JPS60209595A - 抗腫瘍性白金錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗腫瘍活性を有する新規白金（ｎ）錯体に関す
る。よシ詳しくは、本発明は新規な抗腫瘍性のパノージ
アミノシクロヘキサン１／−アミンメチルシクロオクチ
ルアミンおよび／、２−ジアミン−！、≠−ジメチルペ
／り／の白金Ｃｍ）１１８体に関する。

〔従来の技術〕

八−−ジアミノンクロヘキサン、／−アミノメチルシク
ロオクチルアミンおよび八−一ジアミノー！、≠−ツメ
チルペンタンの種々の白金（Ｕ）錯体が科学および特許
文献に抗腫瘍活性を有すると開示された。

へ！−シアミッククロヘキサンの白金（ＩＩ　）錯体に
関しては、初めの抗腫瘍性錯体は、例えば引ｏｉｎｏｒ
ｇ、Ｃｈｅｍ、　２　：　／　ｌｒ　７〜ｊ　／　０　
（／り７３）に報告されたノクロロ（／、２−ジアミノ
ククロヘキサンン白金（［）であると思われる。この錯
体中の塩化物配位子は次いで檎々Ｑ無機および有機配位
子例えばニトフト、メタンスルホナト、タルトラド、ス
ルファト、メチルマロナト、オルトホス７７ト、アセチ
ルアセトナト、ビルパト、７タラト、オキサラド、グリ
セロホスファト、グルコナト、グリセラドなど、により
置換された（例えば％　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔ、　
Ｒｅｐ、　Ａ）ＣＩ）：／、！ｆ／り〜／３２よ（／り
７７）参照）。これらおよび池の類似体は米国特許第≠
、／乙り、♂弘り号、Ｊ−Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　２ノー（／、２）：　／３／！ｉ　〜／３
／ＩＣ／２７♂）、Ｊ、　ＣｌＩｎ、　Ｈｅｍａｔｏｌ
、　０ｎｃｏｌ。７（＋　）：　、ｒ乙７〜ｇ７１Ｉ（
／’１７７）−ビス（モノブロモアセケト）類似体参照
、Ｊ、　ＣＩ　Ｉｎ、　Ｈｅｍａｔｏｌ、　０ｎｃｏ１
．７　（／　）：、２３／〜２４Ｌ／Ｃ／り７７）；英
国特許出願第、２，００３．ｌＡ乙！ｒＡｊ）−１１−
−カルｅキーｙフｐ−ｙ　）類似体参照、Ｊ、　ＣｌＩ
ｎ、　Ｈｅｍａｔｏｌ。０ｎｃｏ１．７　（／　）　：
、！２０〜２３０Ｃ／り７７）−ケトマロナート、／、
２−ジブロモマレアート、／、２−ノブロモスクシナー
トのような配位子の類似体参照、Ｊ、　ＣｌＩｎ。

Ｈｅｍａｔｏｌ、０ｎｃｏ１．　Ｉ　（，２）　：　ｌ
ｌ−≠〜ｊＯ（７９７ｇ）一式、 の類似体の開示に注意、米国特許第≠、／／に、≠ｌｒ
号、米国特許第弘、２！；ｌ、、乙ｊ２号および米国特
許第≠２．２♂≠、６７Ｐ号−シス−ジヒドロ中７（／
、２−ソアミノシクロヘキサン）白金（１）およびＮ−
ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルタト配位子ヲ有する類
似体の製造に注意、に開示されている。

Ｊ、Ｉｎｏｒｇ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、／ノ：／３り〜／
弘りＣ／９７９）には／−アミノメチルシクロオクチル
アミンおよびパノージアミノーー、≠−ツメチルペンタ
ン（本発明の一定一体の出発物質）並びにそのようなア
ミン配位子とＣ１−，３０４”　、・ＣＨ３（０００″
″）２および（Ｂ　ｒ　ＣＨ２ＣＯＯ−）　２のような
配位子との錯体の製造が開示される。

米国特許第≠、３Ｊ′り、ｌｌ−２！；号には一般式、
（式中、ＸおよびＹはそれぞれまたは一緒になってハロ
グナト、ニトット、スルホナト、モノ力ルゲキシラト、
スルファトおよびジカル〆キシラトからなる群から選ば
れる／官能性または２官能性配位子を表わし、ｎおよび
ｍはそれぞれ／または２の！１数である） の抗腫瘍性有機白金錯体が開示されてしする。

欧州特許出願第３３，３００号には抗ｔｍ瘍薬として式
、 〔式中、−Ｂ　−８−は または Ｒ２−Ｃ１−１−Ｎ）−１２ （式中、Ｒ工およびＲは同一かまたは異なつていて、そ
れぞれ水素、アルキル基またはアリール基であυ、ｎｓ
ｍおよびＬはＯまたは７〜３の整数である） を表わし、八〇およびＡ２の少くとも７つはＣＯＯ− ＣＯＨ ＣＯＨ ０８２０日 であり、池の７つはＯ−グルコン酸の配位子、Ｃ４−１
ｓｒ−″、１″″、Ｆ−、ＸＣＨ２ＣＯＯ″″（式中、
Ｘはａｓ　ｌｊ　ｆ　：／原子である）、ＮＯ３−１ｓ
ｏ、−”、ｌ−１２ＰＯ，−またはＲ２０であυ、ある
いは−緒になったときＡ　とＡ　とはＰｔ（…）ととも
に環を形成することｌ　２ ができ、後者Ｏ場合に−Ａエニー２−・はＤ−グルコン
酸の配位子である〕 の白金ＣＦＩ）４体が開示される。

