JPS59130814A - 制癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 ％式％） （ただし、Ｙは水素原子、　／Ｓｌ：ｌゲン原子、アル
キル基、アルコキシ基、）＼ロアルキル基。

ジフルキルアミノ基、ビスノ＼ロアルキルアミノ基、フ
ェノキシ基、フルキルチオ基またはカルボキシル基であ
る。） で示される構造単位からなる有機ゲルマニウム化合物を
有効成分とする制癌剤を提供するものである。

有機ゲルマニウム化合物は、薬理活性の面で近年著しく
注目されており、例えば特公昭４９−２９６４号等に示
されている。

本発明者らは、長年有機金属化合物に関する研究を続け
、％に有機ゲルマニウム化合物の薬理活性に注目し、数
多くの有機ゲルマニウム化合物を合成し、それらの生理
活性につき種々の研究を行って館た。その結果、下記一
般式 ％式％） （ただし、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、
アルコキシ基、ハロフルキル基。

ジフルキル７ミノ基、ビスハｐフルキル７ミノ基、フェ
ノキシ基、フルキルチオ基またはカルボキシル基である
。） で示される構造単位を有する有機ゲルマニウム化合物が
、優れた生理活性、殊に制癌活性を有することを見い出
し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、一般式 ％式％ （ただし、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フルキル基、
フルコキシ基、ハロフルキル基。

ジアルキルアミ７基、ビスハロフルキルアミ７基ラフエ
ノキシ基、フルキルチオ基またはカルボキシル基である
。） で示される構造単位からなる有機ゲルマニウム化合物を
有効成分とする制癌剤を提供するものである。

上記一般式で示される有機ゲルマニウム化合物は公知で
あり、通常無定形の白色を呈する重合体である。該重合
体の重合度は合成条件によって異なるが、通常３〜５０
程度である。該ゲルマニウム化合物は、通常、水には難
溶であるが、ベンゼン、ＤＭＦ等の有機清媒やアルカリ
水溶液には可溶である。

該ゲルマニウム化合物が、′前記一般式で示される構造
単位を有する化学構造であることは、一般に化学分析９
機器分析によって確認することができる２゜特に元素分
析ならびに赤外吸収スペクトル測定が有力な手段となる
。

すなわち、合成した該有機ゲルマニウム化合物につき、
炭素、水素、窒素、ゲルマニウム。

ハロゲン元素の重量％を求め、さらに酸素元素の重量％
を界出し該試料の有機ゲルマニウム化合物の組成式を決
定することができる。

また、該試料について赤外吸収スペクトルを測定し、有
機ゲルマニウム化合物分子内に存在する特徴的な化学結
合ならびに官能基の種類な確認することができる。

本発明において用いられる有機ゲルマニウム化合物の製
造方法は、特に限定されず如何なる製造方法で得られた
ものでもよい。一般には、公知の方法例えば以下に示す
方法で合成することができる。

Ｈ −〉（−ｏ　−）　８（三Ｇ　ｅ　　ｅＹ）　ｓ（ただ
し、Ｘはハロゲン原子；Ｙは水素原子。

ハロゲン原子、フルキル基、フェノキシ基。

ハロアルキル基、ジアルキル７ミ７基、ビスハロアルキ
ルアミノ基、フェノキシ基またはフルキルチオ基である
。） すなわち、テトラハロゲン化ゲルマニウムとヨウ化７リ
ール化合物とを銅触媒の存在下に反応させて、トリハρ
ゲン化７リールゲルマニウムを合成し、次いで加水分解
すると目的とする上記一般式の有機ゲルマニウム化合物
を合成することができる。

該ゲルマニウム化合物は、既に公知の物質ではあるが、
その生理活性については全く報告されていない。しかる
に本発明者らは、公知の数多い有機ゲルマニウム化合物
につき生理活性を研究して来た結果、該化合物が種々の
生理活性を有しており、とりわけ制癌活性作用が著しく
大きく、しかも一般に毒性が低いことをはじめて確認し
た。具体的な該活性作用等については、突施例で後述す
るが、前記構造単位を有する有機ゲルマニウム化合物は
、制癌剤として各種癌の予防、治療または処理に極めて
有用であることが明らかとなった。

