JPH0248591A - 新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、新規白金含有化合物およびそれを有効成分と
する悪性腫瘍治療剤に関する。

〈従来の技術〉 悪性腫瘍の化学療法は、近年シス−ジクロロ（ジアンミ
ン）白金■（以下、ＣＤＤＰと略す）の適用で飛躍的な
進歩をとげな、すなわち、ＣＤＤＰは、それまで化学療
法剤での治療が難しかった卵巣癌や精巣癌などの性器癌
に著効を示したためである。以来、抗腫瘍活性を有する
白金錯体の研究が盛んに行われるようになってきた（例
えば、特開昭５４−７０２４６号公報）。

〈発明が解決しようとする課題〉 しかしながら、ＣＤＤＰをはじめとする従来の白金錯体
には腎毒性や骨髄毒性などの重篤な副作用があり、臨床
使用上の問題点となっている。このため、毒性が弱い白
金化合物の開発が望まれている。

本発明の目的は、抗腫瘍活性を有し、かつ毒性が弱いと
いう両条件を満足する新規白金含有化合物を提供するこ
とにあり、さらにかかる両条件を満足す゛る悪性！鳴始
療剤を提供することにある。

く課題を解決するための手段〉 上記目的は、以下の本発明により達成される。

すなわち、本発明は、下記一般式（＾）（式中、Ｒ１は
水素原子、ＣＨ３ＣＨ２−し、ｎは１または２を示ず。

） で示される新規白金含有化合物（以下、本発明化合物と
略す）および下記式（Ａ）で示される新規白金含有化合
物を有効成分とする悪性腫瘍治療剤である。

また、本発明は、（イ）下記式（Ｂ） （式中、（Ｒ２）は＜０ＮＯ２）　　または（０５０３
）を示す。） で示される白金■化合物およびアルカリ金属水酸化物も
しくはアルカリ土類金属水酸化物または （ロ）下記式［Ｄ） で示される化合物を反応させて得られる白金含有化合物
を有効成分とする悪性腫瘍治療剤である。

ここで、本発明化合物における は下記式 で示される白金■化合物と （利下記式（Ｄ） （式中、Ｒ１は水素原子、ＣＨ３ＣＨ２−ＣＨ−基また
はＣＨ３５ＣＨ３ＣＨ２−基を示Ｈ３ す。） で示される共役系を意味する。

本発明化合物はジニトラト（１，２−ジアミノシクロヘ
キサン）白金■（化合物（Ｂｌ））あるいはジスルファ
ト（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金■（化合物
（Ｂ　２　））をアルカリ土属水酸化物もしくはアルカ
リ土類金属水酸化物の存在下で、上記式［Ｄ）で示され
る化合物（化合物（０））と反応させることによって、
または、ジヒドロキソ（１，２−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金■（化合物（Ｃ））と化合物（ロ）とを反応さ
せることにより合成することができる。

ここで、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金
属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウムなどが好ましく用いられ、化合物＋
８）または（Ｃ）に対して通常２〜２．５倍モル、化合
物（０）に対して１〜２倍モル用いる。

化合物（Ｃ）は、通常、化合物（Ｂ１）または（Ｂ２）
の水溶液を“アンバーライトＩＲＡ−４００”　”ダイ
ヤイオン５Ａ−１ＯＡ”などの陰イオン交換樹脂（ＯＨ
型）を充填したカラムに通して得られる。

（Ｂ） （Ｄ） （Ａ） （Ｃ） （Ａ） 反応は通常、常温〜１００℃、好ましくは５〜５０℃で
、常圧下に化合物（Ｂ１）、（Ｂ２）または化合物（Ｃ
）に対して化合物（ロ）を１〜２゜５倍モル１モル用い
水溶液中あるいは水−エタノール溶液中で混和、加熱す
ることにより実施できる。このようにして得られた本発
明化合物はアコ錯体として水を含む場合があるが、アコ
錯体も本発明化合物の範囲に含まれる。

