JPH02295993A - 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は新規白金（ＩＩ）錯体およびそれを有効成分と
する悪性腫瘍治療剤に関する。

〈従来の技術〉 悪性腫瘍の化学療法は、近年シスージク口口（ジアンミ
ン）白金（■）（以下、ＣＤＤＰと略す）の適用で飛躍
的な進歩をとげた。すなわち、ＣＤＤＰは、それまで化
学療法剤での治療が難しかった卵巣癌や精巣筋などの性
器癌に著効を示したためである。しかしながら、ＣＤＤ
Ｐには腎毒性や骨髄毒性などの重篤な副作用があり、臨
床使用上の問題点となっている。

一方、特にＤ　Ｌ　Ｆ　（ｄｏｓｅ　Ｉ　ｉｍｉｔｉｎ
ｇ　ｆａｃｔｏｒ）となっている腎毒性を改善すべく、
さまざまな研究が重ねられ、シス−１，１−シクロブタ
ンジカルボキシレイト（ジアンミン）白金（ＩＩ）（以
下、ＣＢＤＣＡと略す）、シス−０，〇−グリコレイト
（ジアンミン）白金（ＩＩ）などの第二世代白金錯体が
開発されたく特開昭５６−１５４４９３号公報など）。

〈発明が解決しようとする課題〉 しかしながら、これらの化合物は、腎毒性こそ弱いもの
の、抗腫瘍活性がＣＤＤＰはど高くはない、このため、
抗腫瘍作用が強くかつ、毒性が弱い白金錯体開発が望ま
れる。

本発明の目的は、強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性が弱
いという両条件を満足する新規白金含有化合物を提供す
ることにあり、さらにかかる両条件を満足する悪性腫瘍
治療剤を提供することにある。

く課題を解決するための手段〉 上記目的は、以下の本発明により達成される。

すなわち、本発明は、下記式（Ａ） ８３ＣＣＨ３ ・・・（Ａ） で示される新規白金（ＩＩ）錯体（以下、本発明化合物
と略す）および上記式（Ａ）で示される新規白金（Ｉ［
）錯体を有効成分とする悪性腫瘍治療剤である。また、
本発明は、下記式（Ｂ）で示される白金（ＩＩ）化合物
と下記式（Ｃ）Ｈ５ＣＣＨ。

（式中、Ｍは１価の金属を示す、） で示される化合物を反応させて得られる白金（Ｉ）錯体
を有効成分とする悪性腫瘍治療剤である。

上記式（Ｃ）で示される化合物においてＭは１価の金属
であり、好ましくは銀である。

本発明化合物はジクロロ（１，２−ジアミノシクロヘキ
サン）白金（■）（化合物（Ｂ））と上記式（Ｃ）で示
される１８β−グリチルレチン酸金属塩（化合物（Ｃ）
）を反応させることによって合成することができる。

以下、化合物（Ｃ）において、例えばＭが銀の場合につ
いて説明する。

化合物（Ｃ）は、例えばＭが銀の場合、１８β−グリチ
ルレチン酸をアルカリ金属水酸化物に溶解し、さらに、
硝酸銀を加えることにより、容易に得られる。

ここで、アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなどが好ましく用いられ、１８β
−グリチルレチン酸に対して通常、等モル用いる。また
、硝酸銀は、１８β−グリチルレチン酸に対して通常、
等モル用いるのが好ましい。

化合物（Ｃ）は反応系中に直接給供しても良いし、反応
系中で化合物（Ｃ）を生成せしめてもよい。

ＨｌＣＣＨ。

（Ｂ） （Ｃ） ）１．ＣＣＨ。

このようにして得られた本発明化合物は、アコ錯体とし
て水を含む場合があるが、アコ錯体も本発明化合物の範
囲に含まれる。

本発明の原料であるジクロロ（１，２−ジアミノシクロ
ヘキサン）白金（■）（化合物（Ｂ））は例えば次の方
法により合成することができる。

［ （Ａ）０ 反応は、通常、常温、常圧下に１８β−グリチルレチン
酸を等モルのアルカリ金属水酸化物の水−メタノール溶
液に溶解し、さらに硝酸銀を１８β−グリチルレチン故
に対して等モル加えた後、化合物（Ｂ）を反応させるこ
とにより得られる。

（Ｂ） 上記反応式で得られる化合物（Ｂ）には、原料として用
いる１、２−ジアミノシクロヘキサン（以下、ｄａｃｈ
と略す）の立体配置によりｃｐｔ　（）−ランス−Ｊｌ
　−ｄａｃｈ）　Ｃｆｌ　２　］、［Ｐｔ　（）ランス
−ｄ　　ｄ　ａ　ｃ　ｈ　）　ＣＭ　２コおよび［Ｐｔ
　（シス−ｄａｃｈ）　ＣＧ　２　］の三種の異性体が
それぞれ存在する。

