JPH01163190A - 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、新規白金（ＩＩ）錯体およびそれを有効成分
とする悪性腫瘍治療剤に関する。

［従来の技術］ 悪性腫瘍の化学療法は、近年シス−ジクロロ（ジアンミ
ン）白金（■）（以下、ＣＤＤＰと略す）の適用で飛躍
的な進歩をとげた。すなわち、ＣＤＤＰは、それまで化
学療法剤での治療が難しかった卵巣癌や精巣筋などの性
器筋に著効を示したためである°。しかしながら、ＣＤ
ＤＰには腎毒性や骨髄毒性などの重篤な副作用があり、
臨床使用上の問題点となっている。

一方、特にＤＬＦ　（ｄｏｓｅ　ｌｉｍｉｔｉｎｇ　ｆ
ａｃｔｏｒ）となっている腎毒性を改善すべく、様々な
研究が重ねられ、シス−１，１−シクロブタンジカルボ
キシレート（ジアンミン）白金（■）（以下、ＣＢＤＣ
Ａと略す）、シス−０，０−−グリコレイト（ジアンミ
ン）白金（ｎ）などの第二世代白金錯体が開発された（
特開昭５６−１５４４９３号公報等）。

［発明が解決しようとする問題点］ しかしながら、これらの化合物は腎毒性こそ弱いものの
、抗腫瘍活性がＣＤＤＰはど高くはない。

このなめ抗腫瘍作用が強く、かつ毒性が弱い白金錯体の
開発が望まれている。

本発明の目的は、強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性が弱
いという両条件を満足する新規白金（ＩＩ）錯体を提供
することにあり、さらにかかる両条件を満足する悪性腫
瘍治療剤を提供することにある。

［問題点を解決するための手段］ 上記目的は、以下の本発明により達成される。

すなわち、本発明は、下記式（Ａ） で示される新規白金（ＩＩ）錯体（以下、本発明化合物
と略す）および上記式（Ａ）で示される新規白金（ＩＩ
）錯体を有効成分とする悪性腫瘍治療剤である。

本発明化合物は、フタロイルグリシルグリシンナトリウ
ム（Ｂ）とシナイトレートジアミノシクロヘキサン白金
（ＩＩ）ジアコ錯体（Ｃ）（以下、ジアミノシクロヘキ
サンをｄａｃｈと略す）から合成することができる。

す （０）（Ｂ） υ （Ａ） すなわち、シナイトレートｄａｃｈ白金（ＩＩ）ジアコ
錯体（Ｃ）の水溶液と、フタロイルグリシルグリシンの
水酸化ナトリウム水溶液を反応させることにより合成す
ることができる。反応は通常、常温〜１００℃で、常圧
下に、シナイトレートｄａｃｈ白金（ＩＩ）ジアコ錯体
（Ｃ）の水溶液と、フタロイルグリシルグリシンの水酸
化ナトリウム水溶液を混和、加熱することにより実施で
きる。

水溶液中で反応して得られた化合物（Ａ）は、アコ錯体
として水を含む場合があるが、アコ錯体も本発明化合物
の範囲に含まれる。

本発明化合物の原料であるフタロイルグリシルグリジン
は、酢酸溶媒中、無水フタル酸にグリシルグリシンを反
応させることにより容易に得られる。

また、本発明化合物のもう一方の原料であるシナイトレ
ートｄａｃｈ白金（ＩＩ）ジアコ錯体（Ｃ）は、上記式
（Ｃ）で示される化合物であり、〔Ｐｔ（トランス−〇
、−ｄａｃｈ）（Ｈ２Ｏ）２　（ＮＯ：ｉ　）　２　）
、〔Ｐｔ（トランス−ｄ−ｄａｃｈ）（Ｈ２０）　２　
（ＮＯ３）　２　）および（ｐｔ　（シス−ｄａｃｈ）
（Ｈ２Ｏ）２　（ＮＯ３）２）の３種の異性体が存在す
る。

シナイトレートｄａｃｈ白金（Ｉ）（Ｃ）は、次の方法
により合成することができる。

（Ｄ） （Ｄ）　＋　２ＡｇＮＯｓ− 本発明化合物の有効量を含む治療剤を臨床において投与
する場合、経口または非経口経路により投与される。そ
の剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤、ト
ローチ剤、液剤、全開、注射剤などを包含し、これらは
、医薬上許容される賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）を配
合して製造される。賦形剤としてば次のようなものを例
示することができる。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビ
トール、マンニトール、ばれいしょでんぷん、アミロペ
クチン、その他各種でんぷん、セルローズ誘導体（例え
ば、カルボキシメチルセルローズ、ハイドロキシエチル
セルローズなど）、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウ
ム、ポリビニルアルコール、ステアリン酸カルシウム、
ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴム、タル
ク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油な
どの植物油、パラフィン油、中性脂肪基剤、エタノール
、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水、グリセ
リン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張剤、緩衝
剤など、およびその他医薬上許容される賦形剤。

