JPH03503046A

JPH03503046A - 抗腫瘍剤として有用なアミノアントラセンジオン‐ビス白金錯体

Info

Publication number: JPH03503046A
Application number: JP1500325A
Authority: JP
Inventors: パシニ　アレッサンドゥロ; ズニノ　フランコ; トファネッティ　オドアルド; ガンドルフィ　カルメロ　ア; トネッラ　セルジオ; スピネッリ　シルヴァノ
Original assignee: ベリンガー　マンハイム　イタリア　エッセ　ピア
Priority date: 1987-12-18
Filing date: 1988-12-07
Publication date: 1991-07-11
Also published as: EP0320960A1; WO1989005815A1; EP0320960B1; CA1327355C; AU2817589A; EP0396588A1; ES2056887T3; DE3880991T2; US5145848A; DE3880991D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗腫瘍剤として有用なアミノアントラセンジオン−ビス白金錯体本発明は新規ビス−白金錯体、その製造方法及びこれら錯体を含有する製剤組成物に関する。

本発明の目的は次の一般式■で表されるビス−シス−白金錯体を提供することＩＩＣある。

ＣＨ，８０ＣＨ，−ＣＪ、　ＣＨ，８０ＣＨ，−Ｂｒ及びＣＨ３８０ＣＨ，−ＯＨからなる群から選択する配位子を示すかあるいは一緒になって、場合によっては置換された線形又は環式ジカルボン酸のアニオンを形成し、エチルアセテートからなる群から選択し大結晶化溶剤を水素又はヒドロキシである）で表される二置換１．４−アントラセンジオンを示し、又はスルホン基で置換された線状又は枝分かれ０１〜Ｃ−アルキル残基を示すか、あるいはそれぞれ次式ａ及びｂニル又はアミノメチル基であ’）　；　Ｒ鵞、　Ｒｓ及びＲ，は、そのうちの少なくとも一つが水素で、かつＲ１、Ｒ１及びＲ３のうち一つのみがアミノ基であればよいという条件で、アミノ、ヒドロキシ又は水素でｈ　”）　、Ｒｓはヒドロキシｓｃ１〜Ｃ，アルコキシ又はベンジルオキシであるが、但し、′ＥＬ１１がヒドロキシの場合には、練武ａ及びｂは環式へミアセタール形及び開放アルデヒド形が平衡状態にある同じ構造を呈するが、Ｒ１がアルコキシ又はベンジルオキシの場合には、α−オロシドかβ−オロシドのｂずれでもよい〕で表されるアセタール形か線形のモノアミノ糖の残基を（ＣＨｚ　ＣＨｘ　Ｏ）　ｐ　ＯＣＨ＠又は（ＣＨ，ＣＨ，０）　ｐＣ，Ｈ，を示し、本発明は該錯体の非毒性でかつ薬剤上許容できる酸との塩も含む。

化合物ｌの薬剤上許容できる塩とは、塩酸、臭化水素酸やヨウ化水素識等のへロゲン化水素酸との塩及び酢酸、琥珀酸、酒石酸やフマル酸等の有機酸との塩である。

本発明化合物の配位子として好ましいアミノ糖の例は次の通シである。

２−７ミノーデソキシーＤ−グルコース（Ｄ−グルコースアミン）、 α−Ｄ−キシロ−ピラノシルアきン、 α−Ｄ−リキンービラノキシルアミン、α−Ｄ−マンノ−ピラノシルアミン、 α−Ｄ−リボ−ピラノシルアミン、１−ダウノスアミン、１−アコスアミン、１−リスドースアミン、２−アミノル２−デツキシーＤ−ガ２クトース（ガ２クトースアミン、Ｄ−コンドロースアミン〕、α−り一７２ピノ−ピラノシルアミン・、６−アミノ−６− デソキシーα−Ｄ−グルコビラノース、２−アミノ−２，６−シデオキシーＬ−グルコース、３−アミノ−３−デオキシ −Ｄ−グルコース、２−アミノ−２，６−シデオキシーＤ−グルコース、そして５−アミノ３，６−シデオキシー〇−マンノース（ミコスアミ／）。

本発明の化合物は、適当な溶剤中で、遊離塩基か塩のいずれかの形を取る、アントラセンジオン配位子Ｉ：の溶液を、適当な溶剤に溶解した少なくとも２モル当量の白金錯体１　：　Ｍ”［Ｐｔｘ’、Ｈ，Ｎ４ｂコ０（式中、Ｍ”ｄフルカリ金属や第四ホスホニウム塩のカチオン等のカチオリなアミノ糖のアルキル残基を示す）と混合して、化合物１ａ　” （式−中、５ｏｌｖ、　Ｘ“、Ｒａ％Ｒｂ１ｎ及び人の意味は前述の通シである）を生成すると得られる。