本発明で使用する有機ゲルマニウム化合物は、前記の如
（、一般式 ％式％ で示される公知の化合物である。上記一般式中Ｙは前記
種々の原子または基であるが、一般に有効なものを具体
的に示せば次ぎのとおりである。ハロゲン原子としては
、塩素、臭素、沃素、フッ素が好適である。アルキル基
は、メチル基、エチル基、プロヒル基、フィル基、ペン
チル基、ヘキシル基等の低級アルキル基が好適に使用さ
れる。ハルアルキル基は、上記フルキル基の少くとも１
つの水素原子が前記ハロゲン原子で置換されたものが好
適に使用される。アルコキシ基は、メトキシ基、エトキ
シ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ〜ブトキシ基等の低級アル
コキシ基が好適に使用される。ジアルキルアミノ基は、
ジメチルアミノ基！ジエチルアミノ基、ジアルキルアミ
ノ基等が好適に使用される。ビスハロフルキル７ミノ基
は、ビス（フルオロメチル）アミ７基、ビス（β−クロ
ロエチル）アミノ基ｔビス（γ−クロロプロピル）アミ
７基等が好適に使用される。フェノキシ基は、フェノキ
シ基、ｐ−クロロフェノキシ基＋　ｍ−メチルフェノキ
シ基、ｐ−メトキシフェノキシ基等が好適に使用される
。フルキルチオ基は、メチルチオ基、エチルチオ基、プ
ルピルチオ基等が好適に使用されるうカルボキシ基は、
カルボキシ基及びその金属塩またはアンモニウム塩が好
適に使用される。該カルボキシ基の金＃ｉｔ１Ｍとして
は、一般にナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩
；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩等
が好適に使用すｔｔ、　７ンモニウム塩としては、アン
モニウムの他忙炭素原子数１〜４のフルキル基で構成さ
れるテトラフルキルアンモニウム塩であってもよい。

しかして、前記本発明の制癌剤は経口、非経口（例えば
、腹腔内、直腸内）または局所投与のいずれによっても
患者に投与することができ、その際の有効成分である有
機ゲルマニウム化合物の有効投与量は、投与すべき患者
の年令、体重、症状の軽重、癌の種類等圧応じて異なる
が、一般には８ｏｏ〜１＋ＩＩｇ／に９／日、好ましく
はｓ　ｏ　Ｏ〜１　ｏｑ／Ｋｐ／ＥＴトすることができ
る。該１日の投与量は１日１回のみまたは１日数回（３
〜５回）に分けて投与することができる。また、上記の
投与量は単なる指針であり、処置を行う医師の判断によ
り、上記範囲を越えて投与することも可能であることは
いうまでもない。

上記有効成分の投与に肖って、上記有機ゲルマニウム化
合物は、希望とする投与方法（経口、非経口または局所
）に応じて、称々の剤形に製剤することができる。

例えば、経口投与に際しては、錠剤、丸薬。

糖衣錠、散薬包、顆粒、シロップ、カプセル剤等の剤形
に製剤することができ、また、非経口投与に際しては、
懸濁液、生薬等の剤形に製剤することができ、さらに局
所投与忙際しては、軟膏、硬−ｆｆ、クリーム等の剤形
に製剤することができる。

これら製剤中における有効成分の濃度は特に制限される
ものではなく、剤形に応じて広範忙変えることができる
が、一般には０．０５〜９０重量％、好ましくは１〜６
０重量％程度の濃度とすることができる。

上記製剤に使用しうる賦形剤としては、当該分野で常用
されているものはいずれも使用可能であり、固体形態の
製剤に対しては、例えば、乳糖、しよ糖、でん粉、グリ
シン、結晶セルロース、マンニット、ステアリン酸マグ
ネシウム、流動パラフィン、炭酸カルシウム、炭酸水素
ナトリウム等が挙げられ、また′液体形態の製剤に対し
ては、例えば生理食塩水、界面活性剤液、ぶどう糖液、
アルコール。

エステル類等が挙げられる。

かかる製剤の具体例を示せば次のとおりである。

製剤例１：カプセル剤 ステアリン酸マグネシウム０．６重量部に乳糖４．５重
量部を加えて攪拌混合することにより均一とし、さらに
乳糖５重量部と結晶セルロース１０重量部を加えて混合
する。この混合物に予め微粉末化した有機ゲルマニウム
化合物２０重量部を加えて、再度混合することによりｙ
４ＪＪ＆粉末を得る。この粉末をカプセル充填機を用い
ゼラチンカプセルに充填することによりカプセル剤を製
造するとよい。

製剤例２：軟こう剤 ステ７リルアルコール１０重量部、流動パラフィン２０
重量部及びワセリン１６０重量部を８０℃に加温溶解し
た後、コレステロール０．５重量部ならびに予め微粉末
化した有機ゲルマニウム化合物１０重量部をよく攪拌し
ながら加え、さらによく攪拌を行った後室温に放置し、
適当な硬さＫして軟こう剤を得るとよい。

