JPS61171494A - 抗腫瘍性白金錯体 - Google Patents

抗腫瘍性白金錯体

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JPS61171494A
JPS61171494A JP60271276A JP27127685A JPS61171494A JP S61171494 A JPS61171494 A JP S61171494A JP 60271276 A JP60271276 A JP 60271276A JP 27127685 A JP27127685 A JP 27127685A JP S61171494 A JPS61171494 A JP S61171494A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗腫瘍活性を有する新規白金（ＩＩ）錯体に関
する。より詳しくは、本発明は新規な抗腫瘍性の１．２
−ジアミノ−２，４−ジメチルペンクンの白金（ＩＩ）
錯体に関する。
〔従来技術〕
１．２−ジアミノシクロヘキサン、１−アミノメチルシ
クロオクチルアミンおよび１，２−ジアミノ−２，４−
ジメチルペンタンの種々の白金（Ｕ）錯体が科学および
特許文献に抗腫瘍活性を有すると開示された。
１．２−ジアミノシクロヘキサンの白金（ｎ）錯体に関
しては、初めの抗腫瘍性錯体は、例えばＢｉｏｉｎｏｒ
ｇ、　Ｃｈｅｗ、　　２　：１８７〜２１０　（１９７
３）に報告されたジクロロ（ｌ、２−ジアミノシクロヘ
キサン）白金（ｎ）であると思われる。この錯体中の塩
化物配位子は次いで種々の無機および有機配位子例えば
ニドラド、メタンスルホナト、タルトラド、スルファト
、メチルマロナト、オルトホスファト、アセチルアセト
ナト、ピルバト、フタラド、オキサラド、グリセロホス
ファト、グルコナト、グリセラドなど、により置換され
た（例えば、Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔ、　Ｒｅｐ、　
６１　（８）　　：　１５１９〜１５２５　（１９７７
）参照）。これらおよび他の類似体は米国特許第４，１
６９．８４９号、Ｊ、　Ｍｅｄ。
Ｃｈｅｗ、２１　　（１２）：　１３１５〜１３１８（
１９７８）、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、　Ｈｅｍａｔｏｌ、　０ｎ
ｃｏ１．７　（４）　　：　８６７〜８７６　（１９７
７）−ビス（モノブロモアセタト）類似体参照、Ｊ、Ｃ
ｌ１ｎ、　Ｈｅ＋＋＋ａｔｏ１．０ｎｃｏ１．７　　（
１）　　：２３１〜２４１　（１９７７）；英国特許出
願第２．００３．４６８　Ａ号−４−カルボキシフタラ
ド類似体参照、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｈｅｍａｔｏｌ、０
ｎｃｏ１．７　（１）　　：　２２０〜２３０　　（１
９７７）−ケトマロナート、１．　２−ジブロモマレア
ート、１．２−ジブロモマレア−トのような配位子の類
似体参照、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ。
Ｈｅ＋＊ａｔｏ１．０ｎｃｏ１．８　（２）　　：　４
４〜５０　（１９７Ｂ）一式、 の類似体の開示に注意、米国特許第４．１）５．４１８
号、米国特許第４，２５６，６５２号および米国特許第
４．２８４．５７９号−シス−ジヒドロキシ（ｌ、２−
ジアミノシクロヘキサン）白金（ｎ）およびＮ−ホスホ
ノアセチル−し−アスパルタト配位子を有する類似体の
製造に注意、に開示されている。
Ｊ、　Ｉｎｏｒｇ、　Ｂｉｏｃｈｅａ＋、　１）　：　
１３９〜１４９（１９７９）にはｌ−アミノメチルシク
ロオクチルアミンおよび１２−ジアミノ−２，４−ジメ
チルペンタン（本発明の一定錯体の出発物質）並びにそ
のようなアミン配位子とｃＩｌ−、ＳＯ４”、ＣＨ３（
Ｃｏｏ−ｈ　　および（Ｂ　ｒ　ＣＨｔＣＯ０−）ｚの