本発明化合物の原料であるジニトラト（１，２−ジアミ
ノシクロヘキサン）白金■（化合物（Ｂｌ））はたとえ
ば次の方法により合成することができる。

（Ｅ） （Ｂ１） 化合物（Ｂ２）は上記反応式においてＡｇＮＯ３の代り
にＡｇ２ＳＯ４を用いることによりて合成することがで
きる。

上記反応式で得られる化合物（Ｂ１）、（Ｂ２）、（Ｃ
）には原料として用いる１、２−ジアミノシクロヘキサ
ン（以下、ｄａｃｈと略す）の立体配置によりＰｔ（ト
ランス−ｊ！−ｄａｃｈ）（ＯＮ、０２）　　、Ｐｔ（
）ランス−ｄ−ｄａｃｈ）（ＯＮＯ２）　　、Ｐｔ　（
シス−ｄａｃｈ）（ＯＮＯ２＞　　の三種の異性体、Ｐ
ｔ（トランス−ｊ！−ｄａｃｈ）（Ｏ３Ｏ３）、Ｐｔ　
（トランス−ｄ−ｄａｃｈ）（Ｏ３Ｏ３）　、Ｐｔ　（
シスｄａｃｈ）（Ｏ３Ｏ３）の三種の異性体、（ｐｔ（
トランス−Ｉｔ−ｄａｃｈ）（ＯＨ）２：ｌ、〔Ｐｔ（
トランス−ｄ−ｄａｃｈ）（ＯＨ）２　）および（ｐｔ
　（シス−ｄａｃｈ）（ＯＨ）２　〕の三種の異性体が
それぞれ存在する。

本発明化合物のもう一つの原料である化合物（Ｄ）はＪ
、　ＣｈｅＩｌ、　Ｓｏｃ、、８５０　（１９５４）に
記載の方法に準じて容易に合成することができる。

かくして得られる本発明化合物は抗＠瘍剤、すなわち腫
瘍治療剤の有効成分として使用することができる。

本発明化合物の有効量を含む治療剤を臨床において投与
する場合、経口または非経口経路により投与される。そ
の剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤、ト
ローチ剤、液剤、串刺、注射剤などを包含し、これらは
、医薬上許容される賦形剤（ｅｘａ　ｉｐ　１ｅｎｔ　
）を配合して製造される。賦形剤としては次のようなも
のを例示することができる。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、
ソルビトール、マンニトール、ばれいしょでんぷん、ア
ミロペクチン、その他各種でんぷん、セルローズ誘導体
（たとえば、カルボキシメチルセルローズ、ハイドロキ
シエチルセルローズなど）、ゼラチン、ステアリン酸マ
グネシウム、ポリビニルアルコール、ステアリン酸カル
シウム、ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴ
ム、タルク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナツ油、
ゴマ油などの植物油、パラフィン油、中性脂肪基剤、エ
タノール、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水
、グリセリン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張
剤、緩衝剤などおよびその他医薬上許容される賦形剤。

本発明の治療剤は、本発明化合物を０．００１〜８５重
量％、好ましくは０．００５〜６０重量％含有すること
ができる。

本発明の治療剤の投与量は、主として症状により左右さ
れるが、１０成人体重あたり０．００５〜２００■、好
ましくは０．０１〜５０■である。

〈実施例〉 以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
。

実施例１ 〔３−アセチルピロリジン−２，４−ジオン−モノヒド
ロキソ（トランス−ｊ！−１，２−ジアミノシクロヘキ
サン）白金■・１水和物〕グリシンエチルエステル塩酸
塩２１．０ｇ（０゜１５モル）を無水エタノール２００
　ｍｌで加温して溶かした溶液に、ナトリウム３．４５
＋ｒを無水エタノール７０ｍ１に溶かした溶液を加えた
。析出しな食塩をすばやく戸別してＰ液を冷却し、１０
℃以下を保ってジゲテン１３．ＯＯｇを滴下した。室温
で２時間撹拌したのち１、溶媒を留去してエチルエーテ
ル抽出を行い、硫酸ナトリウムで乾燥した。エチルエー
テルを除き、残留物をエチルニーデル３０ｍ１で再結晶
して、３−オキソブチロイルグリシンエチルエステル１
５．９ｇを得た（収率５７％）。