製剤例３：錠剤 有機ゲルマニウム化合物２５重量部とマンニット２０重
量部をよく混合粉砕した後、でんぷん糊として馬鈴署で
んぷん４．７重量部を加えて粒状化する。

この粒子を６０メツシユふるいを通し、乾燥して所定の
重量とし１６メツシ・ユふるいＫかける。次に、この粒
子をステアリン酸マグネシウム０．３重量部と混合して
、なめらかにし、通常の方法により錠剤成製機により圧
縮して適当な大きさの素錠とすればよい。

以下に本発明の制癌剤において有効成分として使用され
る有機ゲルマニウム化合物の製造例（参考例）、並びに
薬理活性試験法及びその結果を示す。しかし、本発明は
以下の参考例及び実施例に限定されるものではない。

参考例　１ 四塩化ゲルマニウム（ｚ２．２ｏＪｉｌ）＋ｐ　−フル
オロヨードベンゼン（１４，８９Ｊｉ’）＋銅粉末（１
２，８０，９）をガラス製封管中忙入れ油浴中（２１０
℃）忙て２８時間加熱した。

開管後、反応混合物からヘキサン可溶成分を抽出した。

次いで該抽出物を蒸留して、沸点９７℃７１６１１ｍＨ
Ｉの無色透明液体（１２，２０ｇ）を得た。元素分析を
行ったところ、Ｃ２６、１３％、Ｈｌ、４６％、Ｇｅ２
６．５０％なる値を示し、Ｃ６Ｈ，Ｃｌ８ＦＧ＠　（２
７４，０４）に対する計算値であるＣ　２６．３０％、
Ｈｌ、４７％、Ｇｅ２６．４９％に一致し、純粋なｐ−
フルオロフェニルトリクロルゲルマンであることをｍＭ
Ｌ、た。該ｐ　−フルオルフェニルトリクロルゲルマン
（１０，０５，ｐ）をアルカリ性水溶液と混合した後、
酢酸を加えて中和し白色固体（６，３０，９）を得た。

元素分析を行ったところＣ３７，３７％、　Ｈ２，１４
％、　　Ｇｅ３７、９０　％ｔ　Ｆ　９．８５％なる値
を示し、Ｃ６Ｈ，ＦＧｅＯ，；、（１９１，６８）ＶＣ
対する計算値Ｃ３７，５９％、Ｈ２，１０％、Ｇｅ３７
．８７％。

Ｆ　９．９１％に一致した。さらに赤外吸収スペクトル
を測定したところ、１５７０ｃｍ−１゜１４８０ｃｍ　
　、１３８０ｃｒｎ　にヘンゼア１ＷＫ基づく吸収、８
２０ｃｒｎ−１ＶＣＧｏ　−０結合に基づく幅広い吸収
を示し、ｐ−フルオロフヱニルグルマニウムセスキオキ
シドであることが明らかとなった。

参考例　２ 参考例１と同様な方法で種々の有機ゲルマニウム化合物
を合成した。その生成物と元素分析の結果を第１表に記
載した。

参考例　３ 参考例１と同様な方法で合成したｐ−トｖルゲルマニウ
ム七スキオキシ）’　（９，５８ｇ）のベンゼン溶液を
、アルカリ性過マンガン酸カリウム水溶液に加え、８時
間加熱還流した後エタノールを加えて濾過した。次いで
濾過を酸性にして析出した固体を濾過した。再び該析出
固体をアルカリ水溶液に溶解し、活性炭で処理した後、
塩酸酸性にすることＫより白色固体（９，７０，９）を
得た。元素分析を行ったところＣ，１１２，８４％、　
）Ｉ　２．５９％、Ｇｅ３１、０５％なる値を示し、Ｃ
，Ｈ６Ｇｅ０．、　”８４０（２３５，７２）に対する
計算値Ｃ３５，６７％。

Ｈ２，９９％ｅＧｅ３０．８０％に一致した。さらに赤
外吸収スペクトルを測定したところ、３４００〜３１０
０ｃｍ　　ＫＯＨ基に基づく幅広い吸収、１７００ｃｍ
−”にｃ＝ｏ結合に基づく吸収、８２０ｃｒｎ−”ＫＧ
ｅ　−０結合ニ基ツく幅広い吸収を示し、該生成物がｐ
−カルボキシフェニルゲルマニウムセスキオキシド・１
水和物であることが明らかとなった。