場合によりては、化合物１ｉを適当な媒体中で水を反応させると、化合物ｌｂになる。

（式中、８ｏ１ｖ、Ｘ’、Ｒａ、Ｒｈ％ｎ及びＡＯ定義ｎ前述ｃ。

通シであり、Ｘ″はヒドロキシである）。所望ならば、最後に該化合物（ｉ、ｌｂをジメチルスルホキシドと反応させると、本発明の別な化合物が得られる。

また、場合によりては置換されたマロン酸や琥珀酸等のジカルボン酸のアルカリ、アルカリ土類又は銀塩で骸化合物を処理して、Ｘ％Ｘ′が一緒になりてマ尊ン酸塩、ヒドロキシマロン駿塩や１，２−ジカルボン酸塩等のジカルボン酸のアニオン管形成する化合物■を得ても嵐い。

配位子が塩の場合、本発明の化合物も塩であ）、所望ならば、これを等モル量の塩基で処理して中性錯体に転化してもよい。

また、所望ならば、一般式！の中性化合物は、化学量論量の１薬剤上許容できる非毒性塩で処理して、対応する塩に転化できる。

試薬の製造に好適な溶剤は水、−価又は多価の０１〜Ｃ４アルコール、％にエタノール、エチレングリコール類、ポリグリコール類、アセトニトリル、ジメチルホルムアルデヒド、ホルムアミド、ジメチルアセトアミドやこれらの混合物である。配位子及び試薬の溶液は一１０℃〜４０℃から５０℃、好ましくは一り℃〜室温までの温度で混合するのが好適である。

反応時間は数分から数日であるが、通常は８時間以下である。反応完結には、数分〜２．５時間あれば十分である。

一般式ｌｂのアクオ錯体が錯体ｉｓから得られるが、一般式１ｍの化合物を水又は水溶液で長時間処理してから、不安定なＣｊを配位子ＯＨとゆりくシ交換することによって生成する。

次に、好ましくは低分子量アルコールを用いて、沈澱処理すると、化合物１ｂの水溶液からアクオ錯体が生成する。

錯体１ａ％ｌｂのうち一部のもののみが水溶性が高い。

化合物１ａ、　ＩｂＤＩＰｆｔＩｋはジメチｋ　Ｘ　ｋホキシト（ＤＭ８０　）への溶解性が著しい点にある。これら溶液を水で直接希釈すると、本発明化合物の安定な水溶液が得られる。また、錯体■１、ｌ　ｂ　Ｑ　ＤＭ８０溶液を室温で長時間、即ち１０分間から数日間、好ましくは数時間維持すると、白金属・子に配位し７’ｊＤＭ８０分子が錯体に導入される。

Ｘの少なくとも一つがＣＨ，８０ＣＨ，・Ｃｊ又はＣＨ，８０ＣＨ，・ＯＨである一般式１０錯体は、例えば、ＤＭ８０の蒸発処理か、あるいは適当な溶剤で析出処理してから、適宜し結晶化することによシ単離する。

ＤＭ８０の蒸発処理は一般に真空下で行う。また、上記の全反応は不活性ガス雰囲気で行うのが好ましい。不安定表記位子が白金原子１つＫつき一つ及び／又は二つのＤＭ８０分子を含む本発明の化合物は完全に水溶性であ）、水に可溶化するために、ジメチルスルホキシド及び／又はジメチルホルムアきド等の補助溶剤は必要ない。

本発明の好適な化合物は、少なくとも１当量の一価の酸、好ましくｔ！２当量の一価の酸によって造塩した化合物である。

特に好適な化合物は次の通〕である。

本発明で使用する一般式■のアミノアント２センジオンは公知化合物であ〕、文献に記載されている方法で製造できる。例えば、Ｒ，Ｋ、　Ｙ、　Ｚｅｅ−ｃｈｅｎｇ等ＯＪ、Ｍｅ（１゜Ｒ，Ｋ、　Ｈｏｈｎｓｏｎ等）Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ、　Ｒｅｐ、　６’４　。