かくして得られる本発明化合物は抗腫瘍剤、すなわち腫
瘍治療剤の有効成分として使用することができる。

本発明化合物の有効量を含む治療剤を臨床において投与
する場合、経口または非経口経路により投与される。そ
の剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤、ト
ローチ剤、液剤、坐剤、注射剤などを包含し、これらは
、医薬上許容される賦形剤（ｅＸＣｉｐｉｅｎｔ）を配
合して製造される。賦形剤としては次のようなものを例
示することができる。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビ
トール、マンニトール、ばれいしょでんぷん、アミロペ
クチン、その他各種でんぷん、セルローズ誘導体（例え
ば、カルボキシメチルセルローズ、ハイドロキシエチル
セルローズなど）、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウ
ム、ポリビニルアルコール、ステアリン酸カルシウム、
ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴム、タル
ク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油な
どの植物油、パラフィン油、中性脂肪基剤、エタノール
、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水、グリセ
リン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張剤、弛緩
剤などおよびその他医薬上許容される賦形剤。

本発明の治療剤は、本発明化合物を０．００１〜８５重
量％、好ましくは０．００５〜６０重量％含有すること
ができる。

本発明の治療剤の投与量は、主として症状により左右さ
れるが、１日成人体重あたり０．００５〜２００■、好
ましくは０．０１〜５０■である。

〈実施例〉 以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
。

実施例１ １８β−グリチルレチン酸１．３ｔ　（２，８ミリモル
）を水酸化ナトリウムの水−メタノール溶液２００ｍ１
（２，８ミリモル）に溶解し、さちにＩＮの硝酸銀２．
８ｍｌを加えた。光を遮断し、室温で１時間攪拌後、ジ
クロロ（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ
）を添カロ後、同じく光を遮断し、室温で４日間攪拌し
た。

クロロホルム２００ｍ１で２回抽出操作を行い、クロロ
ホルム層を無水の硫酸マグネシウムで乾燥後、全濃縮し
た。全濃縮物を、メタノール−酢酸エチルで精製するこ
とにより、薄黄色粉末状のビス（１８β−グリチルレチ
ナト）（トランス−ｊ−ｄａｃｈ）白金（ＩＩ）含有化
合物の４水和物（以下、本発明化合物（Ａ１）と略す）
を０．５４ｓｒ得た。

本発明化合物（Ａ１）の赤外吸収スペクトル（ＩＲ）を
第１図に、また、融点と元素分析値を以下に示す、（ｐ
ｔは原子求光分析により求めた）。

融点　　２４９〜２５３°Ｃ（分解） 元素分析値（％）　　（Ｃ６６Ｈ１０４Ｎ２０［ｌＰｔ
実施例２ ＣＤＦ、マウス（雄性、６適齢、１群６〜１０匹使用）
腹腔内にＤＢＡ／２マウスで継代したマウス白血病細胞
ＬＬ２１０．１０５個を移植した。移植日を０日として
、１日目、５日目、９日目の計３回本発明化合物（Ａ１
）を被検薬として腹腔内投与した０本実験の比較薬とし
てはＣＤＤＰを用いた。各薬剤は０．０５％”Ｔｗｅｅ
ｎ　８０”溶液に溶解または混濁して使用した。Ｌ１２
１０移植マウスに対する白金錯体の抗腫瘍作用の効果判
定は、以下の式により求められるＴ／Ｃ値ならびに３０
日目における生存マウス数によって行った。

Ｔ／。（、）＝処置動物の平均生存日数Ｘ１００対照動
物の平均生存日数 表 表１に示す結果より、本発明化合物（Ａ１）は、１００
−ｇ／ｌｑｒ投与群において、２７８％のＴ／Ｃ値を示
し、３０日目における生存マウスも１／６であった。こ
れは明らかにＣＤＤＰおよびＣＢＤＣＡよりも強い抗腫
瘍作用を示したといえる。

実施例３ 本発明化合物（Ａ１）のマウスにおける急性毒性試験を
ＣＤＤＰを対照として行った。Ｓρｃ：ＩｃＲマウス（
雄性：５週＠）の腹腔内に本発明化合物（Ａ１）を被検
薬として投与した。

被検薬は０．０５％“ＴＷｅｅｎ　８０”溶液に溶解ま
たは混濁して用いた。投与後１４日目の死亡率からＬＤ
、。値を算出した。

その結果を表２に示す。

表　　２ 表２に示す結果から明らかなように、本発明化合物（Ａ
１）はＣＤＤＰに比べ低毒性である。

〈発明の効果〉 本発明の化合物は強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性も弱
く、悪性腫瘍治療剤として有効である。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１で得られた本発明化合物（Ａ１）の赤
外吸収スペクトルを示す。 特許出願大東し株式会社 ９　　　　ｏ　　　　； ＠ｑ←（８）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ａ） で示される新規白金（II）錯体。
2. （２）請求項１記載の新規白金（II）錯体を有効成分と
   する悪性腫瘍治療剤。
3. （３）下記式（Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｂ） で示される白金（II）化合物と下記式（Ｃ）▲数式、化
   学式、表等があります▼・・・（Ｃ） （式中、Ｍは１価の金属を示す。） で示される化合物を反応させて得られる白金（II）錯体
   を有効成分とする悪性腫瘍治療剤。