英国特許出願第２，０Ｙ３Ｊ≠！号には抗腫瘍薬として
式、 〔式中、Ｒ工およびＲ２は独立に水素あるいは置換＊ｉ
は非置換のアルキル、シクロアルキル、アリールまたは
アラルキル基であるか、あるいはＲとＲ２とは−緒にな
ったとき置換または装置換のシクロアルキル基であるこ
とができ、Ｒ３およびＲ１はそれぞれ独立に水素あるい
は置換またｔ１４＝ｆｉ換のアルキル、アリールまたは
アラルキル基であり、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素原子
、スルフアート基、置換または非置換のカルボキク２−
ト基であシ、ＹはＸとは無関係に塩素、臭素またはヨウ
素原子、ヒドロキシル基、ニドラード基あるいはカルボ
キク２−ト基である〕 の白金（ｎ）錯体が開示されている。

英国特許出願第２．０２４ｔ、と２３Ａ号には抗腫瘍薬
として式、 ４ 〔式中、Ｒ工およびＲ２はそれぞれ独立に水素原子ある
いは、場合によシ置換されたアルキル、シクロアルキル
、アリールまたはアラルキル基であり、あるいはＲよと
Ｒ２とはともに、場合により置換されたシクロアルキル
基であり、Ｒｓ　ｂよびＲ４はそれぞれ独立に水素原子
あるいは、場合により置換されたアルキル、アリールま
たはアラルキル基であり、Ｘは陰イオン基である〕 の白金（［）錯体が開示されている。

アミン配位子へ２−ノアミノ／クロヘキサ／をクスー、
トランス−ｄ−およびトランス−ｔ−異性体の混合物と
して使用してそのような串発物質から誘導された相当す
る異性体混合物を製造することができる。あるいは、そ
して好ましくは、へλ−ジアミノシクロヘキサンハ、例
え！；！’　米ＩＩＩ　％許第≠、／乙り、ど４／、６
号に開示された手順によシ、個々のシス−、トランス−
ｄ−およびトランス−を−異性体に分離することができ
る。これらの個々の異性体はすべて本発明の錯□体の製
造に使用でさるけれども、好ましい出発物質は、以下ト
ランス（−）−異性体として示すトランス−を−異性体
である。この異性体は、先に池の／、２−ジアミノシク
ロヘキサン白金（Ｉｎ錯体における最高の活性を与える
と報告された（例えば１．Ｇａｎｎ　乙７：り２／〜り
、２．２　、　／り７乙およびＪ、　ＣｌＩｎ。

Ｈｅｍａｔｏｌ、０ｎｃｏ１．　Ｉ　（２）　：≠＜Ｚ
〜ＳＯ。

／り７ｇ参照）。

多数の白金（ｎ）錯体が若干の抗腫瘍活性を有すると開
示されたけれども、一層有利な性質、すなわち、よシ大
きい活性、よシ広範囲のスペクトル、よシ少い毒性など
、を有する新規な白金（…）錯体が依然として要求され
ている。現在抗腫傷薬として市販されている唯一の白金
錯体であるシスプラチン（ｃｌｓｐｌａｔｌｎ　）を超
える有意な利点を有する白金錯体が殊に望ましい。

〔式中、／、２−ジアミノシクロヘキサンの立体異性は７スー、トランス（＋）−またはトランスであるか、あるいはＲ１とＲ２とは一緒になっての基を表わす〕

の新規な白金（ＩＩ）錯体を提供する。

ａの観点において、本発明は式、 ｃＨ２ ａｓ、−ｃＨ Ｈ３ ０白金（ＩＩ）錯体を提供する。

なお他の観点において、本発明は式、 （式中％Ｒ’およびＲ２は一緒になったときにを表わす
） の白金（Ｉｆ）錯体を提供する。

本発明にょシ提供される錯体は実験マウス腫瘍に対して
試験したときに高い抗腫瘍活性金表わす。

本発明の錯体は文献に記載された相当するジクロロ白金
（ＩＩ）錯体から製造される。／−アミノメチルシクロ
オクチルアミンおよσ／、２−ジアミノ−，２１弘−ジ
メチルペンタｙのジクロロ錯体の製造は、例えばＪ、ｌ
ｎｏｒｇ、　Ｂｌｏｃｈｅｍ、　／　／　：　／　３り
〜／４’−タ（／９７り）に開示され、またシス−、ト
ランス（＋）−およびトランス（−）−ジクロロ（／、
、２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）は、例え
ば米国特許第弘、ｉｔ９．ｔ≠６号に記載されている。

前記のようにジクロロ（／、２〜シアミツククロへΦサ
ン）白金（ｎ）のクスー、トランス（＋）−またはトラ
ンス（−）−異性体、あるいは異性体の混合物のいずれ
もここに開示される汽λ−ジアミノシクロヘキサンの新
規錯体の製造に出発物質として使用できるけれども、ト
ランス（−）−出発物質は、この物質を用いた最終生成
物の生物学的活性が幾分高いのでその使用が好ましい。

ジクロロ白金（ｉｆ）錯体を用いる本発明の錯体の製造
は技術的に知られた池の白金（■）錯体の製造に使用さ
れる通常の手順により行なわれる。

７つの適当な手順では、例えば適当なツク０口錯体音所
望配位子の銀塩と反応させる。典型的にはノクロロ錯体
約／ミリモルを水中で適当な二銀塩約０．２ｊミリモル
と反応させる。ＡｇＣｔが溶液から沈殿し、戸夫される
。所望の錯体は次いで−例えば真空で低温で蒸発させる
ことによシ涙液から単離される。生成物は、望むならば
真空で乾燥する前に適当な有＊尋媒（生成物が実質的に
不溶性である）で洗浄することができる。この手順は、
例えば実施例乙、了およびりに使用される。