４２５（１９７０）　；凡、　Ｋ、　Ｊ、　Ｚｅｅ−ｃｈｅｎｇ等のＤｕｒｇ＠ｏｆ　ｔｈｅｆｕｔｕｒｅ　ＩＩ、　２２９．１９１Ｈ及び米国特許１！４９４４００７号公報を参照。

般式Ｉのアントラセンジオン化合物は新規であ’）、ｐｓ＝１の公知化合物と同様な方法で、試薬Ｈ，Ｎ−ＣＨ，ＣＨ，ＮＨ−（ＣＨｓ　ＣＨｓ　Ｏ）Ｔ’ｓ　Ｚ　　（式中、Ｚ　ＦｉＨ、ＣＨ２、Ｃ５Ｈｓ　テある）の代わ）Ｋ対応する試薬）１．Ｎ−ＣＨ，Ｃ）ｌ、−Ｎ）ｌ−（ＣＨ，ＣＨ，０）ＰｔＺＣ式中、ｐｓ　ｓ　Ｐｇ及び２の意味は前述の通〕である）を使用して製造できるものである。

−Ｍ式１　：　Ｍｍ［ＰｔＸ’、Ｈ，−Ｒｂ−］　Ｈ（Ｄ　ａ全錯体ｔｔ−ｖ− ／アき）白金Ｉ錯体にりいて知られている方法に従りて製造する。詳細は、Ｍｍかに＋で、Ｒｈ−ＮＨ，がｔ−ブチルアきン（ｔｂａ）である化合物層の製造について説明するさいに述ぺである。例えば、錯体Ｋ　［ＰｔＣｊ３　ｔｂａ　］の製法はＥ、　Ｂｅｒｓａｎｅｔｔｅ等のＩｎｏｒｇ、　Ｃｈｉｎ、人ｃｔａ、　９５．１６７（１１１４）　　に記載されている。

ごく最近になりて、白金アミノトリク両口錯体について別な製法がＦ、　Ｄ、　Ｒｏｃｈｏｎ等によｊ）　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　２６゜３０４５、　１９８７に、そして８．　Ｊａｗｏｒｓｋｉ等によＪ）　Ｉｎｏｒｇ。

Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、　１５３．３１．　１？８８　に発表されている。

以下、アミノ配位子が７ミノ糖であるアミノトリクロロ白金錯体の製法を詳しく説明する。

米国特許第４５８７ｊ３１号公報の開示によれば、式：［ＰｔＣＪｄ　ａｍ）１コ（ａｍはアミノ糖である）の中性ジク党口ｉ金錯体は哺乳動物腫瘍を治療するさいの抑制剤及び／又は緩和剤として有効な化合物である。

アミノトリクＯｎ錯体の式：　［ＰｔＣｊ２（ａｍ）　（ａｍｍココ混合ジアミノジクロロ錯体への転化例は８．　ＪａｗｏｒｉｋｌＫよル上紀文献に１そしてＦ、　Ｄ、　Ｒｏｎｃｈｏｎ等によ１ｃａｎ。

Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　４４．１８９４に報告されている。しかし、これら文献は、少なくとも配位子がアミノ糖である化合物については何も述べていない。

カチオンＭ　がトリフェニルホスホニウムであるモノアミノ化合物の製法は、例えば、Ｃ，Ｍ、　Ａｂｒａｍｓ等Ｏこの方法に従って製造した化合物の代表例は［（ＣｓＨｓ）ａＰコ［ＰｔＣｊ、−（Ｎｕ、）］である。

また、該ホスホニウム錯体の製法に関して、　Ｆ、　Ｄ。

Ｒｏｃｈｏｎ等がＩｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　２６．５０６５．　（１９８７）においてより簡単な単離法について有用な言及をしている。さらに、白金用及びＶ化合物、特にアミノ白金■錯体の抗腫瘍剤としての有効性について、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ（Ｂ、Ｒｏｓｅｎｂａｒｇ該錯体の抗腫瘍活性は、腫瘍をもつ幾つかの動物について証明されている。これら化合物は腹水性白血病、Ｗａｉｌｋｅｒ　２５４癌肉重、ジメチルベンズアントラセン誘導乳癌や腹水性黒色腫Ｂ−１６等の腫瘍を抑制する。これら化合物のなかでは、シス−ジアミノジクロロ白金Ｉ（ＣＤＤＰ　）が最も研究され、現実の臨床に使用されている。他の白金Ｉ錯体についても動物実験が行なわれ、成功している。例えば、”Ｐｌａｔｉｎｕｍ、　ｇｏｌｄ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒｍｅｔａｔ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ａｇｅｎｔｓ　；　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａａａｂ　４　ｏｃｈｅｍｉ　ｓ　ｔ　ｒｙ　’、８．　Ｊ、、　Ｌｉｐｐａｒｄ　Ｅｄ、、人、　Ｃ，Ｓ、　Ｓｙｍｐ。