３−オキソブチロイルグリシンエチルエステル１０．０
　ｇ　（０，０５４モル）をベンゼン２５ｍ１に溶かし
、２８％ナトリウムメチラート／メタノール溶Ｍ　１０
．４　ｇを添加して２時間加熱還流した。反応液に水７
０［＋１１を加え、ベンゼン層を分離しな。水層を濃硫
酸で中和し、析出しな結晶を戸数して乾燥すると５．４
７ｇの粗生成物が得られた。酢酸エチルで再結晶して４
．２１ｇの３−アセチルピロリジン−２，４−ジオンを
得た（収率５５％）。

得られた化合物の分析結果は次のとおりであった。

融　　　　点　　　　　１５５℃ Ｐｔ（トランス−ｊ！−ｄａｃｈ）（ＯＮＯ２）２水溶
液を陰イオン交換樹脂゛ダイヤイオン５Ａ−１０Ａ”（
ＯＨ型）を充填したカラムを通して得られたＰｔ　（ト
ランス−１−ｄａｃｈ）（０１−Ｉ）２水溶液５０ｍ１
（４，２ミリモル）に３−アセチルピロリジン−２，４
−ジオン０．５９　ｇ（４，２ミリモル）をエタノール
３０ｍ１に溶かした溶液を加え、室温で２日間撹拌しな
、微量の析出物を枦去して得られたＰ液を製綿乾固した
のち、酢酸エチルで洗浄、減圧乾燥して３−アセチルピ
ロリジン−２，４−ジオン−モノヒドロキソ（トランス
−１−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金■化合物
の１水和物（以下、本発明化合物（Ａ１）と略す）１．
８２ｇを得た（収率８９％）。

この化合物の赤外吸収スペクトル（ＩＲ）を第１図に、
また、融点と元素分析値を以下に示す（ｐｔは原子吸光
分析により求めた）。

融　　　点　２３６〜２４０℃（分解）−ジオンを得た
（収率７１％）。

得られた化合物の分析結果は次のとおりであった。

融　　　　点　　　　　　９９℃ 実施例２ 〔３−アセチル−５−（１−メチルチオ）エチルピロリ
ジン−２，４−ジオン−モノヒドロキソ（トランス−１
−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金■・１水和物
〕 グリシンエチルエステル塩酸塩に代えてＤＬ−メチオニ
ンエチルエステル塩酸塩を用いる以外は、実施例１と同
様にして３−アセチル−５−（１−メチルチオ）エチル
ピロリジン−２，４実施例１と同様にして、ｐｔ　＜ト
ランス−λ−ｄａｃｈ）（ＯＮＯ２）２水溶液をイオン
交換して得たｐｔ　＜トランス−Ｊ！−ｄａｃｈ）（Ｏ
Ｉ■）２水溶液５０ｍ１（４，２ミリモル）に３−アセ
チル−５−（１−メチルチオ）エチルピロリジン−２，
４−ジオン０．９０ｒ（４，２ミリモル）をメタノール
８０ｍ１に溶かした溶液を加え、室温で２４時間撹拌し
な。反応後、微量の析出物を枦去し、枦液を濃縮乾固し
た。固型物を酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥して３−ア
セチル−５（１−メチルチオ）エチルピロリジン−２，
４−ジオン−モノヒドロキソ（トランス−１！−１，２
−ジアミノシクロヘキサン）白金■の１水和物（以下、
本発明化合物（Ａ２）と略すを）２．２９ｇ得た〈収率
９５％）。

この化合物のＩＲを第２図に、また、融点と元素分析値
を以下に示す（ｐｔは原子吸光分析により求めた）。

融　　　　点　　　　〉３００℃ 元素分析値（％）ＣＩ５Ｈ３１Ｎ３０６　ＳＰｔとして 実施例３ 〔３−アセチル−５−（１−メチルプロピル）ピロリジ
ン−２，４−ジオン（トランス−１−１゜２−ジアミノ
シクロヘキサン）白金■・１水和物〕 実施例１と同様にしてＰｔ（トランス−Ｊ−ｄａｃｈ）
（ＯＮＯ２）２水溶液をイオン交換して得たＰｔ（トラ
ンス−１−ｄａｃｈ）（Ｏ）−Ｉ）２水溶液１００ｍ１
（４，２ミリモル）に３−アセチル−５−（１−メチル
１０ピル）ピロリジン−２，４−ジオン１．７２ｇ（８
，７ミリモル）をエタノール５０ｍ１に溶かした溶液を
加え、室温で１８時間撹拌しな。反応液を：ａ１Ｂ乾固
したのち、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥して３−アセ
チル−５−（１−メチル１０ビル）ピロリジン−２，４
−ジオン（トランス−ｊ！−１，２−ジアミノシクロヘ
キサン）白金■の１水和物（以下、本発明化合物（Ａ３
）と略す）を２．６７　ｇ得た（収率８８％）。