池の虜当な手順には初め反応容器内でノート２ト白金（
Ｉｆ）錯体を形成し、次にこの中間体を所望配位子のア
ルカリ金属塩と反応させることが含まれる。典型的には
ジクロロ錯体的／ミリモルをＡｇＮＯ３約ＡりＪ−ミＩ
Ｊモルと水中で暗所において２０〜７０℃で／〜３時間
反応させる。反応混合物を次いで一般に室温で約２１７
一時間かきまぜ、冷却（例えば約≠℃に）し、濾過する
。Ｆ液に所望配位予約／ミリモル（二座配位子の場合）
または２ミリモル（単座配位子の場合）の水溶液を加え
る。水に十分不溶性であれば、所望の錯体は約７０〜ｇ
θ℃に加熱し、≠℃に徐冷すると一般に沈殿する。沈殿
した錯体を次いで濾過によシ回収することができる。こ
の手順は所望の錯体が低い水溶解度であれば適当であシ
１．実施例３に例示される。

殊に好ましい手順にはジクロロ出発物質をジヒドロキシ
錯体に転化し、次にこの中間体と所望の配位子とを反応
させることが含まれる。典型的にはジクロロ錯体の水溶
液ｉＡｇ２ＳＯ４と反応させ、暗所において室温で約、
２１Ｉ一時間かきまぜる。生じた溶液を濾過する。ｐ液
中に銀イオンがなければ反応が完結しておシ、スルファ
ト錯体がＭ液中に形成されたことを示す。次いでＰ液に
ｓ　ａ　（ＯＨ）２を加え、溶液を暗所で烙らに２ＩＩ
一時間かきまぜる。

次に溶液を濾過してＢ　ａ　ＳＯ２を除去する。この時
点でノヒドロキシ白金（ｎ）中間体を溶液中に含む水性
戸数を次に所望の配位子と反応させると相当する最終生
成物が生じ、例えば蒸発によりそれを水溶液から単離す
ることができる。この手順は実施例／〜−１≠〜ｊ１７
および１０〜／弘に示される。

本発明によシ得られる生成物錯体は一般にそれ以上の精
製を必要としない。しかし望むならば、錯体を常法によ
シ、例えば適当な溶媒（例えば水、ジメチルホルムアミ
ド、エタノールなど）に溶解し、所望の錯体が僅かに可
溶性であるにすぎない溶媒（例えばエタノール、アセト
ン、ノエチルエーテルなど）を大過剰に加えることによ
シ沈殿させることによって精製することができる。生成
物は次に暗所において真空で無水シリカゲル上で乾燥す
ることができる。

錯体はＩＲスペクトロスコピーおよびＪ。＋ｎｏｒｇ。

Ｂｌｏｃｈｅｍ、　／　／　；　／　３　Ｆ〜／　１ｌ
−２（／り７り）にＨａｌｌ　池により記載されたＴＬ
Ｃ糸を用いる薄層クロマトグラフィーによシ本質および
均一性について試験することができる。

〔錯体の生物学的性質〕

本発明により提供された錯体の抗腫瘍活性はマウスにお
けるＬ−／２１０白血病に対し、また一定の錯体につい
て池のマウス腫瘍系に対して測定した。

移植可能なマウスＬ／、２／　０白血病、シスプラチン
耐性Ｌ　／２／　０白血病、Ｂ／乙黒色腫、マシンｙ　
（Ｍａｄｌｓｏｎ　）　／　０り肺癌腫およびコロ／（
ｃｏｌｏｎ　）　、２乙癌腫に対する抗ｍ瘍試験の結果
が表／および表２に示される。

表／に７回およびｑｄ　／→ｊ投薬を用いたＬ／２１０
白血病に対し各白金化合物について得られた最高１Ｔ／
Ｃ値が示される。表／にはまたシスプラチン耐性系絖の
Ｌ　／、２１０白血病に対する試験結果が示される。

表２はｌｐＢ／Ａ黒色腫、０．２６癌腫およびＭ１０９
腫瘍に対し選んだ化合物それぞれについて得られた最高
％１’／Ｃ値が示される。また同時に測定したシスプラ
チンについて得られた最大効果も水式れている。各化合
物のシスプラチンに比較した最大効果の比もまた示され
ている。

本発明の化合物の副作用（毒性）試験の今日までの結果
は表３に要約され、よシ詳細なデータは表≠および表５
に示される。ＬＤ５０値（７回投与１ｐ）Ｕｓｏｐエマ
ウスにおいて一定の錯体、すなわ−ち実施例！、７、♂
、１０、／２および／ｊのもの、について試験した。池
の化合物は非常に少量の供給であったので、それらは用
量選定のためにＬ／、２／（１）試験から適量（０，Ｄ
、　）　ｔ−用いたＢＵＮ値に対する影響について試験
した。嘔吐試験の結果は弘化合物について表ｊに示され
る。