ような配位子との錯体の製造が開示される。
米国特許第４．３５９．４２５号には一般式、（式中、
ＸおよびＹはそれぞれまたは一緒になってハロゲナト、
ニドラド、スルホナト、モノカルボキシラド、スルファ
トおよびジカルボキシラドからなる群から選ばれるｌ官
能性または２官能性成位子を表わし、ｎおよびｍはそれ
ぞれ１または２の整数である） の抗腫瘍性有機白金錯体が開示されている。
欧州特許出願第５５，３００号には抗腫爆薬として式、 〔式中、−Ｂ　−Ｂ−は または Ｒ＋　　ＣＨＮＨｔ ■ （ＣＨｚ）Ｉｔ Ｒ，−ＣＨ−ＮＨｔ （式中、Ｒ３およびＲ２は同一かまたは異なりていて、
それぞれ水素、アルキル基またはアリール基であり、ｎ
、ｍおよびｌはＯまたは１〜３の整数である） を表わし、Ａ、およびＡ２の少くとも１つはＣＯＨ ＣＯＨ ＣＨ，ＯＨ であり、他の１つはＤ−グルコン酸の配位子、Ｃ１−、
Ｂｒ　−、Ｉ−、Ｆ−、ＸＣＨ２Ｃ００−（式中、Ｘは
ハロゲン原子である）、ＮＯ３−１Ｓ　Ｏ４−”−Ｈｚ
　Ｐ　Ｏａ−またはＨ，Ｏであり、あるいは−緒になっ
たときＡ、とＡ２とはＰｔ（ＩＩ　）とともに環を形成
することができ、後者の場合に−Ａ、−ＡＸ−はＤ−グ
ルコン酸の配位子である〕の白金（ＩＩ）錯体が開示さ
れる。
英国特許出願第２．０９３．８４５号には抗腫瘍薬とし
て式、 〔式中、Ｒ３およびＲ２は独立に水素あるいは置換また
は非置換のアルキル、シクロアルキル、アリールまたは
アラルキル基であるか、あるいはＲ，とＲ２とは一緒に
なったとき置換または非置換のシクロアルキル基である
ことができ、Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立に水素ある
いは置換または非置換のアルキル、アリールまたはアラ
ルキル基であり、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素原子、ス
ルフアート基、置換または非置換のカルボキシラード基
であり、ＹはＸとは無関係に塩素、臭素またはヨウ素原
子、ヒドロキシル基、ニドラード基あるいはカルボキシ
ラード基である〕 の白金（ＩＩ）錯体が開示されている。
英国特許出願第２．０２４．８２３　Ａ号には抗腫瘍薬
として式、 〔式中、Ｒ，およびＲ２はそれぞれ独立に水素原子ある
いは、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル
、アリールまたはアラルキル基であり、あるいはＲ＋　
とＲ，とはともに、場合によ、ｉｌ□□、、。ア７゜ヤ
７．．７あ９．８３およ　　　　１びＲ４はそれぞれ独
立に水素原子あるいは、場合により置換されたアルキル
、了り−ルまたはアラルキル基であり、Ｘは陰イオン基
である〕の白金（ｎ）錯体が開示されている。
アミン配位子１．２−ジアミノシクロヘキサンをシス−
、トランス−ｄ−およびトランス−ｌ−異性体の混合物
として使用してそのような出発物質から誘導された相当
する異性体混合物を製造することができる。あるいは、
そして好ましくは、１．２−ジアミノシクロヘキサンは
、例えば米国特許第４，１６９．８４６号に開示された
手順により、個個のシス−、トランス−ｄ−およびトラ
ンス−！−異性体に分離することができる。これらの個
々の異性体はすべて本発明の錯体の製造に使用できるけ
れども、好ましい出発物質は、以下トランス（−）−異
性体として示すトランス−！−異性体である。この異性
体は、先に他の１．２−ジアミノシクロヘキサン白金（
ＩＩ）錯体における最高の活性を与えると報告された（
例えば、Ｇａｎｎ６７　：９２１〜９２２．１９７６お
よびＪ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｈｅｍａｔｏｌ。
０ｎｃｏ１．８　（２）　　：　４４〜５０．１９７８
参照）。
多数の白金（ＩＩ）錯体が若干の抗腫瘍活性を有すると
開示されたけれども、一層有利な性質、ずなわち、より
大きい活性、より広範囲のスペクトル、より少い毒性な
