JPS58124797A - 新規１，２−シクロヘキサンジアミン白金錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規に２−シクロヘキサンジアミン白金錯体に
関する。

従来より１種々の白金化合物が抗腫瘍作用を有すること
が知られており、゛たとえばシスプラチン（Ｂｒ１ｓｔ
ｏｌ　＆　Ｃｏ、　）、　ｖ　ｏナト（に２−ジアミノ
シクロヘキサン）白金（■）［特開昭３３−３／ｌ、グ
ざ］。

およびスルファトＣｌ２−ジアミノシクロヘキサン）白
金（■）［特開昭ｊグー弘１１６２０］などが報告され
ている、本発明者らは、よりすぐれた抗腫瘍作用を有し
、かつ毒性の少ない白金化合物を見出すべく鋭意研究し
た結果９本発明を完成するにいたった。

本発明におけるｔ２−シクロヘキサンジアミン白金錯体
は、下記一般式（Ｉ）で示しうる。

［式中、Ｒは−（Ｃ詣ユ□０□７）イ■。

（ＣｎＨＪｎ−ＪＯｎ−１）−〇Ｈ’もしくはＣ２〜Ｃ
ｔＰ低級アルキル を示すか、まｔこは ＲＣＯＯはカルボキシル基を有する水溶性ビタミン類の
残基を示す。

（ｍは／−＋４の整数、およびｎはｔ 〜ｊの整数を示す。） また、１２−ジアミノシクロヘキサンの立体配位はシス
、トランス−ｄ−、もしくはトランス−！−を示すもの
とする。］上記におき、Ｒが−（Ｃ，ｎＨ，ｍＯ，、）
−ＯＨもしくは−（ＣｎＨ，ｎ、Ｏｎ、）−ＯＨ（ｍお
よびｎは前記と同意義）を示すときＲＣＯＯＨはヒドロ
キシカルボン酸を示し、ヒドロキシカルボン酸とは、た
とえばグリコール酸、グリセリン酸、乳酸、グルコン酸
、グロン酸、グルコヘプトン酸、ガラクツロン酸、グル
クロン酸などを例示しうるが、その他の上記式に適合す
る天然あるいは合成可能なヒドロキシカルボン酸も本発
明の範囲内とする。カルボキシル基を有する水溶性ビタ
ミン類とは、ニコチン酸、パントテン酸１葉酸、ビオチ
ンなどを例示しうる。

本発明の化合物（Ｉ）は以下に示す方法によって合成し
うる。

（Ｉ） （式中、Ｒは前記と同意義である） 上記において、出発化合物りはキャンサー・トリートメ
ントーレポーツ（Ｃａｎｃｅｒ　ＴｒｅａＬｍｅｎＬ　
Ｒｅｐｏｒｌ、ｓ）、第６１巻ｐ、／！；／９〜／３２
３　（１９７７年）に記載の化合物であり、この化合物
りを等モルのカルボン酸と反応させることにより目的化
合物（Ｉ）が得られる。反応１２用いるカルボン酸には
所望のＲと対応するＲＣＯＯＨのカルボン酸を用いれば
よく１反応は室温〜加熱下で数時間〜１日で達成される
。この反応は定量的に進行し副生、物を生成しないため
、所望の化合物（Ｉ）は特に精製することなく生物試験
に供しうるが、要すればメタノール、エタノールなどの
アルコール系溶媒に溶かし。

エーテル、ジオキサンなどのエーテル系溶媒ヲ用いて析
出させてもよい。

本発明の化合物は、マウス白血病Ｌ１２１０およびＢ−
／４メラノーマに対し、シスプラチンと同等以上の抗腫
瘍作用を有し、且つ毒性は少ない。

また水溶性が高いため、投与しやすい。

本発明の化合物は、ヒトまたは動物に非経口的に投与し
うる。たとえば、化合物（Ｉ）は適当な注射用溶剤（た
とえば注射用蒸留水、生理食塩水。

５％ブドウ糖水溶液、エタノール水、グリセリン水、プ
ロピレングリコール水）に溶解または懸濁して静注、筋
注、もしくは皮下注射あるいは点滴などによって投与し
うる。化合物（Ｉ）は溶液または懸濁液としてアンプル
に封入しておくこともできるが、結晶、粉末、微結晶、
凍結乾燥物としてアンプルまたはバイアル中に保存し、
用時調整して用いるのが好ましい。また１、安定剤を添
加しておいてもよい。