表　３ 泌７５タ　ｆ／ＩＡ／＋　＋Ｃざ） ／　／Ａ　ＮＤ　２　０　＝（／、２）、２　３０　ｉ
ＮＤ　３　０　＝（／乙）３　評　ＮＤ　Ｏ ≠　、２０　ＮＤ　２　０ ！；　１０　３０　／、６　０ 乙　≠０　’ＮＤ　Ｏ＝＜３２） ７　３．６　／／、３　／　０ ど　２０　□３／　３　０　冨（／乙）タ　弘♂　ＮＤ
　Ｏ ｌｏ　１０−２０３０．２　＜ ／／　２０　ＮＤ ／、２　．２！　７７　３　０ ／３　／Ａ　ＮＤ　Ｏ ａ、γスブラチンと比較した効果 ０　、　０ ＄　ｈ　間　ペ　〜 」虹−一一−ｌ ／　／２＊　／／／　／４’　１０ ．２　／乙　／／／　３　弘／ 乙　３．２＊　２／２　／３．ｊ　／７．Ｊ−♂　／ｌ
、＊　／／／　１５　／乙 ＊　致死量 実施例♂の化合物−急性致死性り≠分 動物における抗腫瘍活性および毒性に対する白金錯体の
評価に用いた方法は以下に要約される。

これらの方法は他によシ詳細に発表されている（　Ｒｏ
ｓｅ他Ｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔ、　Ｒｅｐ、　ｉ
ｉ：　／　３　ｊ。

／　５ｉ’　Ｉ　２　；　Ｆｌｏｒｃｚｙｋ　他、ｃａ
ｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔ、、Ｒｅｐ。

旦：／ざ７．／り♂２）。

（動　物） 雄および雌ＢＤＦ工、ＣＤＦ工、ＤＢＡ／、２、Ｂ　Ａ
　Ｌ　Ｂ／ＣおよびＣｊ７ＢＬ／乙マウス（７７〜２７
ｇ）’ｃ抗腫瘍性評価に使用した。毒性研究は雄ＢＤＦ
エマウスＣ２６−，２り１りおよび去勢雄Ｆｌｔｃｈ　
フエレット（／〜／、　ｔ　ｋｇ　）で行なりた。

（腫　瘍） 親糸のＬ１２１０白血病（Ｌ／、２１０）を適間隔で／
Ｑ５細胞の１ｐ　移植によ、９ＤＢＡ／、２マウスに維
持した。亜糸のシスプラチン耐性Ｌ　／２１０（Ｌ　／
、２１０／ＣＯＤ　Ｐ）を同様に維持したが、しかし経
過マウスはシスプラチン／、弘〜／ｋｇ。

弘日目移植後、でｌｐ処理した。Ｂ／乙黒色腫（ｓ／乙
）は２週目毎に（、ｔ７ＢＬ／ＡＶウスにＳＣ移植によ
シ維持した。マシン／１０り肺癌腫（Ｍｌｏり）および
コロン２乙癌ｍｃ　Ｃ，２乙ンはλ週目毎にＢＡＬＢ／
ＣにＳＣ移植によシ維持した。

〔抗腫瘍性試験〕

腫瘍接種量および径路、宿主、群の大きさ、並びに薬物
処理スケジュールおよび各腫瘍種に対する径路は表６に
要約されろ。各錯体は初めにＬ／２１０に対してワドレ
イ・イ／ステイチュー）　（Ｗａｄｌｅｙ　Ｉｎ５ｔｌ
ｔｕｔｅ　）によシ与えられた致死性データを基にして
、選んだスケジュール毎に弘用量水準で評価した。池の
腫瘍を用いた後の試験において錯体をＬ／：１１０試験
における最高許容水準を基にして選んだ最低３用量水準
で評価した。

シスプラチン処理群および塩類処理（または非処理）腫
瘍対照群が各試験に包含された。

Ｌ／２１０試験は３０日日目終え、Ｂ／乙、Ｃ，！６お
よびＭｌｏり試験は乙Ｏ日１に終えた（若干のＣ２乙試
験は７ｊ日目に終えた）。終結日に生存したマウスは剖
検し、腫瘍が見られなければ治癒したと考えた。マウス
は毎日観察し、シスプラチンと比較した比較抗腫瘍活性
を治癒したマウスの数および次のように規定し九％　Ｔ
／Ｃを基にして決定した。

未処理マウスの半数生存時間 錯体が〉／２ｊのＩＴ／Ｃ値を生ずれば活性と考えた。

〔４性試験〕 ７回投与１ｐＬＤ５ｏ値はＢＤＦエマウスにおいて示し
た錯体について決定した。マウス、ｊ〜１０／用量、−
投薬後３０日間観察し、ウニイル（ｗｅｂ）法（８１ｏ
ｍｅｔｒｌｃｓ　＊　ざ；２≠２．／りｊ２）によシＬ
　Ｄ５０値を計算した。

Ｌ／、２１０に対して活性であった錯体はマウスにおけ
る血液尿素窒素（ＢＬＪＮ）値に及ぼす影響を測定する
ことにより腎毒性について評価した。

Ｉｌ、ｏ〜ｊＯマウス／試験の群を眼窩後方叢から採血
し、Ｃｅｎｔｒｌｆｌｃｈｅｍ　Ｓｙｓｔｅｍ　４’０
０を用いる変法ウレアーゼ法によシ個々のＢＬＪＮ値を
測定した。

試験一体または対照のための塩類は／ｉｐ注射で数種の
用量で（！〜１０マウス／用量）与えた。

錯体の最高用量は通常そのＬＤ５ｏ値またはＬ／２１０
試験における最適７回量の／、５倍に相当した。

少くとも２つのよシ低い用量を用量−活性相関の評価を
表わしていた。ＢＬＪＮ値は投薬後≠日および７日測定
した。ＢＵＮ値〉３０ダチが薬物誘発１ｇ毒性の指標と
考えられた。