ど、を有する新規な白金（ｎ）錯体が依然として要求さ
れている。現在抗腫傷薬として市販されている唯一の白
金錯体であるシスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）を超
える有意な利点を有する白金錯体が殊に望ましい。
〔発明の構成〕
本発明は式、 ■ ＣＨ２ ■ ＣＨ３−ＣＨ 蓚 ＣＨ３ の白金（ｎ）錯体を提供する。
本発明により提供される錯体は実験マウス腫瘍に対して
試験したときに高い抗腫瘍活性を表わす。
本発明の錯体は文献に記載された相当するジクロロ白金
（Ｕ）錯体から製造される。１，２−ジアミノ−２，４
−ジメチルペンタンのジクロロ錯体の製造は、例えばＪ
、　Ｉｎｏｒｇ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、土工：１３９〜１
４９　　（１９７９）に開示されている。
ジクロロ白金（ＩＩ）錯体を用いる本発明の錯体の製造
は技術的に知られた他の白金（ＩＩ）錯体の製造に使用
される通常の手順により行なわれる。
１つの適当な手順では、例えば適当なジクロロ錯体を所
望配位子の銀塩と反応させる。典型的にはジクロロ錯体
約１ミリモルを水中で適当な二銀塩約０．９５　ミリモ
ルと反応させる。ＡｇＣ＆が溶液から沈澱し、濾去され
る。所望の錯体は次いで、例えば真空で低温で蒸発させ
ることにより濾液から単離される。生成物は、望むなら
ば真空で乾燥する前に適当な有機溶媒（生成物が実質的
に不溶性である）で洗浄することができる。
他の適当な手順には初め反応容器内でジクロロ白金（ｎ
）錯体を形成し、次にこの中間体を所望配位子のアルカ
リ金属塩と反応させることが含まれる。典型的にはジク
ロロ錯体約１ミリモルをＡｇＮ０．約１．９５ミリモル
と水中で暗所において２０〜７０℃で１〜３時間反応さ
せる。反応混合物を次いで一般に室温で約２４時間かき
まぜ、冷却（例えば約４℃に）し、濾過する。濾液に所
望配位子約１ミリモル（二座配位子の場合）または２ミ
リモル（単座配位子の場合）の水溶液を加える。水に十
分不溶性であれば、所望の錯体は約７０〜８０℃に加熱
し、４℃に徐冷すると一般に沈澱する。沈澱した錯体を
次いで濾過により回収することができる。この手順は所
望の錯体が低い水溶解度であれば適当である。
殊に好ましい手順にはジクロロ出発物質をジヒドロキシ
錯体に転化し、次にこの中間体と所望の配位子とを反応
させることが含まれる。典型的にはジクロロ錯体の水溶
液をＡｇ、ｓｏ、と反応させ、暗所において室温で約２
４時間かきまぜる。
生じた溶液を濾過する。濾液中に銀イオンがなければ反
応が完結しており、スルファト錯体が溶液ゆ、ゎ成あゎ
え。よやオす。次い、濾よ、、８．。□、２　　　　［
を加え、溶液を暗所でさらに２４時間かきまぜる。
次に溶液を濾過して７３　ａ　Ｓ　Ｏａを除去する。こ
の時点でジヒドロキシ白金（ＩＩ）中間体を溶液中に含
む水性濾液を次に所望の配位子と反応させると相当する
最終生成物が生じ、例えば蒸発によりそれを水溶液から
単離することができる。この手順は実施例１に示される
。
本発明により得られる生成物錯体は一般にそれ以上の精
製を必要としない。しかし望むならば、錯体を常法によ
り、例えば適当な溶媒（例えば水、ジメチルホルムアミ
ド、エタノールなど）に溶解し、所望の錯体が僅かに可
溶性であるにすぎない溶媒（例えばエタノール、アセト
ン、ジエチルエーテルなど）を大過剰に加えることによ
り沈澱させることによって精製することができる。生成
物は次に暗所において真空で無水シリカゲル上で乾燥す
ることができる。
錯体はＩＲスペクトロスコピーおよびＪ、　Ｉｎｏｒｇ
。
Ｂｉｏｃｈｅｍ、　１ユニ１３９〜１４９　（１９７９
）にＨａｌｌ他により記載されたＴＬＣ系を用いる薄層
クロマトグラフィーにより本質および均一性について試
験することができる。
〔錯体の生物学的性質〕
本発明により提供された錯体の抗腫瘍活性はマウスにお
けるＬ−１２１０白血病に対し、また一定の錯体につい