化合物（Ｉ）を成人の腫瘍治療に用いる場合２通常ｌθ
０１５ｇ〜ｊ００ｔＩ１ｇノ日用量で／日ｌ〜３回非経
口的に投与する。

以下に実施例および実験例を示して本発明の態様を明ら
かにする。但し、実施例に示した生成物の構造式は、確
定的なものではなく推定のものである。

実施例／ グリコラド−ヒドロキソ（にコージアミノシクロヘキサ
ン）白金（ＩＩ） 公知化合物であるジヒドロキソＣｌ２−ジアミノシクロ
ヘキサン）白金（Ｕ）　［Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔ、
　Ｒｒｐｏｒｌ、ｓＡ１．１５／９（／９７７）］　０
　乙９２　’Ｊ　モルを含む３０ｍ１の水溶液をグリコ
ール酸！；２”ｆＣ０６９Ｅリモル）中に加え室温で一
夜放置する。溶媒を３０’Ｃで減圧留去し、残渣を最少
量のメタノールに室温で酵解し約７０倍容量のエーテル
を加える。沈澱する標記化合物スの白色粉末状固体をエ
ーテルで洗浄し減圧乾燥する。

収量　２６θＩＩｇ（９ｆ％） 融点　２１θ°ｃ　（分解） 元素分析（Ｃ，Ｈ，、Ｎ２０□ｐｔとして）計算値（係
）：Ｃ，２３，９グｉＨ、ＩＡ！；２　ｉＮ　、　６．
９ｆ　ｉｐｔ、１１ｔｚｇｌ 実測値（チ）：Ｃ，２３，９ざｉＨ，４４，４；ｊｉＮ
、４．ざ２；ｐｔ、ｌｌｔ’ｚ乙６ ＩＲ：・ゞ″”’　　３３３θ、３／ｆＯ，３０９θ　
（巾広い。

ｒａｘ −ＯＨ，−ＮＨ，）　、　７乙１０（Ｃｏｏ、　−１’
Ｊ［も）ｆｆｉ−／。

実施例２ グルコヘプトナトーヒドロキソ（トランス−１−１２−
ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）ＯＯＨ 区 ／（トランス−１体） 工Ｌ グルコヘプトン酸ｊｊ／”ｆ（−！、！！２リモル蚤含
む水溶液！；０ｔｔｔｌに化合惣／　２．’ｌ　’Ａ　
ｉ　’Ｊモルを含む水溶液！；Ｏｙｇｌを加えて、室温
で２時間攪拌する。

反応液を３３°Ｃ以下で減圧濃縮し、乙θ°Ｃに温反を
上げて減圧乾固する。これを水−エタノール混合溶媒に
溶かしエーテルを加えて再結晶を行う。

白色粉末状固体を１０ｔｘｌの水に溶かして減圧濃縮の したた、６θ°Ｃで減圧乾固すると、１分子の水を含有
した標記化合物３を得る。

収量　／、２！；ｆ（９３チ） 融点　１７θ〜／ＩｒＯ′Ｃ（分解） 元素分析（”／３Ｈ３ｏＮ２０１０”として）計算値（
％）　：　Ｃ，２７’１２：Ｈ，よ３／；Ｎ、１Ａ９２
ｐｔ、３≠２６ 実測値（チ）：　Ｃ，２７３２；Ｈ，ｊ、θ２；Ｎ、よ
／４ｉＰＬ、３１Ａｊ３ ＩＲ２・Ｉ’ＪＬＩ　Ｊｏｌ　　３６ｏθ〜３θ００　
（巾広い、　−ＯＨ。

１ａＸ −ＮＨユ）、＃９２（ＣＯＯ，−ＮＨユ）ＣＩＲ０’Ｈ
−ＮＭＲ（Ｄ２０溶媒、　ＴＭＳ　）　：δｐｐｍ　／
、弘θ〜３．０７　（ｍ　、　／θＨ）　、　１ＡＯ７
〜４４６７（ｍ、７Ｈ）。