選んだ錯体を７エレノトにおいて催吐性効果について評
価した。試験薬物は？之スとして１ｖ投与し、動物を６
時間観察した。最辺の催吐性エビンード（レノチングお
よび嘔吐の排出）までの時間およびエピソードのｒ＆を
記録した。各錯体の初期試験用量はシスプラチンと比較
したマウスに致死性を生ずるその効能を基にして選んだ
。後の試験用量は初期用量の催吐性反応および致死性を
基にして選んだ。

前記データによシ示されるように、本発明の白金化合物
は哺乳動物における悪性腫瘍に対する抑制活性を示す。

従って本発明の／観点によれば、本発明の化合物、すな
わち実施例／〜／ｊ記載の生成物、の有効腫瘍抑制用量
を投与することを含む悪性腫瘍に冒された哺乳動物宿主
を治療的に処置する方法が提供される。

他の観点によれば、本発明の化合物の腫瘍抑制量を薬剤
に許容されるキャリヤーまたは希釈剤と組合せて含む薬
剤組成物が提供される。

本発明の白金化合物は、好ましくは当技術分野で知られ
た池の抗腫瘍性白金錯体、例えばシスプラチン、と同様
の方法で非経口的に投与される。

非経口投与用薬剤には無菌の水性剤または非水性剤、懸
濁剤または乳濁剤が含まれる。それらはまた投与前に無
菌の水、生理的食塩水または若干の池の無菌の注射媒質
に溶解できる無菌の固体組成物の形態に製造することが
できる。

用いる実際の好ましい投薬量は、使用する個々の化合物
、配合した個々の組成物、適用の様式、並びに治療され
る個々の位置、宿主および疾患によって変動することが
認められよう。一般に化合物は腹腔内、静脈内、皮下ま
たは局所に注入される。薬物の作用を改変する多くの因
子、例えば年令、体重、性、食餌、投与の時間、投与の
径路、排出速度、宿主の状態、薬物組合せ、反応感受性
および疾患の程度、が当業者によシ考慮されよう。

投与は最大許容量内で連続的または定期的に行なうこと
ができる。所与の組の条件に対する最適投与割合は通常
の用量決定試験を用いて当業者によシ容易に確認される
ことができる。

本発明の化合物を製造する例示方法が以下に提供される
。しかし、これらの実施例は発明の範囲を用いた特定の
手順に限定する意味ではない。溶媒糸の記載に用いた容
積比は容積／容積である。

実施例　／ ビットトランス（−）−／、２−ジアミノシクロヘキサ
ン白金（ＩＩ）の製造 シスーノヒドロキシーへ−−ノアミノンクロヘキサン白
金（■）（乙ｇ６ダ）とホウ酸（１２０ｍ９＞との混合
物ｔｓｏ℃で７時間加熱した。黄色から金色へ多少の色
の変化があった。溶液を蒸発乾固すると表題の生成物が
金色固体として得られた。生成物は水およびアルコール
の両方に可溶性であった。

ＩＲは示した構造を支持した。ＴＬＣ系インプロノ母ノ
ール：水酸化アンモニウム（０，Ｉ　Ｎ　）（／　：　
／）中で試験すると生成物はｏ、ｇｇのＲスを与え、ｎ
−ブタノール：木酢＃：＋２ｏ（／、ｚ：Ｊ：ｊ）糸に
おいてＲ，は０．ｊ２であった。

実施例　！ オΦサロアセタトトランス（、−）−／、、２−ジアミ
ノシクロヘキサン白金（Ｉ［）の製造１； シスージヒドロ争り−／、２−ジアミノ／クロへ午サン
白金（Ｉｆ）Ｃ３１ＩＬ３ダ）とオキサロ酢酸Ｃ／４ｔ
Ｏｍ＆）との混合物を５０℃で２時間加熱した。溶液は
黄色から金色に変化した。溶液を蒸発乾固すると表題生
成物が金色固体として得られた。

生成物は水およびアルコールの両方に可溶性であシ、下
記ＴＬＣ系で次のＲ７値を与えｆｃ：ｎ−ブタノール：
氷酢酸：＋２０ （／、２：ｊｌ−）　０，１．ｌＩ− イングロ・臂ノール：　０．　／　Ｎ　−ＮＨ４０Ｈ（
／　：　／　）　０．りＯ ｌＲは示した構造を支持した。

実施例　３ ビスーヘグタフルオロプチジトトランス（−）−へ！−
ジアミノシクロヘキサン白金（Ｉｆ）の製造 ノクロロ（／、２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ｎ
）（７乙ＯＴｎ？）および硝酸銀Ｃ６ｆＯｍｌｌ）を暗
所において５０℃で３時間かきまぜた。反応混合物を、
２≠時間冷却して涙過した。過剰のへゲタフルオロ酪酸
ナトリウムをｐ液に加え、反応混合物を６０℃で加熱し
た。沈殿が生じ、これを濾過し、水で洗浄すると表題生
成物Ｃ３ｊＯｍ９）が生じた。生成物は水に不溶性であ
るが、しかしアルコール（エタノール）にｊＯ〜／ＷＬ
ｔまで溶解する。ＴＬＣ，％セルロース上ｎ−ゲタノー
ル：酢ｍ：＋２０（／２　：　３　：　ｊ）において生
成物はＯ６ざ３のＲ，（スポット溶媒ヘグタフルオロ酪
ｒＨ含有エタノール）を与えた。ＩＲは示した構造を支
持した。

