JPH02279691A - 新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、新規白金含有化合物およびそれを有効成分と
する悪性Ｉｌｌ′１ｌｆＩ治療剤に関する。

〈従来の技術〉 悪性腫瘍の化学療法は、近年シス−ジクロロ（ジアンミ
ン）白金■（以下、ＣＤＤＰと略す）の適用で飛躍的な
進歩をとげた。すなわち、ＣＤＤＰは、それまで化学療
法剤での治療が難しかった卵巣癌や精巣筋などの性器筋
に著効を示したためである。しかしながら、ＣＤＤＰに
は腎毒性や骨髄毒性などの重篤な副作用があり、臨床使
用上の問題点となっている。

一方、特にＤ　Ｌ　Ｆ　（ｄｏｓｅ　ｌｉｎｉｔｉｎｇ
ｆａｃｔｏｒ）となっている腎毒性を改善すべく、様々
な研究が重ねられ、シス−１□１−シクロブタンジカル
ボキシレイト（ジアンミン）白金■（以下、ＣＢＤＣＡ
と略す）、シス−０，０−一グリコレイト（ジアンミン
）白金■なとの第二世代白金錯体が開発された（特開昭
５６−１５４４９３号公報など）。

〈発明が解決しようとする課題〉 しかしながら、これらの化合物は、腎毒性こそ弱いもの
の、抗腫瘍活性がＣＤＤＰはど高くはない。このため、
抗腫瘍作用が強く、かつ毒性が弱い白金化合物の開発が
望まれている。

本発明の目的は、強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性が弱
いという両条件を満足する新規白金含有化合物を提供す
ることにあり、さらにかかる両条件を満足する悪性腫瘍
治療剤を提供することにある。

く課題を解決するための手段〉 上記目的は、以下の本発明により達成される。

すなわち、本発明は、下記式（Ａ） で示される新規白金含有化合物（以下、本発明化合物と
略す）および上記式（Ａ）で示される新規白金含有化合
物を有効成分とする悪性腫瘍治療剤である。

また、本発明は（イ）下記式（Ｂ） （式中、（Ｒ１）は（ＮＯ３）　　または（ＳＯ４）を
示す、） で示される白金■化合物およびアルカリ金属水酸化物ら
しくはアルカリ土類金属水酸化物または （ロ）下記式（Ｃ） で示される白金■化合物と （ハ）下記式（０） で示される化合物とを反応させて得られる白金含有化合
物を有効成分とする悪性ｍ瘍治療剤である。

本発明化合物はジニトラト（１，２−ジアミノシクロヘ
キサン）白金■（［ヒ合物（Ｂｌ））あるいはスルファ
ト（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金０（化合物
（Ｂ２））をアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土
類金属水酸化物の存在下で、上記式（０）で示される化
合物（化合物（Ｄ））と反応させることによって、また
は、ジヒドロキソ（１，２−ジアミノシクロヘキサン）
白金０（化合物（Ｃ））と化合物（０）とを反応させる
ことにより合成することができるゆ ここで、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金
属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウムなどが好ましく用いられ、化合Ｔｈ
（Ｂ＞に対して通常２（３モル用いる。

化合物（Ｃ）は、通常、化合物（Ｂ１）または（Ｂ２）
の水溶液を″アンバーライトＩＲＡ４００　”　”ダイ
ヤイオン５Ａ−１０Ａ”などの陰イオン交換樹脂（ＯＨ
型）を充填したカラムに通して得られる。

（Ｂ） （Ｃ） （Ａ） 本発明化合物の原料であるジニトラト（１，２−ジアミ
ノシクロヘキサン）白金■（化合物（Ｂｌ））はたとえ
ば次の方法により合成することができる。

（Ｃ） （Ｅ） （Ａ） 反応は通常、常温、常圧下に化合物（Ｂ１）、（Ｂ２）
または化合物（Ｃ）に対して化合物（Ｄ）を０．８〜１
．０倍モル１モル用い水溶液中あるいは水−エタノール
溶液中で混和することにより実施できる。このようにし
て得られた本発明化合物はアコ錯体として水を含む場合
があるが、アコ錯体も本発明化合物の範囲に含まれる。