実施例３ アセタトーヒドロキソ（トランス−１−／：　２−ジア
ミノシクロヘキサン）白金（Ｉ） ／　　（）ランス−１体） 一ダー 化合蝿ム０１ｌｉ１モルを含む／３ｍｌの水溶液に酢酸
２グダ（θｌｌｌｌ上ル）を加えて、室温で３時間攪拌
する。溶媒の水を３θ°Ｃで減圧留去し。

残留固体をメタノールの最少量に溶かし約１０倍容量の
エーテルを加える。沈澱する標記化合物Ｔの白色粉末状
固体を集め室温で減圧乾燥する。

収量　７３０ｍｇ（ざｔチ） 融点　／乙θ’Ｃ（分解） 元素分析（Ｃ，Ｈ，、Ｎ、０．ＰＣとして）計算値（チ
）　：　Ｃ，２’Ａ９グｉＨ，４４７／ｉＮ、７．．２
７ｉＰも、！；０６３ 実測値（チ）：ｃ、、２よ６２：Ｉ−１，≠ざ／；Ｎ、
７，１墨ｐｔ、４ｔ９ざｊ ＩＲ：　ｖ”ｊ０’　３１１００．３／９０．３０１．
０　　（ＩＩＪ広イ。

ｎａ　ｘ −ＯＩ（、−Ｎ）ら）、／ｊざθ（ｃｏｏ　、　−Ｎ）
（，２）α　　。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０溶媒、　ＴＭＳ　）　：δｐｐｍ
／、３０〜３．２０（ｍ　、／（７Ｈ）。

λ、１１０．　　（ｓ　　、　３Ｈ） 実施例グ パントチナトーヒドロキソ（にλ−ジアミノシクロヘキ
サン）白金（ＩＩ） ユ 化合物／ｊｌｌｉリモルを含む水溶液２０ｍ１をＪ：ｌ
ミリモルのパントテン酸水溶液２０ｍ１中に攪拌下に加
える。反応液を室温で２時間攪拌したのち。

ロータリーエバポレーターを用いて３０°Ｃ以下で減圧
留去し、得られる残渣を５０°Ｃで減圧乾燥する。残留
固体をｌ０ｔｘｔのエタノールに溶かし、これをλθＯ
ｍｌのエーテルを攪拌した中へ、徐々に加える。生成す
る白色沈澱を集め、エーテル、１１−ヘキサンで順次洗
浄し減圧乾燥すると標記化合物ｊ、２．６ｆｃ収率ｔｒ
ｓ＞を得る。この物質は０３〜θ！分子のエタノールを
含有する（’Ｈ−ＮＭＲによって測定）。脱エタノール
するため水に溶かしたのち加熱減圧乾燥を行うと吸湿性
の白色ないし褐色を帯びた固体と−して標記化合物ｌが
得られる。

収量　２．ｔｌ（♂ざ俤） 融点　２／ｊ−２３θ’Ｃ（分解） 元素分析（ｃ、よＨ，、Ｎ３０．Ｐ　ｔとして）計算値
（チ）　：　Ｃ，３３，０９，Ｈ，！；７’ｌ−、Ｎ、
７．７２；Ｐｔ、３３：ざ３ 実測値（係）：Ｃ，３３，ググ：Ｈ，ｊｔ７３．Ｎ、７
７／；Ｐｔ、Ｊ４４と２ Ｉ　Ｒ：　ｖ”ｊ０’　　３６００〜３０００　（ｒｆ
ｌ広Ｌ’し、　−（）Ｈ。

ａｘ −Ｍち　’）　、　／１．７０−／３θ０（ＣＯＯ１−
ＮＨ，、−ＣＯＮＨ）　ａｔｒ　’。

’）（ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ溶媒、　ＴＭＳ　）　：δｐｐｍ
　／、　４ｔＯ−３，３０（ｍ、＃７Ｈ）。