て他のマウス腫瘍系に対して測定した。
移植可能なマウスＬ１２１０白血病、シスプラチン耐性
Ｌ１２１０白血病、ＢＩ３黒色腫、マジソン（Ｍａｄｉ
ｓｏｎ　）　１０９肺癌腫およびコロン（ｃｏｌｏｎ　
）　２６癌腫に対する抗腫瘍試験の結果が表１および表
２に示される。
表１に１回およびｑｃｔ１→５投薬を用いたＬ１２１０
白血病に対し各白金化合物について得られた最高％Ｔ／
Ｃ値が示される。表１にはまたシスプラチン耐性系統の
Ｌ１２１０白血病に対する試験結果が示される。
表２は１ｐＢ１６黒色腫、Ｃ２６癌腫およびＭ１０９腫
瘍に対し選んだ化合物それぞれについて得られた最高％
Ｔ／Ｃ値が示される。また同時に測定したシスプラチン
について得られた最大効果も示されている。各化合物の
シスプラチンに比較した最大効果の比もまた示されてい
る。
表　　　１ １　　（ａ）１７１（２０）　（ｂ）２２５（２４）　
２３６（１０）　３０７−５／６（２４）＊　死亡マウ
スのみ（治癒分離表示） ＊＊ＣＤＤＰ＝シスプラチン 本発明の化合物の副作用（毒性）試験の今日までの結果
は表３に要約され、より詳細なデータは表４に示される
。Ｌ　Ｄ　ｓ。値（１回投与ｉｐ）はＢＤＦ　１マウス
において一定の錯体、すなわち実施例１のもの、につい
て試験した。他の化合物は非常に少量の供給であったの
で、それらは用量選定のためにＬ１２１０試験から適量
（０，Ｄ、）を用いたＢＵＮ値に対する影響について試
験した。
動物における抗腫瘍活性および毒性に対する白金錯体の
評価に用いた方法は以下に要約される。
これらの方法は他により詳細に発表されている（　Ｒｏ
ｓｅ他−、Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔ、　Ｒｅｐ、　６
６　：　１３５．１９８２　；　Ｆｌｏｒｃｚｙｋ他、
Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔ、　Ｒｅｐ、　６６　：１８
７．１９８２）。
（動　物） 雄および雌ＢＤＦＩ　、ＣＤＦＩ　、ＤＢＡ／２、ＢＡ
ＬＢ／ＣおよびＣ５７ＢＬ／６マウス（１７〜２１ｇ）
を抗腫瘍性評価に使用した。毒性研究は雄ＢＤＦ、マウ
ス（２５〜２９ｇ）および去勢雄Ｐｉｔｃｈフエレフト
（１〜１．５ｋｓｒ）で行なった。
（腫　瘍） 親糸のＬ１２１０白血病（Ｌ　１２１０）を週間隔で１
０’細胞のｉｐ移植によりＤＢＡ／２マウスに維持した
。亜系のシスプラチン耐性Ｌ　１２１０（Ｌ　１２１０
／ＣＤＤＰ）を同様に維持したが、しかし経過７ウスは
シスプラチン′・４■／瞳・　　　　　（４日目移植後
、でｉｐ処理した。Ｂ１６黒色腫（Ｂ１６）は２週目毎
にＣ５７ＢＬ／６マウスにＳＣ移植により維持した。マ
ンソン１０９肺癌腫（Ｍ２Ｏ３）およびコロン２６癌腫
（Ｃ２６）は２週目毎にＢＡＬＢ／ＣにＳＣ移植により
維持した。
〔抗腫瘍性試験〕
腫瘍接種量および経路、宿主、群の大きさ、並びに薬物
処理スケジュールおよび各腫瘍種に対する経路は表５に
要約される。各錯体は初めにＬ１２１０に対してワドレ
イ・インステイチュー）　（Ｗａｄｌｅｙ　Ｉｎ５ｔｉ
ｔｕｔｅ　）により与えられた致死性データを基にして
、選んだスケジュール毎に４用量水準で評価した。他の
腫瘍を用いた後の試験において錯体をＬ１２１０試験に
おける最高許容水準を基にして選んだ最低３用量水準で
評価した。
シスプラチン処理群および塩類処理（または非処理）腫
瘍対照群が各試験に包含された。
Ｌ１２１０試験は３０日目に終え、Ｂ１６、Ｃ２６およ
びＭ１０９試験は６０日目に終えたく若干のＣ２６試験
は７５日目に終えた）。終結日に生存したマウスは剖検
し、腫瘍が見られなければ治癒したと考えた。マウスは
毎日観察し、シスプラチンと比較した比較抗腫瘍活性を
治癒したマウスの数および次のように規定した％Ｔ／Ｃ
を基にして決定した。
錯体が〉１２５の％Ｔ／Ｃ値を生ずれば活性と考えた。
〔毒性試験〕
１回投与１ｐＬＤ５゜値はＢＤＦ、マウスにおいて示し