実施例　１ 参考例２（第１表准４）で得られたｐ−）リルゲルマニ
ウムセスキオキシドを用い、界面活性剤ツイーン８０を
含む懸濁液（２５１２１ｆ／ＫＰ　＊　１９９５謂ｙ／
Ｋｙｓｓ５ｓｓ即／Ｋｐｔ１２５９■／ＫＰｓ１０００
■／Ｋｙ及び７９４ＩＰ／ＫＰ）を作成した。この試料
溶液を用いて体重２０Ｉ１Ｍ後のＣＤＦ系マウス雄６匹
及び雌２匹の腹腔内に注射投与して２０日間試験を行い
、急性毒性値（ＬＤ、、）をリッチフィールドとウイル
コクソンの方法九より求めたところ、平均生存日数はい
ずれの場合化もｍ８以上であり、ＬＤ、。値は２５１２
１ｇ／ＫＰ以上であることを確認した。

実施例　２ 参考例２の第１表／Ｉ６２及び参考例３に示した有機グ
ルマニクム化合物を用いて、実施例１と同様にして急性
毒性（ＬＤ、。）を求めた。

その結果は第２表忙示すとおりであった。

第２表 実施例　３ 参考例１で得られたｐ−フルオロゲルマニウムセスキオ
キシドを用いて、マウスのエールリッヒ腹水癌に対する
制癌活性を試験した。

該ゲルマニウム化合物を前記実施例１に記載した方法で
調整した注射剤を、エールリッヒ癌細胞数５　Ｘ　１０
’　個を有するスイスマウス（雄）６匹の腹腔内に０．
５　ｒｓｌずつ９日間連続注射投与した。その６０日間
延わたる延命効果の結果から、平均生存８数（ＭＳ　Ｔ
　）を求め、対照群（３０匹）の平均生存日数と比較す
ることによりＴ／Ｃ（％）を算出した。すなわち、平均
生存日数な験体（Ｔ）と対照体（Ｃ）！ｌｃついて求め
、Ｔ／ＣＸ　１００　（％）で算出した。概値は６匹の
験体中４匹目が死亡した日数を平均生存日数とし、これ
を対照体から同様に求めた平均生存日数で除した値ＶＣ
１００を掛けることにより求められる。その結果は１ｇ
３表に示した。なお、第３表には計算機を用いて算出し
た正確な値を記載した。

なお、対照群としては、マウス３０匹を使用したが、第
３表化は６匹としての平均値を記載した。

以下余白 実施例　４ 参考例２（第１表肩ｚ、４．ｓ、９．ＩＬ１２）ならび
に参考例３に掲げた有機ゲルマニウム化合物を用い【、
実施例２と同様にしてマウスのエールリッヒ腹水癌に対
する試験を行った。その結果を第４表化記載した。

以下余白 実施例　５ 参考例２（第１表洗３）で得られたｐ−ブｐモフェニル
ゲルマニウムセスキオキサイトの規定量を、少量のジメ
チルスルホキシドを添加した界面活性剤ツイーン８０を
含む生理食塩水（０，８５Ｉｉ）に懸濁させて試料溶液
を調製した。この試料溶液を、腹腔内にウォーカ−カル
ジノサルコーマ２５６癌細胞数１×１０５個を有するス
プラグドーレイ系ラット（雌）６匹に対して、腹腔内注
射を５日間連続して施し、１ケ月間にわたって延命効果
を調べた。その結果を第５表に記載した。

以１゛ポ日 実施例　６ 参考例２（第１表４１　＋　６　ｔ　７　＋　８　ｓ　
１０ｔ１４．１５）に掲げた有機ゲルマニウム化合物を
用いて、実施例４と同様にしてラットのウォーカー力ル
シノサルフーマ２５６癌に対する試験を行ったうその結
果を第６表に記載した。

以下余白 実施例　７ 参考例２（ｆｌＸｆ表７１６３）で得られたｍ−）リル
ゲルマニウムセスキオキシドを用いて、マウスの二−ル
リツヒ固ｍ癌に対する制癌活性を試験した。該ゲルマニ
ウム化合物を生理食塩水（０，２ｒａｔ　）に懸濁溶解
して試料溶液を調製した。鼠　部皮下に３Ｘ１０’個の
エールリッヒ腫　細胞を接種したｄｄＹマウス（雄）６
匹の腹腔内Ｋ　５０１９　／　Ｋｙづつ１０日間投与し
た。なお、対照群には、生理食塩水のみを投与した。腫
　移植後３５日自圧腫　を切り出してその重量を測定し
た。対照群との比較からＴ／Ｃ（％）を算出した。結果
を第７表に記載した。

以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ％式％） （ただし、Ｙは水素原子、）−ロゲン原子、アルキル基
   ９フルコキシ基、ノ１０アルキル基。 ジアルキル７ミノ基、ビスノ・ロフルキル７ミノ基、フ
   ェノキシ基、アルキルチオ基またはカルボキシル基であ
   る。） で示される構造単位を有する有機ゲルマニウム化合物を
   有効成分とする制癌剤。