／、３１（ｄ　、Ｊ＝ｊ、ＯＨｚ　、ｇＨ）。

２、ＩＩＣｔ　、Ｊ＝＆ＪＨｚ　、、２Ｈ）。

３、ざ６〜’Ａ２！；（ｍ　、Ｑ−Ｈ）。

ＩＡＬＪ（Ｓ、／Ｈ）。

実験例１ （試験方法） マウス白血病Ｌ／２１０の腹水細胞ｉｏ個をＢＤＦ７マ
ウス（各投与群にｖ〜ｉｏ匹使用）の腹腔内に移植し、
その翌日に被験薬剤を各投与置版腔内投与する。

（効果の判定） 各投与群の平均生存日数（ａ）および無処置対群の平均
生存日数（ｂ）から下式に従って延命率（工ＬＳ）を求
める。

（被験薬剤） （Ａ）グルコヘプトナトーヒドロキソ（トランス−Ｉ−
１２−ジアミノシクロヘキサン）白金（Ｉｆ） （１３）ジクロル（シス−ジアンミン）白金（■）（Ｃ
）アコスルファト（トランス−！−４２−ジアミノシク
ロヘキサン）白金（■）［米国特許第１Ａｉｉ５ｔｉｉ
ｔ号に記載の化合物］（以下余白） （結　果） 前記の表から明らかなように、マウスが３０日以上生存
する発生頻度は本発明の化合物の場合が最も高い。

実験例２ Ｂ−／乙メラノーマに対する抗腫瘍効果（試験方法） マウスＢ−＃メラノーマ腫瘍細胞ｌθ７個ヲＢＤＦ、マ
ウス（各投与群に６〜／θ匹使用）の腹腔内に移植し、
その翌日に被験薬剤を各投与置版腔内投与する。

（効果の判定） 実験例１と同様に延命率（ＩＬＳ）を求める。

（被験薬剤） （Ａ）グルコヘプトナトーヒドロキソ（トランス−１−
１２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ｎ） （Ｂ）ジクロル（シス−ジアミン）白金（ｎ）（以下余
白） （結　果） 上記において、シスプラチンではマウスが６０日以上生
存した例がみられなかったのに対し１本発明化合物では
りＯ″′／　および乙０”／にβ与の時〜 マウスの生存例がみとめられた。

実験例３ 腎毒性 （試験方法） ＤＳ系マウス（雄、３〜６週令）を各投与群に６匹使用
して、無麻酔下で尾静脈より被験薬剤を投与し、そのｔ
日夜にベンドパルビタール麻酔下で腹部大静脈よりヘパ
リン塗布シリンジで採血する。全血は３００θｒｐｍで
７５分間室温で遠心し。

血漿を分離する。被験薬剤は、使用直前にＪ［ブドウ糖
注射液に溶解し、０／ｍｌ／／θｇ体重の容量で投与す
る。対照群には同容量の５％ブドウ糖注射液を投与する
。採取した血漿についてコレステロール、クレアチニン
、血漿尿素窒素、および乳酸脱水酵素（ＬＤＨ）を測定
する。

（被験薬剤） （Ａ）グルコヘプトナトーヒドロキソ（トランス−１−
１２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ） （Ｂ）ジクロル（シス−ジアンミン）白金（ＩＩ）（以
下余白） 前記性においてＰはプロパビリティ（Ｐｒｏｂａ　−ｂ
ｉｌｉｔｙ）の略であり有意差を表わす。

上記結果より、シスプラチンは腎機能へノ影響および全
身への作用は著明であるが９本発明の化合物はほとんど
影響を与えない。

特許出願人　　塩野義製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式： ［式中、Ｒは−（ＣｍＨ２ｍＯ，、）−ＯＨ（ＣｎＨＪ
   ｎ−２ｏｎ−／）−ＯＨ１もしくはＣ７〜Ｃ−低級アル
   キル を示すか、または ＲＣＯＯはカルボキシル基を有する水溶性ビタミン類の
   残基を示す。 （ｍは１〜乙の整数、およびｎはグ 〜ｊの整数を示す。） また、１２−ジアミノシクロヘキサンの立体配位はシス
   、トランス−ｄ−、もしくはトランス−１−を示すもの
   とする。］で示される。新規ｔ２−シクロヘキサンジア
   ミン白金錯体。