JPH02279691A - 新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤 - Google Patents
新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は、新規白金含有化合物およびそれを有効成分と
する悪性Ill′1lfI治療剤に関する。
する悪性Ill′1lfI治療剤に関する。
〈従来の技術〉
悪性腫瘍の化学療法は、近年シス−ジクロロ(ジアンミ
ン)白金■(以下、CDDPと略す)の適用で飛躍的な
進歩をとげた。すなわち、CDDPは、それまで化学療
法剤での治療が難しかった卵巣癌や精巣筋などの性器筋
に著効を示したためである。しかしながら、CDDPに
は腎毒性や骨髄毒性などの重篤な副作用があり、臨床使
用上の問題点となっている。
ン)白金■(以下、CDDPと略す)の適用で飛躍的な
進歩をとげた。すなわち、CDDPは、それまで化学療
法剤での治療が難しかった卵巣癌や精巣筋などの性器筋
に著効を示したためである。しかしながら、CDDPに
は腎毒性や骨髄毒性などの重篤な副作用があり、臨床使
用上の問題点となっている。
一方、特にD L F (dose liniting
factor)となっている腎毒性を改善すべく、様々
な研究が重ねられ、シス−1□1−シクロブタンジカル
ボキシレイト(ジアンミン)白金■(以下、CBDCA
と略す)、シス−0,0−一グリコレイト(ジアンミン
)白金■なとの第二世代白金錯体が開発された(特開昭
56−154493号公報など)。
factor)となっている腎毒性を改善すべく、様々
な研究が重ねられ、シス−1□1−シクロブタンジカル
ボキシレイト(ジアンミン)白金■(以下、CBDCA
と略す)、シス−0,0−一グリコレイト(ジアンミン
)白金■なとの第二世代白金錯体が開発された(特開昭
56−154493号公報など)。
〈発明が解決しようとする課題〉
しかしながら、これらの化合物は、腎毒性こそ弱いもの
の、抗腫瘍活性がCDDPはど高くはない。このため、
抗腫瘍作用が強く、かつ毒性が弱い白金化合物の開発が
望まれている。
の、抗腫瘍活性がCDDPはど高くはない。このため、
抗腫瘍作用が強く、かつ毒性が弱い白金化合物の開発が
望まれている。
本発明の目的は、強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性が弱
いという両条件を満足する新規白金含有化合物を提供す
ることにあり、さらにかかる両条件を満足する悪性腫瘍
治療剤を提供することにある。
いという両条件を満足する新規白金含有化合物を提供す
ることにあり、さらにかかる両条件を満足する悪性腫瘍
治療剤を提供することにある。
く課題を解決するための手段〉
上記目的は、以下の本発明により達成される。
すなわち、本発明は、下記式(A)
で示される新規白金含有化合物(以下、本発明化合物と
略す)および上記式(A)で示される新規白金含有化合
物を有効成分とする悪性腫瘍治療剤である。
略す)および上記式(A)で示される新規白金含有化合
物を有効成分とする悪性腫瘍治療剤である。
また、本発明は(イ)下記式(B)
(式中、(R1)は(NO3) または(SO4)を
示す、) で示される白金■化合物およびアルカリ金属水酸化物ら
しくはアルカリ土類金属水酸化物または (ロ)下記式(C) で示される白金■化合物と (ハ)下記式(0) で示される化合物とを反応させて得られる白金含有化合
物を有効成分とする悪性m瘍治療剤である。
示す、) で示される白金■化合物およびアルカリ金属水酸化物ら
しくはアルカリ土類金属水酸化物または (ロ)下記式(C) で示される白金■化合物と (ハ)下記式(0) で示される化合物とを反応させて得られる白金含有化合
物を有効成分とする悪性m瘍治療剤である。
本発明化合物はジニトラト(1,2−ジアミノシクロヘ
キサン)白金■([ヒ合物(Bl))あるいはスルファ
ト(1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金0(化合物
(B2))をアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土
類金属水酸化物の存在下で、上記式(0)で示される化
合物(化合物(D))と反応させることによって、また
は、ジヒドロキソ(1,2−ジアミノシクロヘキサン)
白金0(化合物(C))と化合物(0)とを反応させる
ことにより合成することができるゆ ここで、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金
属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウムなどが好ましく用いられ、化合Th
(B>に対して通常2(3モル用いる。
キサン)白金■([ヒ合物(Bl))あるいはスルファ
ト(1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金0(化合物
