BG61482B1 - нови комплексни съединения на рт(ii) с циклоалканспиро- 5'-хидантоини - Google Patents
нови комплексни съединения на рт(ii) с циклоалканспиро- 5'-хидантоини Download PDFInfo
- Publication number
- BG61482B1 BG61482B1 BG97502A BG9750293A BG61482B1 BG 61482 B1 BG61482 B1 BG 61482B1 BG 97502 A BG97502 A BG 97502A BG 9750293 A BG9750293 A BG 9750293A BG 61482 B1 BG61482 B1 BG 61482B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- complex
- hydantoin
- hydantoins
- cycloalkanespiro
- platinum
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Комплексни съединения на Рt(II) с циклоалканспиро-5'-хидантоин с обща формулав която n има стойност 4 или 5.
Description
Изобретението се отнася до нови комплексни съединения на Ρί/ΙΙ/, които проявяват противотуморна активност, до оптимизиран метод за тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства.
Известно е, че редица комплекси на Ρί/ II/ проявяват противотуморна активност /1, 2/. Установено е, че съединения с хетероциклени или алициклени пръстени, които участват в хелат, т.е.свързват се с платината чрез азотните си атоми, проявяват значителна биологична активност /2/. Синтезиран е комплекс от подобен тип: цис-диамин-1,1-циклобутандикарбоксилато платина /II/, който проявява висока противотуморна активност /3/.
Задачата на изобретението е да се синтезират нови комплекси на Ρΐ/ΙΙ/ с циклопентанспиро-5'-хидантоин и с циклохексанспиро5'-хидантоин, които имат висока противотуморна активност и ниска токсичност.
Новите комплекси на Ρί/Н/ имат обща формула ( сн2)п 3 С( МИСО) СОШ ) 2» в която η има стойност 4 или 5.
Методът за получаване на комплексите отчита условията за синтез на база цис-дихлородиаминплатина /П//4/ и допълнително е усъвършенстван за извършване на процесите:
[Р4(МН3)2С12] + 2ΑδΝΟ3 + 2Н2О = [Ρ«ΝΗ3)2(Η2Ο)2] <ΝΟ3)2+2Α8α [Ρί(ΝΗ3)2(Η2Ο)2] (ΝΟ3)2 + Ь = [Ρΐ(ΝΗ3)2Ε] + 2ΝΟ’+ 2Η2Ο като Ь е циклопентанспиро-5’-хидантоин, респ. циклохексанспиро-5'-хидантоин.
Получените комплексни съединения представляват бледожълти кристални вещества, разтворими в Н2О, С2Н5ОН и ацетон.
Новите комплексни съединения на Ρί/ΙΙ/ имат противотуморна активност. Комплексът на Ρί/П/ с циклопентанспиро-5'-хидантоин удължава живота ва мишките с левкемия Л1210 до 185,7% Т/С при доза 20 т£/к£. Не помалък е ефектът на съединението при дози 10 т£/к£ и 30 те/к£ - съответно 181,4% и 174,3%
Т/С. Комплексът на Ρί/Π/ с циклохексанспиро-5'-хидантоин има ефект върху левкемия Л1210 142,9% Т/С при доза 10 т£/к£.
Изобретението се пояснява със следни5 те примери.
Пример 1. Получаване на нов комплекс на Ρί/П/ с циклопентанспиро-5'-хидантоин.
0,2320 £ Α£ΝΟ3 се разтварят в 20 ст3 Н2О и се прибавят към 0,2083 £ цис-дихлоро10 диаминплатина /II/ /съкр. цис-ДДП И/. Разтворът се нагрява до 60°С при непрекъснато разбъркване, докато се получи утайка от А£С1 и матерният разтвор се обезцвети.
Филтрува се през шотов филтър С4 и утайката се промива няколко пъти с гореща вода.
0,2033 £ циклопентанспиро-5'-хидантоин се разтварят във филтрата, съдържащ платината при разбъркване и на горещо. Сместа има рН = 5,6. След разтваряне на лиганда разтворът се нагрява при температура, не по-висока от 60°С на водна баня до сухо. Пречиства се чрез трикратна прекристализация из воден разтвор.
Данните от елементния анализ са представени на таблица 1.
Таблица 1. Данни от елементния анализ на комплекс на Ρΐ/П/ с циклопентанспиро-5'-хидантоин.
| Ρϊ * * /0 | с % | н % | N % | ||||
| теор. | опит. | теор. | ОПИТ. | теор. | опит. | теор. | опит. |
| 51,05 | 50,44 | 21,99 | 21,53 | 3,93 | 3,70 | 14,66 | 14,68 |
Въз основа на посочените данни предлагаме следната най-вероятна структура на комплекса на Ρί/Н/ с циклопентанспиро-5'хидантоин:
\ / \\ X п хсо Рк
ЕН,
В потвърждение на посочената структура са и данните от ИЧ-спектъра на комплекса, снет в табл. КВг в областта 4000-400 ст1.