た錯体について決定した。マウス、５〜１０／用量、は
投薬後３０日間観察し、ウニイル（Ｗｅｉｌ）法（Ｂｉ
ｏａ＋ｅｔｒｉｃｓ、　８　；　２４９、ｌ　９５２）
によりＬＤ、。値を計算した。
Ｌ１２１０に対して活性であった錯体はマウスにおける
血液尿素窒素（ＢｔＪＮ）値に及ぼす影響を測定するこ
とにより腎毒性について評価した。
４０〜５０マウス／試験の群を眼窩後方叢から採血し、
Ｃｅｎｔｒｉｆｉｃｈｅｍ　５ｙｓｔｅ＋ｓ　４００を
用いる変法ウレアーゼ法により個々のＢＵＮ値を測定し
た。
試験錯体または対照のための塩類は１　　ｉｐ注射で数
種の用量で（５〜１０マウス／用量）与えた。
錯体の最高用量は通常そのＬＤ、。値またはＬ　１２１
０試験における最適１回量の１．５倍に相当した。少く
とも２つのより低い用量を用量−活性相関の評価を表わ
してパた・ＢＵＮ値は投薬後４日および　　　　　　１
７日測定した。ＢＵＮ値〉３０■％が薬物誘発腎毒性の
指標と考えられた。
選んだ錯体をフエレフトにおいて催吐性効果について評
価した。試験薬物はポラスとしてｉｖ投与し、動物を６
時間観察した。最初の催吐性エピソード（レフチングお
よび嘔吐の排出）までの時間およびエピソードの数を記
録した。各錯体の初期試験用量はシスプラチンと比較し
たマウスに致死性を生ずるその効能を基にして選んだ。
後の試験用量は初期用量の催吐性反応および致死性を基
にして選んだ。
前記データにより示されるように、本発明の白金化合物
は哺乳動物における悪性腫瘍に対する抑制活性を示す。
従って本発明の１観点によれば、本発明の化合物、すな
わち実施例１記載の生成物、の有効腫瘍抑制用量を投与
することを含む悪性腫瘍に冒された哺乳動物宿主を治療
的に処置する方法が提供される。
他の観点によれば、本発明の化合物の腫瘍抑制量を薬剤
に許容されるキャリヤーまたは希釈剤と組合せて含む薬
剤組成物が提供される。
本発明の白金化合物は、好ましくは当技術分野で知られ
た他の抗腫瘍性白金錯体、例えばシスプラチン、と同様
の方法で非経口的に投与される。
非経口投与用薬剤には無菌の水性剤または非水性剤、懸
濁剤または乳濁剤が含まれる。それらはまた投与前に無
菌の水、生理的食塩水または若干の他の無菌の注射媒質
に溶解できる無菌の固体組成物の形態に製造することが
できる。
用いる実際の好ましい投薬量は、使用する個々の化合物
、配合した個々の組成物、適用の様式、並びに治療され
る個々の位置、宿主および疾患によって変動することが
認められよう。一般に化合物は腹腔内、静脈内、皮下ま
たは局所に注入される。薬物の作用を改変する多くの因
子、例えば年令、体重、性、食餌、投与の時間、投与の
経路、排出速度、宿主の状態、薬物組合せ、反応感受性
および疾患の程度、が当業者により考慮されよう。
投与は最大許容量内で連続的または定期的に行なうこと
ができる。所与の組の条件に対する最適投与割合は通常
の用量決定試験を用いて当業者により容易に確認される
ことができる。
本発明の化合物を製造する例示方法が以下に提供される
。しかし、これらの実施例は発明の範囲を用いた特定の
手順に限定する意味ではない。溶媒系の記載に用いた容
積比は容積／容積である。
実施例１ ボラ上１，２ジアミノー２，４−ジメチルペンタン白金
（ｎ）の製造 ＣＨ１ ＣＨ３−ＣＨ ＣＨ３

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物。
JP60271276A 1984-03-23 1985-12-02 抗腫瘍性白金錯体 Granted JPS61171494A (ja)

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US06/592,987 US4562275A (en) 1984-03-23 1984-03-23 Antitumor platinum complexes

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