(B2))をアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土
類金属水酸化物の存在下で、上記式(0)で示される化
合物(化合物(D))と反応させることによって、また
は、ジヒドロキソ(1,2−ジアミノシクロヘキサン)
白金0(化合物(C))と化合物(0)とを反応させる
ことにより合成することができるゆ ここで、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金
属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウムなどが好ましく用いられ、化合Th
(B>に対して通常2(3モル用いる。
化合物(C)は、通常、化合物(B1)または(B2)
の水溶液を″アンバーライトIRA400 ” ”ダイ
ヤイオン5A−10A”などの陰イオン交換樹脂(OH
型)を充填したカラムに通して得られる。
の水溶液を″アンバーライトIRA400 ” ”ダイ
ヤイオン5A−10A”などの陰イオン交換樹脂(OH
型)を充填したカラムに通して得られる。
(B)
(C)
(A)
本発明化合物の原料であるジニトラト(1,2−ジアミ
ノシクロヘキサン)白金■(化合物(Bl))はたとえ
ば次の方法により合成することができる。
ノシクロヘキサン)白金■(化合物(Bl))はたとえ
ば次の方法により合成することができる。
(C)
(E)
(A)
反応は通常、常温、常圧下に化合物(B1)、(B2)
または化合物(C)に対して化合物(D)を0.8〜1
.0倍モル1モル用い水溶液中あるいは水−エタノール
溶液中で混和することにより実施できる。このようにし
て得られた本発明化合物はアコ錯体として水を含む場合
があるが、アコ錯体も本発明化合物の範囲に含まれる。
または化合物(C)に対して化合物(D)を0.8〜1
.0倍モル1モル用い水溶液中あるいは水−エタノール
溶液中で混和することにより実施できる。このようにし
て得られた本発明化合物はアコ錯体として水を含む場合
があるが、アコ錯体も本発明化合物の範囲に含まれる。
(B1)
化合物(B2)は上記反応式においてAgNO3の代り
にAg2so4を用いることによって合成することがで
きる。
にAg2so4を用いることによって合成することがで
きる。
上記反応式で得られる化合物(B1)、(B2 ) 、
(C)には、原料として用いる1、2−ジアミノシクロ
ヘキサン(以下、dac hと略す)の立体配置により
pt<トランス−1−dach、)fNO3) 2 、
Pt (トランス−d−dachHNo3)2、pt<
シス−dach)(N。
(C)には、原料として用いる1、2−ジアミノシクロ
ヘキサン(以下、dac hと略す)の立体配置により
pt<トランス−1−dach、)fNO3) 2 、
Pt (トランス−d−dachHNo3)2、pt<
シス−dach)(N。
3)2の三種の異性体1、Pt(トランス−1dach
)(SO+ ) 、Pt <トランス−d−dachN
sO+ ) 、Pt (シス−dach)(SO4)の
三種の異性体、pt <トランス−j!−dach)(
OH)2、Pt lトランス−d−daeh)(OH)
2およびpt<シス−dachHOH)2の三種の異性
体がそれぞれ存在する。
)(SO+ ) 、Pt <トランス−d−dachN
sO+ ) 、Pt (シス−dach)(SO4)の
三種の異性体、pt <トランス−j!−dach)(
OH)2、Pt lトランス−d−daeh)(OH)
2およびpt<シス−dachHOH)2の三種の異性
体がそれぞれ存在する。
かくして得られる本発明化合物は抗S瘍剤、すなわちI
Il瘍治療治療剤効成分として使用することができる。
Il瘍治療治療剤効成分として使用することができる。
本発明化合物の有効量を含む治療剤を臨床において投与
する場合、経口または非経口経路により投与される。そ
の剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤、ト
ローチ剤、液剤、坐剤、注射剤などを包含し、これらは
、医薬上許容される賦形剤(exe tp 1ent
)を配合して製造される。賦形剤としては次のようなも
のを例示することができる。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、
ソルビトール、マンニトール、ばれいしょでんぷん、ア
ミロペクチン、その他各種でんぷん、セルローズ誘導体
くたとえば、カルボキシメチルセルローズ、ハイドロキ
シエチルセルローズなど)、ゼラチン、ステアリン酸マ
グネシウム、ポリビニルアルコール、ステアリン酸カル
シウム、ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴ
ム、タルク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナツ油、
ゴマ油などの植物油、パラフィン油、中性詣肋基剤、エ
タノール、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水