８ｅｒｉｅｓ、　２０？　Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ　Ｄ、　Ｃ，（ｔ９８！　）を参照。

現在使用されているシス白金化合物は次の一般式：配位子を示す）の錯体に対応する。該配位子は一座配位子（ＮＨ，、Ｒ−ＮＨ，、Ｒ−ＮＨ−Ｋｌ又は二車配位子、例えば１．２−ジアミノエタンであればよい。また、Ｘは一座配位子（例えば、Ｃｊ−）又は二車配位子、例えばあれはよい残基である。Ｆ、　Ｒ，Ｍ、　Ｌｅｈ　ａｎｄ　Ｗ、　Ｗｏｌｆ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃ、　Ｓｃ、　６５．５１５．　ＬＰ０１４Ｃ発表されている“Ｐｌａｔｉｎｕｍ　ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ　：ａｎｄ　ａ　ｎｅｗ　ｃｌａｓｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｎｅｏｐｌａ−ｓｔｉｃ　ａｇｅｎｔｓ”　Ｋ示されているように、キャリヤ配位子は、錯体の特に立体特性及び電子特性を付与する活性や分子の塩基性の決定性に作用する。また、これは、残°基上において、錯体の加水分解性に作用し、従って生体配位子中におけるその存在に作用する。換言すれば、残基は化合物が、選択的放出が生じる作用位置に到達する可能性に影響をもたなければならない。

一方、キャリヤ配位子は、作用位置において白金原子に永久結合する傾向があることが認められている。（例えば、Ｃａｒａｄｏｍｎａ等ｑ５’　Ｐｌａｔｉｎｕｍ　ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ　ｃｏｍｐ−１ｅｘｅｓ’　＄９１４頁、Ｍ、 ’　Ｐ、　Ｈａｃｈｅｒ等、Ｍ、’Ｎ１ｊｈｏｆｆＰｕｂｌ　、　、　Ｂｏｓｔｏｎ　、　１　？　８４を参照）。

ＣＤＤＰの場合、その活性は尿生殖器腫瘍、頭部／脛部腫瘍や骨肉腫の治療に効果を発揮する。°多くは他の化学治療剤と併用した場合に、多数の辷ト腫瘍に効果を示すことが臨床的に確認されている。ところが、胃腸や腎臓への副作用が強く、また血液学／神経学的（耳毒性）な合併症を併発するため、治療係数に優れ、広い作用をもつ新規な誘導体を製造することを目的として、広範な化学的研究が行われている。

これを目的として、例えば米国特許第４，２８３，５４２号公報等には、シス白金錯体が記載されている。この場合には、多環式キノン等に存在するような、次式二のように、該キノン環に融合したベリ位置にヒドロキシ基をもつ、白金原子に対するキレート化系によって、あるいは別なヒドロキシケトン系キレート化系によって残基を形成する。

この極の化合物の他の例は米国特許第！、８７１，６７５号公報及び同第ａ、ｓｅａ、８５４号公報に記載がある。

特に、米国特許第４，２９６，０５０号公報には、一般式Ｖ：（式中、ト及びｈは水素、Ｃ１−Ｃ，アルキル基又はＣ。

〜４である）で示される多数の１，４−ビス（アミノ−置換）５１Ｂ−ジヒドロキシアントラセンジオンの製法が記載されている。また、鉄、白金、銅、亜鉛、り誼ム、ジルコニウム、コバルト、パラジウム等の金属を用いて、これらキレート化合物を製造することについても記載されている。

これらキレート化合物を製造するには、適当な金属塩と共に、（白金塩の場合には、塩化白金かテトラクロロ白金酸カリウムを使用〕、式Ｖのジアミノ−ジヒドロキシアントラセンジオンを水、アルコールやジオキサン、又はこれらの混合物等の適当な溶剤中で還流温度に１〜６時間加熱して、式■：（式中、ＭＸはビス（塩化白金キレート）又はトリス（塩化白金キレートである）の化合物を得る。