При сравняване на ИЧ-спектрите на лиганда и на комплекса се вижда, че комплексообразуването се осъществява чрез азотните атоми. Доказателство за това е, че положението и относителната интензивност на ивиците, характеристични за СО групата, не се изместват. В ИЧ-спектъра на комплекса се наблюдават нови ивици при 1600 и 1400 спг1, които могат да се отнесат към деформационните колебания на ΝΗ групата.
Пример 2. Получаване на нов комплекс на Ρί/Н/ с циклохексанспиро-5'-хидантоин.
0,2320 β ΑβΝΟ3 се разтварят в 20 ст3 Н2О и се прибавят към 0,2072 β цис-ДДП II. Разтворът се нагрява до 60°С при непрекъснато разбъркване, докато се получи утайка от А§С1 и матерният разтвор се обезцвети. ΑβΟ се филтрира през шотов филтър С4 и утайката се промива няколко пъти с гореща вода.
0,2220 β циклохексанспиро-5'-хидантоин се разтварят в 12 ст3 С2Н5ОН при разбъркване. Сместа има рН = 5,6. Полученият разтвор се прибавя към филтрата, съдържащ платина, и сместа се нагрява при температура, не повече от 60°С на водна баня до сухо. Пречиства се чрез двукратна прекристализация из С2Н5ОН или ацетон.
Данните от елементния анализ са представени в таблица 2.
Таблица 2. Данни от елементния анализ на комплекс на Ρί/Н/ с циклохексанспиро-5'-хидантоин.
| Ρί °/о | с % | н % | /О | ||||
| теор. | опит. | теор. | зпит. | теор. | ОПИТ | теор. | опит. |
| 49,24 | 49,51 | 24,24 | 24,36 | 4,29 | 3,99 | 14,14 | 14,43 |
На базата на данните от елементния анализ предлагаме следната най-вероятна структура
Тази структура се потвърждава и от данните, получени при снемане на ИЧ-спектъра на комплекса, снет в таблети КВг, в областта 4000-400 спг1.
При сравняване на ИЧ-спектрите на лиганда и на комплекса се вижда, че комплексообразуването се осъществява чрез азотните атоми. Доказателство за това е, че положението и относителната интензивност на ивиците, характеристични за СО групата, не се изместват. В ИЧ-спектъра на комплекса се наблюдават нови ивици при 1480 и 1280 ст ’, които могат да се отнесат към деформационните колебания на ΝΗ групата.
Пример 3. Противотуморно действие на нови комплекси на Ρί/И/ с циклопентанспиро-5'-хидантоин и с циклохексанспиро-5'хидантоин.
Противотуморната активност на комплексите е изследвана върху мишки с трансплантирани и.п. туморни модели: левкоза Л1210 и левкоза П388. Туморите са трансплаятирани с асцитна течност, съдържаща съответно 105 и 106 кл./мишка, върху хибриди ВОРГ Веществата са въвеждани като разтвор в 0,9 % №С1 и.п. на 1-ви, 5-ти и 9-ти ден след инокулиране на тумора. Проследена е средната продължителност на живот на третираните животни в сравнение с контролните и е изчислен ефектът Т/С в %. Критерият за активност съгласно международните изисквания е Т/С - 125 % /5/. На таблици 3 и 4 са представени данните за въвежданите дози и стойностите на постигнатия терапевтичен ефект. Установено е, че комплексът на Ρί/И/ с циклопентанспиро-5’-хидантоин има противолевкозна активност, като ефектът му при мишки с левкоза Л1210 достига 185,7 % Т/С, а при левкоза П388 приложената сравнително висока доза 60 ηίβΑβ на курс дава гранична активност 127,8 % Т/С. Комплексът на Ρΐ/Н/ с циклохексанспиро-5'-хидантоин е с терапевтичен ефект при левкоза Л1210 /142,9 % Т/С/. Ефектът на цис-ДДП II в доза 1,5 т£/к£, приложена трикратно, е 135 % Т/С при леькоза Л1210.
Сравнявайки стойностите на терапевтичните дози на цис-ДДП II и на новите съединения, се отчита значително намаляване на общотоксичното действие при използване на комплекси на Ρί/П/ с циклоалканспиро-5'хидантоините.
Получените биологични данни дават основание да се смята, че новите комплекси на Ρί/И/ проявяват противолевкозна активност и са с намалено общотоксично действие.
