１，２−ジアミノ−
   ２−エチルブタンであるときは水酸基又はハロゲン、（
   ２）Ｂが１−アミノ−１−アミノメチルシクロペンタン
   であるときはハロゲンである。〕 で表わされる新規な白金錯体