（Ｂ１） 化合物（Ｂ２）は上記反応式においてＡｇＮＯ３の代り
にＡｇ２ｓｏ４を用いることによって合成することがで
きる。

上記反応式で得られる化合物（Ｂ１）、（Ｂ２　）　、
（Ｃ）には、原料として用いる１、２−ジアミノシクロ
ヘキサン（以下、ｄａｃ　ｈと略す）の立体配置により
ｐｔ＜トランス−１−ｄａｃｈ、）ｆＮＯ３）　２　、
Ｐｔ　（トランス−ｄ−ｄａｃｈＨＮｏ３）２、ｐｔ＜
シス−ｄａｃｈ）（Ｎ。

３）２の三種の異性体１、Ｐｔ（トランス−１ｄａｃｈ
）（ＳＯ＋　）　、Ｐｔ　＜トランス−ｄ−ｄａｃｈＮ
ｓＯ＋　）　、Ｐｔ　（シス−ｄａｃｈ）（ＳＯ４）の
三種の異性体、ｐｔ　＜トランス−ｊ！−ｄａｃｈ）（
ＯＨ）２、Ｐｔ　ｌトランス−ｄ−ｄａｅｈ）（ＯＨ）
２およびｐｔ＜シス−ｄａｃｈＨＯＨ）２の三種の異性
体がそれぞれ存在する。

かくして得られる本発明化合物は抗Ｓ瘍剤、すなわちＩ
Ｉｌ瘍治療治療剤効成分として使用することができる。

本発明化合物の有効量を含む治療剤を臨床において投与
する場合、経口または非経口経路により投与される。そ
の剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤、ト
ローチ剤、液剤、坐剤、注射剤などを包含し、これらは
、医薬上許容される賦形剤（ｅｘｅ　ｔｐ　１ｅｎｔ　
）を配合して製造される。賦形剤としては次のようなも
のを例示することができる。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、
ソルビトール、マンニトール、ばれいしょでんぷん、ア
ミロペクチン、その他各種でんぷん、セルローズ誘導体
くたとえば、カルボキシメチルセルローズ、ハイドロキ
シエチルセルローズなど）、ゼラチン、ステアリン酸マ
グネシウム、ポリビニルアルコール、ステアリン酸カル
シウム、ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴ
ム、タルク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナツ油、
ゴマ油などの植物油、パラフィン油、中性詣肋基剤、エ
タノール、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水
、グリセリン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張
剤、緩衝剤などおよびその他医薬上許容される賦形剤。

本発明の治療剤は、本発明化合物を０．００１〜８５：
ｆｆ１ｃ量％、好ましくはＯ，ＯＯ５〜６０重厘％含有
することができる。

本発明の治療剤の投与量は、主として症状により左右さ
れるか、１１成人体重あたり０．００５〜２００■、好
ましくは０，０１〜５０■である。

〈実施例〉 以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
。

実施例Ｉ ＤＬ−アスパラギン酸ジエチルエステルとジケテンとの
反応物をナトリウムメチラートの存在下で環化させて得
られな２−（３−アセチルピロリジン−２，４−ジオン
−５−イル）酢酸エチル４．０ｇ（０，０１８モル）に
６Ｎ−ＮａＯＨ水溶液水溶液８加ｌ、室温で１日間撹拌
した１反応液に氷１６ｇと硫酸４　ｍｌを加えて中和し
、エチルエーテル１５０の１で７回抽出した。エーテル
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、エバポレータ
で濃縮乾固して固形物３．Ｉｇを得た。

ｎ−ヘキサン５０ｃａｌと酢酸エチル１６０　ｃｎｌの
混合溶媒で再結晶して２．５０ｇの２−（３−アセチル
ピロリジン−２，４−ジオン−５−イル）酢酸を得な（
収率７０％〉。