、グリセリン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張
剤、緩衝剤などおよびその他医薬上許容される賦形剤。
する場合、経口または非経口経路により投与される。そ
の剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤、ト
ローチ剤、液剤、坐剤、注射剤などを包含し、これらは
、医薬上許容される賦形剤(exe tp 1ent
)を配合して製造される。賦形剤としては次のようなも
のを例示することができる。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、
ソルビトール、マンニトール、ばれいしょでんぷん、ア
ミロペクチン、その他各種でんぷん、セルローズ誘導体
くたとえば、カルボキシメチルセルローズ、ハイドロキ
シエチルセルローズなど)、ゼラチン、ステアリン酸マ
グネシウム、ポリビニルアルコール、ステアリン酸カル
シウム、ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴ
ム、タルク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナツ油、
ゴマ油などの植物油、パラフィン油、中性詣肋基剤、エ
タノール、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水
、グリセリン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張
剤、緩衝剤などおよびその他医薬上許容される賦形剤。
本発明の治療剤は、本発明化合物を0.001〜85:
ff1c量%、好ましくはO,OO5〜60重厘%含有
することができる。
ff1c量%、好ましくはO,OO5〜60重厘%含有
することができる。
本発明の治療剤の投与量は、主として症状により左右さ
れるか、11成人体重あたり0.005〜200■、好
ましくは0,01〜50■である。
れるか、11成人体重あたり0.005〜200■、好
ましくは0,01〜50■である。
〈実施例〉
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
。
。
実施例I
DL−アスパラギン酸ジエチルエステルとジケテンとの
反応物をナトリウムメチラートの存在下で環化させて得
られな2−(3−アセチルピロリジン−2,4−ジオン
−5−イル)酢酸エチル4.0g(0,018モル)に
6N−NaOH水溶液水溶液8加l、室温で1日間撹拌
した1反応液に氷16gと硫酸4 mlを加えて中和し
、エチルエーテル150の1で7回抽出した。エーテル
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、エバポレータ
で濃縮乾固して固形物3.Igを得た。
反応物をナトリウムメチラートの存在下で環化させて得
られな2−(3−アセチルピロリジン−2,4−ジオン
−5−イル)酢酸エチル4.0g(0,018モル)に
6N−NaOH水溶液水溶液8加l、室温で1日間撹拌
した1反応液に氷16gと硫酸4 mlを加えて中和し
、エチルエーテル150の1で7回抽出した。エーテル
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、エバポレータ
で濃縮乾固して固形物3.Igを得た。
n−ヘキサン50calと酢酸エチル160 cnlの
混合溶媒で再結晶して2.50gの2−(3−アセチル
ピロリジン−2,4−ジオン−5−イル)酢酸を得な(
収率70%〉。
混合溶媒で再結晶して2.50gの2−(3−アセチル
ピロリジン−2,4−ジオン−5−イル)酢酸を得な(
収率70%〉。
(Pt (トランス−fl−d ac h)(ONO2
)2〕水溶液を陰イオン交換樹脂ゝ1ダイヤイオン5A
−1OA” (OH型)を充填したカラムに通して得ら
れた〔Pt(トランス−j!−dach)(OH)2)
水溶液50m1(4,2ミリモル)に2−(3−アセチ
ルピロリジン−2,4−ジオン−5−イル)#、酸0.
84ir(4,2ミリモル)を水30F1で溶かした溶
液を加え、室温で22時間撹拌した。微量の固形物を枦
去したのち、P液を乾固した。酢酸エチルで洗浄、減圧
乾燥して2−(3−アセチルピロリジン−24−ジオン
−5−、イル)アセテート−モノヒドロキソ〈トランス
−2−ジアミノシクロヘキサン)白金■く以下、本発明
化合物(A1)と略す)を2、20 gを得た。本発明
化合物(A1)の赤外吸収スペクトル(IR)を第1図
に示す。また、融点と元素分析値を以下に示す(ptは
原子吸光分析により求めた)。
)2〕水溶液を陰イオン交換樹脂ゝ1ダイヤイオン5A
−1OA” (OH型)を充填したカラムに通して得ら
れた〔Pt(トランス−j!−dach)(OH)2)
水溶液50m1(4,2ミリモル)に2−(3−アセチ
ルピロリジン−2,4−ジオン−5−イル)#、酸0.
