JPH02279691A - 新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤 - Google Patents

新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤

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JPH02279691A
JPH02279691A JP9837089A JP9837089A JPH02279691A JP H02279691 A JPH02279691 A JP H02279691A JP 9837089 A JP9837089 A JP 9837089A JP 9837089 A JP9837089 A JP 9837089A JP H02279691 A JPH02279691 A JP H02279691A
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platinum
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present
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JP9837089A
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English (en)
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Sakie Hasegawa
長谷川 佐喜恵
Keiichi Matsunaga
松永 慶一
Masato Mutou
昌図 武藤
Tadashi Sawahata
澤幡 正
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Toray Industries Inc
Original Assignee
Toray Industries Inc
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、新規白金含有化合物およびそれを有効成分と
する悪性Ill′1lfI治療剤に関する。
〈従来の技術〉 悪性腫瘍の化学療法は、近年シス−ジクロロ(ジアンミ
ン)白金■(以下、CDDPと略す)の適用で飛躍的な
進歩をとげた。すなわち、CDDPは、それまで化学療
法剤での治療が難しかった卵巣癌や精巣筋などの性器筋
に著効を示したためである。しかしながら、CDDPに
は腎毒性や骨髄毒性などの重篤な副作用があり、臨床使
用上の問題点となっている。
一方、特にD L F (dose liniting
factor)となっている腎毒性を改善すべく、様々
な研究が重ねられ、シス−1□1−シクロブタンジカル
ボキシレイト(ジアンミン)白金■(以下、CBDCA
と略す)、シス−0,0−一グリコレイト(ジアンミン
)白金■なとの第二世代白金錯体が開発された(特開昭
56−154493号公報など)。
〈発明が解決しようとする課題〉 しかしながら、これらの化合物は、腎毒性こそ弱いもの
の、抗腫瘍活性がCDDPはど高くはない。このため、
抗腫瘍作用が強く、かつ毒性が弱い白金化合物の開発が
望まれている。
本発明の目的は、強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性が弱
いという両条件を満足する新規白金含有化合物を提供す
ることにあり、さらにかかる両条件を満足する悪性腫瘍
治療剤を提供することにある。
く課題を解決するための手段〉 上記目的は、以下の本発明により達成される。
すなわち、本発明は、下記式(A) で示される新規白金含有化合物(以下、本発明化合物と
略す)および上記式(A)で示される新規白金含有化合
物を有効成分とする悪性腫瘍治療剤である。
また、本発明は(イ)下記式(B) (式中、(R1)は(NO3)  または(SO4)を
示す、) で示される白金■化合物およびアルカリ金属水酸化物ら
しくはアルカリ土類金属水酸化物または (ロ)下記式(C) で示される白金■化合物と (ハ)下記式(0) で示される化合物とを反応させて得られる白金含有化合
物を有効成分とする悪性m瘍治療剤である。
本発明化合物はジニトラト(1,2−ジアミノシクロヘ
キサン)白金■([ヒ合物(Bl))あるいはスルファ
ト(1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金0(化合物
(B2))をアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土
類金属水酸化物の存在下で、上記式(0)で示される化
合物(化合物(D))と反応させることによって、また
は、ジヒドロキソ(1,2−ジアミノシクロヘキサン)
白金0(化合物(C))と化合物(0)とを反応させる
ことにより合成することができるゆ ここで、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金
属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウムなどが好ましく用いられ、化合Th
(B>に対して通常2(3モル用いる。
化合物(C)は、通常、化合物(B1)または(B2)
の水溶液を″アンバーライトIRA400 ” ”ダイ
ヤイオン5A−10A”などの陰イオン交換樹脂(OH
型)を充填したカラムに通して得られる。
(B) (C) (A) 本発明化合物の原料であるジニトラト(1,2−ジアミ
ノシクロヘキサン)白金■(化合物(Bl))はたとえ
ば次の方法により合成することができる。
(C) (E) (A) 反応は通常、常温、常圧下に化合物(B1)、(B2)
または化合物(C)に対して化合物(D)を0.8〜1
.0倍モル1モル用い水溶液中あるいは水−エタノール
溶液中で混和することにより実施できる。このようにし
て得られた本発明化合物はアコ錯体として水を含む場合
があるが、アコ錯体も本発明化合物の範囲に含まれる。
(B1) 化合物(B2)は上記反応式においてAgNO3の代り
にAg2so4を用いることによって合成することがで
きる。
上記反応式で得られる化合物(B1)、(B2 ) 、
(C)には、原料として用いる1、2−ジアミノシクロ
ヘキサン(以下、dac hと略す)の立体配置により
pt<トランス−1−dach、)fNO3) 2 、
Pt (トランス−d−dachHNo3)2、pt<
シス−dach)(N。
3)2の三種の異性体1、Pt(トランス−1dach
)(SO+ ) 、Pt <トランス−d−dachN
sO+ ) 、Pt (シス−dach)(SO4)の
三種の異性体、pt <トランス−j!−dach)(
OH)2、Pt lトランス−d−daeh)(OH)
2およびpt<シス−dachHOH)2の三種の異性
体がそれぞれ存在する。