（Ｐｔ　（トランス−ｆｌ−ｄ　ａｃ　ｈ）（ＯＮＯ２
）２〕水溶液を陰イオン交換樹脂ゝ１ダイヤイオン５Ａ
−１ＯＡ”　（ＯＨ型）を充填したカラムに通して得ら
れた〔Ｐｔ（トランス−ｊ！−ｄａｃｈ）（ＯＨ）２）
水溶液５０ｍ１（４，２ミリモル）に２−（３−アセチ
ルピロリジン−２，４−ジオン−５−イル）＃、酸０．
８４ｉｒ（４，２ミリモル）を水３０Ｆ１で溶かした溶
液を加え、室温で２２時間撹拌した。微量の固形物を枦
去したのち、Ｐ液を乾固した。酢酸エチルで洗浄、減圧
乾燥して２−（３−アセチルピロリジン−２４−ジオン
−５−、イル）アセテート−モノヒドロキソ〈トランス
−２−ジアミノシクロヘキサン）白金■く以下、本発明
化合物（Ａ１）と略す）を２、２０　ｇを得た。本発明
化合物（Ａ１）の赤外吸収スペクトル（ＩＲ）を第１図
に示す。また、融点と元素分析値を以下に示す（ｐｔは
原子吸光分析により求めた）。

融　　　　点　　　〉３００℃ 元素分析値（％）Ｃ１４Ｈ２５Ｎ３０ｒ　Ｐｔとして表 実施例２ ＣＤＦ、マウス（雄性、６週齢、１群６〜１０匹使用）
腹腔内にＤＢＡ／２マウスで継代したマウス白血＠細胞
Ｌ１２１０　１０Ｓ個を移植した。移植日を０日として
、１日目、５日目、９日目の計３回本発明化合物（Ａ１
）を被検薬として腹腔内投与した０本実験の比較薬とし
てはＣＤＤＰおよびＣＢＤＣＡを用いた。各薬剤は０．
０５％＠Ｔｗｅｅｎ８０　’溶液に溶解また４、１！￥
ｌｌして使用した。Ｌ１２１０移植マウスに対する白金
化合物の抗腫瘍作用の効果判定は、以下の式により求め
られるＴ／Ｃ１ａならびに３００日目おける生存マウス
数によって行った。

結果を表１に示す。

表１に示す結果より、本発明化合物（Ａ１）は、１００
１ｔｌｒ／　ｋｇ投与群において、２４１％のＴ／Ｃ１
１ｆｆを示し、３０日１における生存マウスも１／６で
あった。これらは、すべてＣＤＤＰおよびＣＢＤＣＡよ
りも強力な抗腫瘍作用を示したといえる。

実施例３ 本発明化合物（Ａ１）のマウスにおける急性毒性試職を
、ＣＤＤＰを対照として行った。

Ｓｉｃ：ＩＣＲマウス（雄性；５適齢）の腹腔内に本発
明化合′！ｆｊＩＪ（ＡＩ）を被検薬として投与した。

被検薬は０．０５％“Ｔｗｅｅｎ　８０”溶液に溶解ま
たは懸濁して用いた。投与後１４日口の死亡率からしＤ
５ｏ値を算出した。

その結果を表２に示す。

表２に示す結果から明らかなように、本発明化合物（Ａ
１）は、ＣＤＤＰに比べ低毒性である。

〈発明の効果〉 本発明の化合物は強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性も弱
く、悪性腫瘍治療剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例１で得られた本発明化合物（Ａ１）の
赤外吸収スペクトルを示す。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼…（Ａ） で示される新規白金含有化合物。
2. （２）請求項１記載の新規白金含有化合物を有効成分と
   する悪性腫瘍治療剤。
3. （３）（イ）下記式（Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼……（Ｂ） （式中、（Ｒ＾１）は（ＮＯ＿３）＿２または（ＳＯ＿
   ４）を示す。） で示される白金（II）化合物およびアルカリ金属水酸化
   物もしくはアルカリ土類金属水酸化物または （ロ）下記式（Ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼……（Ｃ） で示される白金（II）化合物と （ハ）下記式（Ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼……（Ｄ） で示される化合物を反応させて得られる白金含有化合物
   を有効成分とする悪性腫瘍治療剤。