Таблица 3. Ефект при левкоза Л1210.
| е | Сьезк.некие | Доза </*< X з | СП1 + 5В | Т/С * | 5 10 |
| Комплекс на ΡνΐΙ/ с цикло- пентанспиро-5 -хидантоин. | 10 20 30 | 12,7 + 0,50 13,0 + 0,36 12,2 1 0,25 | 181,4 185,7 174,3 | ||
| 2, | Комплекс на Р1/П/ с цикло- хехсанспиро-5 -хидантоин. | 10 20 30 | 10,0 + 0,36 9,7 + 0,54 9,5 + 0,36 | 142,9 138.6 135.7 | |
| * Средна продължителност на живот на контролните мишки - 7 дни. Таблица 4. Ефект при левкоза П388. | |||||
| V | Съесннение | Доза β/кС х 3 | СП1 ί 5Б | Т/С * | 20 |
| 1. | Комплекс н* РЪ/П/ с иикло- прнтансгтиоо-Б -хидантоин. | 20 40+ 80+ | 11,5 + 0,36 7,2 * 0,54 6,7 ± 2,90 | 127,0 80,0 74,4 | |
| 2. | Комплекс не Ръ/ΊΙ/ с иикяо- хекпанспиоо-5 -хиляктоин. | 23 43+ 80+ | 9,0 + 0,72 7,2 * 0,54 7,2 + 0,54 | 100,0 80,0 80,0 |
* Средна продължителност на живот на контролните мишки - 9 дни.
Ϊ токсична доза.
Claims (3)
1. Комплексни съединения на Ρί/Н/ с циклоалканспиро-5'-хидантоин с обща формула в която η има стойност 4 или 5.
2. Метод за получаване на съединенията съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че взаимодействието на платината с циклоалканспиро-5'-хидантоините се извършва в продължение на 60 πιΐη при стайна температура и рН на средата 5,6.
3. Приложение на новите платинови комплексни съединения съгласно претенция 1 като противотуморни средства.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BG97502A BG61482B1 (bg) | 1993-03-05 | 1993-03-05 | нови комплексни съединения на рт(ii) с циклоалканспиро- 5'-хидантоини |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BG97502A BG61482B1 (bg) | 1993-03-05 | 1993-03-05 | нови комплексни съединения на рт(ii) с циклоалканспиро- 5'-хидантоини |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG97502A BG97502A (bg) | 1995-04-28 |
| BG61482B1 true BG61482B1 (bg) | 1997-09-30 |
Family
ID=3924980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG97502A BG61482B1 (bg) | 1993-03-05 | 1993-03-05 | нови комплексни съединения на рт(ii) с циклоалканспиро- 5'-хидантоини |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (1) | BG61482B1 (bg) |
-
1993
- 1993-03-05 BG BG97502A patent/BG61482B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG97502A (bg) | 1995-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4562275A (en) | Antitumor platinum complexes | |
| US4256652A (en) | Platinum complex | |
| CA1258865A (en) | Platinum complexes | |
| CS239911B2 (en) | Processing of complexed diamino platinum | |
| JPH04327596A (ja) | 新規トランス−Ｐｔ（ＩＶ）化合物 | |
| US5288887A (en) | Diamine platinum(IV) complexes having mixed carboxylate ligands as antitumor agents | |
| IE65503B1 (en) | Pt (IV) complexes | |
| US4607114A (en) | Novel platinum complexes | |
| US4902797A (en) | Ammine-alicyclic amine-platinum complexes and antitumor agents | |
| US5409915A (en) | Bis-platinum (IV) complexes as chemotherapeutic agents | |
| EP0115929A1 (en) | Novel organic platinum complex and process for the preparation thereof | |
| KR100246722B1 (ko) | 경구용 백금 착화합물 항암제 및 그 제조방법 | |
| US4748254A (en) | Mixed carboxylato platinum (II) complexes | |
| US4291027A (en) | Method for treating tumors with ethylenediamine platinum (II) and 1,2-diaminocyclohexane-platinum (II) pyrophosphate complexes | |
| HU203246B (en) | Process for producing antitumoural platinum(iv)-diamine complex and pharmaceutical compositions comprising such compound as active ingredient | |
| BG61482B1 (bg) | нови комплексни съединения на рт(ii) с циклоалканспиро- 5'-хидантоини | |
| US4175133A (en) | 1,2-Diaminocyclohexane platinum (II) complexes having antineoplastic activity against L1210 leukemia | |
| JPH03503046A (ja) | 抗腫瘍剤として有用なアミノアントラセンジオン‐ビス白金錯体 | |
| NO178860B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av et canserhindrende platina(II)kompleks | |
| DE69216693T2 (de) | Platin(II)-Komplex und Antitumormittel | |
| GB2134103A (en) | Novel organic platinum complex and process for the preparation thereof | |
| EP0308910A2 (en) | Novel platinum complex | |
| US5101054A (en) | Novel fluorine-containing platinum complex | |
| FI84271B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (gem-heterocyklodimetanamin-n,n') platinakomplex. | |
| JPH02212497A (ja) | 新規白金錯体及びその製法 |