実施例　≠ ビス（アセトアセケト）トランス（−）−／、、２−ジ
アミノシクロヘキサン白金（Ｉｔ）の製造シス−ジヒド
ロキシ−／、２−ノアミノククロヘキ？７白金（ＩＩ　
）　（３１Ａ３ｍ９）とアセト酢酸（２２０１ｎ９）と
の混合物をかきまぜながら１０℃で２時間加熱した。溶
液の色は黄色から無色になった。真空蒸発によシ溶液か
ら表題生成物を単離し、冷アルコールで洗浄した。生成
物は水溶性であシ、下記ＴＬＣ糸で試験したとき次のＲ
ｆ値を与えた： ｎ−ブタノール：酢虐：Ｈ２０ （／２　：ｊ　：ｊ）　θ、ど♂ イングロノ母ノール：　０．　／　Ｎ　−ＮＨ４０８（
／　：　／　）　０．♂３ １Ｒは示した構造を支持した。

実施例　よ ビス（２−ケトブチ２ト）トランス（−）−／２．２−
ジアミノシクロヘキサン白金（ＩＩ）の製造Ｏ。

シス−ジヒドロキシ−／、＋２−ジアミノシクロヘキサ
ン白金（■）（３弘３ｍｇ）とケト酪酸（２，２≠〜）
との混合物を水中で５０℃で７時間加熱した。

溶液を欠いで蒸発乾固し、生じた固体を冷アルコールで
洗浄した。表題生成物が白色固体（３／ｊｒｎ９）とし
て得られ、それは水溶性であるが、しかしアルコール中
に単に僅かに溶解する。生成物は下記ＴＬＣ糸中で試験
したとき次のＲ，値を与えた： ｎ−ブタノール：酢酸：水　（／、２：ｊ：ｊ）　０．
乙タイングロ・リール：０．／Ｎ−ＮＨ，ＯＨ（／　’
、／）０．７７１Ｒは示した構造を支持した。

実施例　乙 チミジラトトランス（−）−／、２−シアミッククロヘ
キサン白金（ＩＩ）の製造 ジクロロ（７，２−ジアミノ７りロヘキサン）白金（Ｉ
Ｉ）（７乙Ｏｍ＆）とチミジンーリ／酸二銀塩／、０♂
９との混合物を水３０．ｄ中に懸濁した。反応混合物を
暗所において室温で３乙時間がきまぜ、次いで塩化銀を
濾過し、そのＰ液を蒸発乾固した。

得られた表題生成物（乙り１１は水溶性であるが、しか
しアルコールに不溶性である白色物質であった。下記Ｔ
ＬＣ糸で試験したとき次ＯＲ７が得られた。

ｎ−プｐ　／　−ｐｙ　：酢酸：Ｈ２ＯＣ／、２”、３
’、６）ＯＪｊイングａ□ｉ　−ル　：　Ｑ／　Ｎ−Ｎ
Ｈ４ＯＨ（／　：　／　）　０．１５’１Ｒは示した構
造を支持した。

実施例　７ ｎ−ブチルｄ？ロナトト２／ス（−）−へ！−ジアミノ
ンクロヘキサン白金（ｎ）の製造シス−ジヒドロキシ−
／、２−ジアミノシクロへキサン白金ｉ）（乙了乙ｍ９
）およびブチルホウ酸（，２０３ｍ？）を水に溶解した
。反応混合物を５０℃で２時間加熱した後混合物を真空
下に濃縮した。溶液が蒸発するとともに固体物質が溶液
から生じた。この固体物質を沖過によシ捕集し、水で洗
浄すると表題生成物が生じた。生成物は水に不溶性であ
るが、しかしアルコールに完全に溶解する。ＴＬＣ糸セ
ルロース上ｎ−ブタノール：酢酸：水（／、２：３：Ｊ
−）において生成物は０．７７ＯＲ，ｋ与えた。ＩＲは
示した構造を支持した。

実施例　ざ マノガナトトランス（−）−７，２−シアミッククロヘ
キサン白金（ＩＩ）の製造 ジクロロ（／、、２−シアミッククロヘキサン）白金（
ｎ　）Ｃ３ｇｏｍｇ）とマンガン酸銀３０！ダとの混合
物を暗所で６００時間スラリーした。生じた溶液を濾過
し、蒸発乾固すると表題生成物≠７■が生じた。下記Ｔ
ＬＣ糸で試験したとき次のＲｆ値が得られた： ｎ−ブタノール：酢酸：水　（／、２：３：５）０．７
４ｔイングロΔノール：０．／Ｎ−ＮＨＯＨ（／　：　
／　）　０．３３１Ｒは示した構造を支持した。

実施例　タ クロマトトランス（−）−／、；−ジアミノシクロヘキ
サン白金（Ｉ［）の製造 ジクロロ（／、、２−シアミッククロヘキサン）白金（
［）＜３１０ｍ９）とＡｇ２Ｃｒｙ、　３　／　Ｏｍｏ
トＯ混合物と水中に懸濁し、暗所において室温でｔＩ−
ｒ時間かきまぜた。ｌＩＬど時間後溶液を涙過し、蒸発
乾固すると表題生成物が淡緑色味のある黄色の固体とし
て生じた。生成物は水に可溶性であるが、しかしアルコ
ールには単に僅かに溶解する。生皮・物をアルコールで
洗浄し、真空で乾燥すると最終収駄ｆｓ　ｍｙが生じた
。ＴＬＣはローブタノール二ｍ酸：　水（／　Ｊ　：　
３　：　３；　）　糸ＱＣオイテＲｆ＝ｏ、７１７−に
１つのバンドを示した。ＩＲは示した構造を支持した。