84ir(4,2ミリモル)を水30F1で溶かした溶
液を加え、室温で22時間撹拌した。微量の固形物を枦
去したのち、P液を乾固した。酢酸エチルで洗浄、減圧
乾燥して2−(3−アセチルピロリジン−24−ジオン
−5−、イル)アセテート−モノヒドロキソ〈トランス
−2−ジアミノシクロヘキサン)白金■く以下、本発明
化合物(A1)と略す)を2、20 gを得た。本発明
化合物(A1)の赤外吸収スペクトル(IR)を第1図
に示す。また、融点と元素分析値を以下に示す(ptは
原子吸光分析により求めた)。
融 点 〉300℃
元素分析値(%)C14H25N30r Ptとして表
実施例2
CDF、マウス(雄性、6週齢、1群6〜10匹使用)
腹腔内にDBA/2マウスで継代したマウス白血@細胞
L1210 10S個を移植した。移植日を0日として
、1日目、5日目、9日目の計3回本発明化合物(A1
)を被検薬として腹腔内投与した0本実験の比較薬とし
てはCDDPおよびCBDCAを用いた。各薬剤は0.
05%@Tween80 ’溶液に溶解また4、1!¥
llして使用した。L1210移植マウスに対する白金
化合物の抗腫瘍作用の効果判定は、以下の式により求め
られるT/C1aならびに300日目おける生存マウス
数によって行った。
腹腔内にDBA/2マウスで継代したマウス白血@細胞
L1210 10S個を移植した。移植日を0日として
、1日目、5日目、9日目の計3回本発明化合物(A1
)を被検薬として腹腔内投与した0本実験の比較薬とし
てはCDDPおよびCBDCAを用いた。各薬剤は0.
05%@Tween80 ’溶液に溶解また4、1!¥
llして使用した。L1210移植マウスに対する白金
化合物の抗腫瘍作用の効果判定は、以下の式により求め
られるT/C1aならびに300日目おける生存マウス
数によって行った。
結果を表1に示す。
表1に示す結果より、本発明化合物(A1)は、100
1tlr/ kg投与群において、241%のT/C1
1ffを示し、30日1における生存マウスも1/6で
あった。これらは、すべてCDDPおよびCBDCAよ
りも強力な抗腫瘍作用を示したといえる。
1tlr/ kg投与群において、241%のT/C1
1ffを示し、30日1における生存マウスも1/6で
あった。これらは、すべてCDDPおよびCBDCAよ
りも強力な抗腫瘍作用を示したといえる。
実施例3
本発明化合物(A1)のマウスにおける急性毒性試職を
、CDDPを対照として行った。
、CDDPを対照として行った。
Sic:ICRマウス(雄性;5適齢)の腹腔内に本発
明化合′!fjIJ(AI)を被検薬として投与した。
明化合′!fjIJ(AI)を被検薬として投与した。
被検薬は0.05%“Tween 80”溶液に溶解ま
たは懸濁して用いた。投与後14日口の死亡率からしD
5o値を算出した。
たは懸濁して用いた。投与後14日口の死亡率からしD
5o値を算出した。
その結果を表2に示す。
表2に示す結果から明らかなように、本発明化合物(A
1)は、CDDPに比べ低毒性である。
1)は、CDDPに比べ低毒性である。
〈発明の効果〉
本発明の化合物は強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性も弱
く、悪性腫瘍治療剤として有用である。
く、悪性腫瘍治療剤として有用である。
第1図は、実施例1で得られた本発明化合物(A1)の
赤外吸収スペクトルを示す。
赤外吸収スペクトルを示す。
Claims (3)
- (1)下記式(A) ▲数式、化学式、表等があります▼…(A) で示される新規白金含有化合物。
- (2)請求項1記載の新規白金含有化合物を有効成分と
する悪性腫瘍治療剤。 - (3)(イ)下記式(B) ▲数式、化学式、表等があります▼……(B) (式中、(R^1)は(NO_3)_2または(SO_
4)を示す。) で示される白金(II)化合物およびアルカリ金属水酸化
物もしくはアルカリ土類金属水酸化物または (ロ)下記式(C) ▲数式、化学式、表等があります▼……(C) で示される白金(II)化合物と (ハ)下記式(D) ▲数式、化学式、表等があります▼……(D) で示される化合物を反応させて得られる白金含有化合物
を有効成分とする悪性腫瘍治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9837089A JPH02279691A (ja) | 1989-04-18 | 1989-04-18 | 新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9837089A JPH02279691A (ja) | 1989-04-18 | 1989-04-18 | 新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02279691A true JPH02279691A (ja) | 1990-11-15 |
Family
ID=14217994
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9837089A Pending JPH02279691A (ja) | 1989-04-18 | 1989-04-18 | 新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH02279691A (ja) |
-
1989
- 1989-04-18 JP JP9837089A patent/JPH02279691A/ja active Pending
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