かくして得られる本発明化合物は抗S瘍剤、すなわちI
Il瘍治療治療剤効成分として使用することができる。
本発明化合物の有効量を含む治療剤を臨床において投与
する場合、経口または非経口経路により投与される。そ
の剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤、ト
ローチ剤、液剤、坐剤、注射剤などを包含し、これらは
、医薬上許容される賦形剤(exe tp 1ent 
)を配合して製造される。賦形剤としては次のようなも
のを例示することができる。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、
ソルビトール、マンニトール、ばれいしょでんぷん、ア
ミロペクチン、その他各種でんぷん、セルローズ誘導体
くたとえば、カルボキシメチルセルローズ、ハイドロキ
シエチルセルローズなど)、ゼラチン、ステアリン酸マ
グネシウム、ポリビニルアルコール、ステアリン酸カル
シウム、ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴ
ム、タルク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナツ油、
ゴマ油などの植物油、パラフィン油、中性詣肋基剤、エ
タノール、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水
、グリセリン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張
剤、緩衝剤などおよびその他医薬上許容される賦形剤。
本発明の治療剤は、本発明化合物を0.001〜85:
ff1c量%、好ましくはO,OO5〜60重厘%含有
することができる。
本発明の治療剤の投与量は、主として症状により左右さ
れるか、11成人体重あたり0.005〜200■、好
ましくは0,01〜50■である。
〈実施例〉 以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
実施例I DL−アスパラギン酸ジエチルエステルとジケテンとの
反応物をナトリウムメチラートの存在下で環化させて得
られな2−(3−アセチルピロリジン−2,4−ジオン
−5−イル)酢酸エチル4.0g(0,018モル)に
6N−NaOH水溶液水溶液8加l、室温で1日間撹拌
した1反応液に氷16gと硫酸4 mlを加えて中和し
、エチルエーテル150の1で7回抽出した。エーテル
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、エバポレータ
で濃縮乾固して固形物3.Igを得た。
n−ヘキサン50calと酢酸エチル160 cnlの
混合溶媒で再結晶して2.50gの2−(3−アセチル
ピロリジン−2,4−ジオン−5−イル)酢酸を得な(
収率70%〉。
(Pt (トランス−fl−d ac h)(ONO2
)2〕水溶液を陰イオン交換樹脂ゝ1ダイヤイオン5A
−1OA” (OH型)を充填したカラムに通して得ら
れた〔Pt(トランス−j!−dach)(OH)2)
水溶液50m1(4,2ミリモル)に2−(3−アセチ
ルピロリジン−2,4−ジオン−5−イル)#、酸0.
84ir(4,2ミリモル)を水30F1で溶かした溶
液を加え、室温で22時間撹拌した。微量の固形物を枦
去したのち、P液を乾固した。酢酸エチルで洗浄、減圧
乾燥して2−(3−アセチルピロリジン−24−ジオン
−5−、イル)アセテート−モノヒドロキソ〈トランス
−2−ジアミノシクロヘキサン)白金■く以下、本発明
化合物(A1)と略す)を2、20 gを得た。本発明
化合物(A1)の赤外吸収スペクトル(IR)を第1図
に示す。また、融点と元素分析値を以下に示す(ptは
原子吸光分析により求めた)。
融    点   〉300℃ 元素分析値(%)C14H25N30r Ptとして表 実施例2 CDF、マウス(雄性、6週齢、1群6〜10匹使用)
腹腔内にDBA/2マウスで継代したマウス白血@細胞
L1210 10S個を移植した。移植日を0日として
、1日目、5日目、9日目の計3回本発明化合物(A1
)を被検薬として腹腔内投与した0本実験の比較薬とし
てはCDDPおよびCBDCAを用いた。各薬剤は0.
05%@Tween80 ’溶液に溶解また4、1!¥
llして使用した。L1210移植マウスに対する白金
化合物の抗腫瘍作用の効果判定は、以下の式により求め
られるT/C1aならびに300日目おける生存マウス
数によって行った。
結果を表1に示す。
表1に示す結果より、本発明化合物(A1)は、100
1tlr/ kg投与群において、241%のT/C1
1ffを示し、30日1における生存マウスも1/6で
あった。これらは、すべてCDDPおよびCBDCAよ
りも強力な抗腫瘍作用を示したといえる。
実施例3 本発明化合物(A1)のマウスにおける急性毒性試職を
、CDDPを対照として行った。
Sic:ICRマウス(雄性;5適齢)の腹腔内に本発
明化合′!fjIJ(AI)を被検薬として投与した。
被検薬は0.05%“Tween 80”溶液に溶解ま
たは懸濁して用いた。投与後14日口の死亡率からしD
5o値を算出した。
その結果を表2に示す。
表2に示す結果から明らかなように、本発明化合物(A
1)は、CDDPに比べ低毒性である。
〈発明の効果〉 本発明の化合物は強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性も弱
く、悪性腫瘍治療剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
第1図は、実施例1で得られた本発明化合物(A1)の
赤外吸収スペクトルを示す。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)下記式(A) ▲数式、化学式、表等があります▼…(A) で示される新規白金含有化合物。
  2. (2)請求項1記載の新規白金含有化合物を有効成分と
    する悪性腫瘍治療剤。
  3. (3)(イ)下記式(B) ▲数式、化学式、表等があります▼……(B) (式中、(R^1)は(NO_3)_2または(SO_
    4)を示す。) で示される白金(II)化合物およびアルカリ金属水酸化
    物もしくはアルカリ土類金属水酸化物または (ロ)下記式(C) ▲数式、化学式、表等があります▼……(C) で示される白金(II)化合物と (ハ)下記式(D) ▲数式、化学式、表等があります▼……(D) で示される化合物を反応させて得られる白金含有化合物
    を有効成分とする悪性腫瘍治療剤。
JP9837089A 1989-04-18 1989-04-18 新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤 Pending JPH02279691A (ja)

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