実施例　１０ メラト／１．２−ジアミノーコ、≠−ジメチルインタン
白金（ｎ）の製造 Ｈ３ シス−ジクロロ−へ！−ジアミノー！、≠−ジメチルペ
ンタン白金（１）（／、／７７ｇ）とＡｇ２Ｓ０４２３
乙■との混合物を水３！−中に懸濁し、暗所において室
温で２４を時間かきまぜた。生じた溶液を濾過し、ｐ液
を銀イオンが存在しないことについて試験した。銀イオ
ンのないことは反応が完全であることおよびスルファト
パノージアミノーー、≠−ジメチルペンタン白金（ＩＩ
）が得られたことを示した。次いで炉液に５ａ（ＯＨ）
２・了Ｈ２０り≠ｊダを加え、反応混合物ｔ−２≠時間
かきまぜた　（Ｂａ　イオンに対する試験はこの時点で
陰性であった）。ノヒドロ千シ／１．２−ノアミノ−２
，４Ｌ−ツメチルペンタン白金（ｎ）生成物は単離しな
かった。ホウ酸Ｃ１１３ｍ＆）を反応ｍ液に加え、溶液
ｔ−ｊＯ℃で７時間加熱した。溶液は淡黄色から暗金色
に変化した。溶ｔｉ、を蒸発乾固すると表題生成物０．
、！ｉ′１０１１が金色固体として生じた。生成物は水
およびメタノールに可溶性であった。下記ＴＬＣ糸で試
験したとき欠のＲｆ値が得られた：ｎ−ブタノール：酢
酸：水　（／、２：３：ｊ）０．ＡどイングロＡノール
二〇、／Ｎ−ＮＨ，０）−１（／　：　／　）　０．７
よＩＲは示した構造を支持した。

実施例　／／ ホスホノアセタトトランス（−）−／、２−シアミノシ
クロヘキサン白金（ｎ）の製造 シス−ジヒドロキＶ−／、、２−−）アミノシクロヘキ
サン白金（■）（乙ｔＡ６ｍｇ）とホスホノ酢酸＜２１
０１ｎ？）との水／ｊ−中の混合物を５０℃で７時間加
熱した。反応混合物を蒸発乾固し、エタノールで洗浄し
て未反応出発物質を除去した。得られた生成物＜３；１
０Ｉｎ９）は水溶性であるが、しかしアルコール不溶性
である。ＩＲはホスホノ酢酸が二座配位子として作用し
たことを示す。下記ＴＬＣ糸において試験したとき次の
Ｒｆ値が得られた： ｎ−ブタノール：酢酸：水　Ｃ／２　：Ｊ：ｊ）０．３
３イングロノぐノール：０．／Ｎ−ＮＨ４０８（／　：
　／　）　０．７３実施例　／２ ヒドロ午ジメチルホスホナトトランス（−）−／２．２
−ジアミノシクロヘキサン白金（Ｉ［）の製造シスーノ
ヒドロキシー／、２−ジアミノシクロヘキサン白金（ｎ
）（６に−６り）とヒドロキシメチルホスホノ酸（，２
，２≠ｍｙ）との水１３ｇｎｌ中の混合物を５０℃で７
時間加熱した。生じた溶液を蒸発乾固すると表題生成物
が生じた。生成物は水およびエタノールの両方に可溶性
である。生成物を水に溶解し、アセトンで沈殿させて未
反応出発物質を除去した。収量：３よアダ。下記ＴＬＣ
糸において試験したとき次のＲｆ値が得られた：ｎ−ブ
タノール：酢酸：水、　（／１２：ｊ：、ｔ）　ＯＪＯ
イングロー９／−ル：０．／Ｎ−ＮＨ４ＯＨ（／　：　
／　）　０ＪＯＩＲは示した構造を支持した。

実施例　／３ メラト／−アミノメチルククロオクチルアミン白金（ｎ
）の製造 シスーノクロロー／−アミンメチルシクロオクチルアミ
ン白金（ＩＩ　）　ｌ’ｌｌ−１１−４ＡとＡｇ２５ｏ
。

乙２弘■との混合物を水２ｊ−中に懸濁し、暗所におい
て室温で２≠時間かきまぜた。次いで溶液を濾過した（
Ｐ液中に銀は存在しなかった）。欠いてｐ液にＢａ　（
ｏＨ）２−ｆ＋２ｏ　Ａ　３０ｍ１ｋ加え、溶液を暗所
で２ＩＩ一時間かきまぜた。次に溶液を濾過してＢ　ａ
　Ｓ　Ｏ４を除去した。ホウ酸（／２乙ダ）ｔＦ液に加
え、溶液を５０℃で／時間加熱した。

溶液は黄色から金色に変化した。反応混合物を蒸発乾固
すると表題生成物＜ｔ！ｒ夕ｒｒｕｉ）が得られた。

生成物は水およびメタノールの両方に可溶性である。精
製は水に溶解し、イングロ・９ノールで再沈殿すること
により達成された。下記ＴＬ糸において試験したとき、
次のＲ，値が得られ九：ｎ−ブタノール：酢酸：水　（
７，２：３：幻　０．６ｊイングロ・リール：（１；１
．／Ｎ−Ｎ）−１４０）−１（／：／）　０．７０１Ｒ
は示した構造を支持した。

実施例　／弘 λ−ケトグルタラドトランス（−）−／、２−シアミッ
ククロヘキサン白金（ＩＩ）の製造シスージヒドロキ’
／−／、２−ジアミノシクロヘキサン白金（ｎ）（Ａｆ
乙Ｉｎｆ／）と２−ケトグルタル酸（３θθ・η）との
混合物を水／ｊ―に溶解し、反応混合物を３０℃で２時
間かきまぜた。ｍ液は色が輝黄色から淡コハク色に変化
した。溶液を蒸発乾固すると表題生成物が褐黄色固体と
して得られた。生成物はアルコールおよび水の両方に可
溶性である。下記ＴＬＣ系において試験したとき、次の
Ｒｆ値が得られた： ｎ−ブタノール：酢に＝水　ＣＩ２’、３”、ｊ）０．
？コイングロノリール：０．／Ｎ−ＮＨ，ＯＨ（／　：
　／　）　０．ざ♂ＩＲは示した構造を支持した。