本発明の治療剤は、本発明化合物を０．００１〜８５重
量％、好ましくは０．００５〜６０重量％含有すること
ができる。

本発明の治療剤の投与量は、主として症状により左右さ
れるが、１日数人体重あたり０．０５〜２００ｍｇ、好
ましくは０．０１〜５０ｍｇである。

［実　施　例コ 以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
。

参考例１ フタロイルグリシルグリシンの合成 無水フタル酸８２．７６ｇとグリシルグリシン６６．１
３ｇを酢酸５００ｇに加熱溶解し、酢酸還流下で２時間
撹拌した。放冷後、析出物を沢取し、水洗を繰り返した
後、４０℃で減圧乾燥して、フタロイルグリシルグリシ
ンの白色結晶１２５゜３９ｇを得た。

融点　２２７〜２２８°Ｃ 実施例１ 〔Ｐｔ　（トランス−〇、　−ｄａｃｈ）　　（Ｈ２０
）　２（ＮＯ３）　２　：］水溶液３０ｍ１（７，５ミ
リモル）を、フタロイルグリシルグリシン４．０ｇの水
酸化ナトリウム水溶液２００ｍ１（１５，０ミリモル）
に室温で徐々に滴下した。室温で一晩撹拌し、さらに５
０℃で１時間撹拌後、沈殿物をＰ取した。

水洗を繰り返ｔた後、４０℃で減圧乾燥し、薄黄色粉末
状のビスフタロイルグリシルグリシナトー（トランス−
〇−ｄａｃｈ）白金（ＩＩ）錯体の二水和物（以下、本
発明化合物（Ａ１）と称する）を２．３２ｇ得た。

この錯体の赤外吸収スペクトル（ＩＲ＞を第１図に、ま
た融点と元素分析値を以下に示す（Ｐｔは原子吸光分析
により求めた）。

融点　２５０〜２５５℃（分解） 元素分析値（％） （Ｃ３（＞Ｈ３２Ｎｅ　０１０Ｐ　ｔ　・２　Ｈ２０と
して）実施例２ ＣＤＦ１マウス（雄性、６週齢、１群６〜１０匹使用）
腹腔内に、ＤＢＡ／２マウスで継代したマウス白血病細
胞Ｌ１２１０　１０５個を移植した。移植日を０日とし
て、１日目、５日目、９日目の計３回、本発明化合物（
Ａ１）を被検薬として腹腔内投与した。本実験の比較薬
としてはＣＢＤＣＡＳＣＤＤＰを用いた。各薬剤は、０
．０５％“Ｔｗｅｅｎ　　８０“溶液に溶解または懸濁
して使用した。Ｌ１２１０移植マウスに対する白金錯体
の抗腫瘍作用の効果判定は、以下の式により求められる
Ｔ／Ｃ値、ならびに３００日目おける生存マウス数によ
って行った。

処置動物の平均生存日数 Ｔ／Ｃ（％）＝　　　　　　　　　　　　Ｘ１００対照
動物の平均生存日数 結采を表１に示す。

表１ 表１に示す結果より、本発明化合物（Ａ１）は、２００
■／眩投与群において２７１％のＴ／Ｃ値を示し、３０
日目における生存マウス数も２／６であった。これは、
ＣＤＤＰ及びＣＢＤＣＡ以上の抗腫瘍作用を示したと言
える。

実施例３ 本発明化合物（Ａ１）のマウスにおける急性毒性試験を
、ＣＤＤＰを対照として行った。ＳＱｃ：ＩＣＲマウス
（雄性、５週齢）の腹腔内に、本発明化合物（Ａ１）を
被検薬として投与した。被検薬は、０．０５％”Ｔｗｅ
ｅｎ　　８０”溶液に溶解または懸濁して用いた。投与
後１４日目の死亡率からしＤ５ｏ値を算出した。

その結果を表２に示す。

表２ 表２に示す結果から明らかなように、本発明化合物（Ａ
１）は、ＣＤＤＰに比べ低毒性である。

［発明の効果コ 本発明の化合物は、強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性も
弱く、悪性腫瘍治療剤として有効である。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例１で得られた本発明化合物（Ａ１）の
赤外吸収スペクトルを示す。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼………（Ａ） で示される新規白金（II）錯体。
2. （２）下記式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼………（Ａ） で示される新規白金（II）錯体を有効成分とする悪性腫
   瘍治療剤。