この化合物のＩＲを第３図に、また、融点と元素分析値
を以下に示す（Ｐｔは原子吸光分析により求めた）。

融　　　　点　　　　　１８６〜１９０℃（分解）実施
例４ ＣＤＦｌマウス（雄性、６週齢、１群６〜１０匹使用）
腹腔内にＤＢＡ／２マウスで継代したマウス白血病細胞
Ｌ１２１０　１０５個を移植した。移植日を０日として
、１日目、５日目、９日目の計３回本発明化合物（Ａ１
）、（Ａ２）および（Ａ３）をそれぞれ被検薬として腹
腔内投与した。本実験の比較薬としてはＣＤＤＰを用い
た。各薬剤は０．０５％”　Ｔｖ＋ｅｅｎ　８０”溶液
に溶解または懸濁して使用した。Ｌ１２１０移植マウス
に対する白金錯体の抗腫瘍作用の効果判定は、以下の式
により求められるＴ／Ｃｆ１ｆｉならびに３０日口にお
ける生存マウス数によって行った。

表 結果を表１に示す。

表１に示す結果より、本発明化合物（Ａ１）は、１０　
ｒａｔ／　ｋ［ｒ投与群において２００％のＴ／Ｃ値を
示した。また、本発明化合物（Ａ２）は、２００■／　
ｋｇ投与群において、１８３％のＴＺＣ値を示し、３０
日口における生存マウスも１／６であった。本発明化合
物（Ａ３）は５０ＬＩｌ［ｒ／　ｋｒ投与群において１
５８％のＴ／Ｃ値を示した。以上より、本発明化合物は
明らかに抗腫瘍作用を示したといえる。

実施例５ 本発明化合物（Ａ１）、（Ａ２）および（Ａ３）のマウ
スにおける急性毒性試験を、ＣＤＤＰを対照として行っ
た。３４！ｃ：ＩＣＲマウス（雄性；５週齢）の腹腔内
に本発明化合物（Ａ１）、（Ａ２）および（Ａ３）を被
検薬として投与した。被検薬は０．０５％”　Ｔｗｅｎ
ｅ　８０　”溶液に溶解または懸濁して用いた。投与後
１４日口の死亡率からＬＤｓｏ値を算出しな。

その結果を表２に示す。

表 表２に示し結果から明らかなように、本発明化合物（Ａ
１）、（Ａ２）および（Ａ３）は、ＣＤＤＰに比べ低毒
性である。

〈発明の効果〉 本発明の化合物は強い抗Ｉｌｌ瘍活性を有し、かつ毒性
も弱く、悪性腫瘍治療剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図および第３図は、実施例１．２および３
で得られた本発明化合物（Ａ１）、（Ａ２）および（Ａ
３）の赤外吸収スペクトル（ｔ　Ｒ）をそれぞれ示す。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ａ） （式中、Ｒ＾１は水素原子、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ 基またはＣＨ＿３ＳＣＨ＿２ＣＨ＿２−基を示し、ｎは
   １または２を示す。） で示される新規白金含有化合物。
2. （２）請求項１記載の新規白金含有化合物を有効成分と
   する悪性腫瘍治療剤。
3. （３）（イ）下記式（Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｂ） （式中、（Ｒ＾２）は（ＯＮＯ＿２）＿２または（ＯＳ
   Ｏ＿３）を示す。） で示される白金（II）化合物およびアルカリ金属水酸化
   物もしくはアルカリ土類金属水酸化物または （ロ）下記式（Ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｃ） で示される白金（II）化合物と （イ）下記式（Ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｄ） （式中、Ｒ＾１は水素原子、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ 基またはＣＨ＿３ＳＣＨ＿３ＣＨ＿２−基を示す。） で示される化合物を反応させて得られる白金含有化合物
   を有効成分とする悪性腫瘍治療剤。