実施例　／ｊ ホスホノアセタト／−アミノメチルシクロオクチルアミ
ン白金（［［）の製造 （（ シス−ジクロロ−／−アミノメチルシクロオクチルアミ
ン白金（■）Ｃ１，２１１，９）とＡｇ２ＳＯ４り３乙
ダとの混合物を水３０−中に懸濁し、暗所において室温
で２１７一時間かきまぜた（ｍ液はＡｇ＋に対し陰性で
あることを試験した）。ｍ液にＢａ　（ＯＨ）　２　・
トＨ２０（Ｐ　４Ｌｊ　”？　）を加え、生じた溶液を
暗所で２４１時間かきまぜた。溶液を濾過してＢａＳＯ
４ｋ　’Ｉｋ　去Ｌ　タ。シス−ジヒドロキシ−／−ア
ミノメチルシクロオクチルアミン白金（ｎ）ｇ導体は単
離しなかった。ホスホノ酢酸（４ｔｊ　Ｏｍ？）をｍ液
に加え、溶′ｔｉ、を夕Ｏ℃で７時間加熱した。

ｍ液の色は黄色から無色に変化した。溶液を蒸発乾固し
、生じた固体とメタノールで洗浄すると表題生成物０．
７０　＆が淡緑色がかった白色固体として得られた。生
成物は非常に水溶性である。下記ＴＬＣ系において試験
したとき、次のＲ０値が得られた： ｎ−ｆり／−ル：酢酸：水　ＣＩ２：３：ｊ）０、ｌ／
Ｌ／イングｏノ４’／−ル：（７，／Ｎ−ＮＨ４０８（
／　：　／　）　０．．２／ＩＲは示した構造を支持し
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　次式の化合物： 式中、八−−ジアミノシクロヘキサンの立体異性ハシス
   ー、トランス（＋〕−またはトランス（−〕−であ９勺
   Ｒ１およびＲ２はともにであるか、あるいはＲ１とＲ２
   とは一緒になって式、 の基を表わす。　。 （２）　Ｒ１およびＲ２がともに−０ＣＣＦ２ＣＦ２Ｃ
   Ｆ３である、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （５）　Ｒ’およびＲ２が、−緒になってを表わす、特
   許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （６）　Ｒ’およびＲ２が、−緒になってを表わす、特
   許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （７）　Ｒ１およびＲ２が、−緒になってを表わす、特
   許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （８）　Ｒ１およびＲ２が、−緒になってを表わす、特
   許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （９）　Ｒ１およびＲ２が、−緒になってを表わす、％
   肝請求の範囲第（１）項記載の化合物。 αＩ　Ｒ１およびＲ２が、−緒になってを表わす、特許
   請求の範囲第（１）項記載の化合物。 αＩ　Ｒ１およびＲ２が、−緒になってを表わす、特許
   請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （２）　Ｒ１およびＲ２が、−緒になってを表わす、特
   許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 ＣＬＩＲおよびＲが、−緒になって １ １ を表わす、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 α４　次式の化合物： 式中、ムコ−ジアミノシクロヘキサンの立体異性はトラ
   ンス（＝）であり、ＲおよびＲは−０ＣＣＦ２ＣＦ２Ｇ
   Ｆ３、−ＵＣＬ；Ｈ２Ｃ；ＯＬ；Ｈ３特＃ｌＦ請求の範
   囲第αψ項記載の化合物。 αＱ　Ｒ１およびＲ２がともに １ −ＯＣＣＨ２ＣＯＣＨ３である、特許請求の範囲第α◆
   項記許祠求の範囲第Ｑ◆項紀載の化合物。 燵呻　Ｒ１およびＲ２が、−緒になってを表わす、特許
   請求の範囲第（１４項記載の化合物。 （６）　Ｒ１およびＲ２が、−緒になってを表わす、特
   許請求の範囲第α◆項記載の化合物。 Ｋｌ＄　ｐｌおよびＲ２が、−緒になってを表わす、特
   許請求の範囲第９４項記載の化合物。 Ｉｎ　Ｒ１およびＲ２が、−緒になって１ 金表わす、特許請求の範囲第０４項記載の化合物。 に）　Ｒ１およびＲ２が、−緒になってを表わす、特Ｊ
   ′Ｆ請求の範囲第ｃＩ４項記載の化合物。 に）　Ｒ１およびＲ２が、−緒になってを表わす、特許
   請求の範囲第←◆項記載の化合物。 （ハ）　Ｒ１およびＲ２が、−緒になってを表わす、特
   許請求の範囲第α◆項記載の化合物。 に）Ｒ１およびＲ２が、−緒になって を表わす、特許請求の範囲第ＣＩ４項記載の化合物。 （ハ）　Ｒ１およびＲ２が、−緒になってを表わす、％
   ｉｆ１′請求の範囲第１Ｊ１項記載の化合物。 Ｈ３ を有する化合物。 に）式： （式中　Ｒ１およびＲ２は一緒になって＾ を表わす） を有する化合物。 四　式： を有する、特許請求の範囲第（財）項記載の化合物。 に）式： を存する、特許請求の範囲第（ハ）項記載の化合物。