ＥＰ人１Ｇ？７５２には、式■：（式中、Ｒｃ％Ｒｄ％ｐ％Ｘν、８ｏ１マの定義は前述の通〕であシ、Ｒ１’、Ｒ３′、Ｒ１′、Ｒ４′　　は同一か異なりていてよく、低級水素アルキル、（ＣＨｓ）ｐ−ＯＨを示すか、あるいは−緒になりてモリホリン等の窒素環式置換基を形成し、かつ白金はキノン系にキレート化しないで、１．４鎖の末端Ｎ原子とシス錯体を形成する）の特殊なシス−白金錯体の製法が記載されている。

該製法では、室温で少なくとも１モル当量のＫｓＰｔＣＪ４と１．４−ジアミノージヒド四キシアントクセンジオンの溶液とを反応させる。

式■の錯体は、他の公知シス−白金錯体に比較した場合、その驚くはと高い細胞毒性に特徴がある。この効果は、比較的高投与量で治療した場合に、腫瘍をもつ動物が長期間生存を続けたことからも明らかである。

化合物■の高活性及び予測できなかりた程の長期間生存率はその媒介活性（マｅｈｉｃｕｌａ＋ｔｉｎｇ　ａｃｔｉマ１ｔｙＬ即ちアントラセンジオン配位子の抗腫瘍活性とは別に、該配位子に対してキャリヤとして挙動する特性によるものである。この場合、分子の試験自活性（’　１ｎ−１ｅｓｔ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）は窒素ベクターの“キャリヤ１としての特殊な特性の結果である。

なお、この場合、アントラセンジオン自体は、単独では殆ど抗腫瘍活性を示さない、弐■のモノアミノ白金錯体を反応して、共通のアントラセンジオンキャリヤをもつ新規なシス−ジアミノ−白金錯体を形成し、これは低投与量で、腫瘍をもつ動物の長期間生存率を向上できる。

本発明の化合物、特に次式：％式％１９！？）をＥＰ　１０９７＄２の化合物と比較検討したところ、驚くべき結果を示した。

例えば、参照化合物としてシス−白金及びミトキナンスロン（ＤＩ−ＩＡＱ・２）ＩＣｊ）を使用して、ラットＣＤ、Ｆ、の白血病Ｐｓａｓ　Ｋりいて化合物ＢＢＲ１７３４及びＢＢＲＩ！！？を比較してみた。１０白血性細胞を０日に注入し、化合物を次の日に（実験第１日と定義）腹腔内に投与した。

データを第１表に示すが、これから明らかなように、電トキサンスロン単独及びシス−白金に比較した場合、ＢＢＲ１？！Ｉ？の活性ははるかに高い。

第　　１　　表さらに、直ちに明らかなように、ＢＢＲ１？！ｉ？は低投与量でも、例えばｔ２５’ｌ／−でも、モノ白金錯体ＢＢＲ１７！！４に比較し九場合、動物生存率が高い。ま、た、投与量を４倍にすると、ｓ２５というＴ／Ｃ−値が得られた。

本発明化合物の重要性は、シス−白金に対して耐性を示す、ある形態の実験的な自車性新形成において、例えば１１２１０／ＣＤＤＰ白血病において得られた結果が示している。

ここでも同ように、約５ｑ／ｋｔの投与量で、３２４というＴ／Ｃ饅値が得られた。

データを第２表にまとめる。

第２表ＢＢＲＩ　？　Ｓ　９　Ｏ白１ｆｌＬｆｉ　ヘＯ作用ａ）Ｌ　１２１０　／ＣＤＤＰ、　　９　ｙ　）ＣＤ、Ｆ　Ｉ　　ＣＤＤＰとの比較ａ）　　０日に１０細胞／ラツトをｉ、ｐ、注入。

化合物はその１日後に投与。

従って、本発明の化合物は、シス−白金錯体、特にシス−ジアミノ−ジクロロ− 白金（ｃＤＤＰ）に耐性を示す新形成の治療に特に有効である。さらに、ｃＤＤＰを用いたインビトロ比較実験では、本発明化合物の効力を確認できた。

さらに、本発明化合物の広範な作用及びシス−白金と比較した場合の高い効力を示す証拠として、他の白崩病形態、例えばヒト赤白血病についてのインビトロ実験のデータを幾つか第３表に示す。

第５表ネズミ白血病”Ｌ　１２１０／ＣＤＤＰ及びヒト赤白血病に５６２ｂに対するインビトロ生長ｂ）に対するＢＢＲの作用一対照ＤＤＰａ）時刻０で１０’細胞をぺ）１７皿で３倍に培養した。

ｂ）手使用手段：　ＲＰＭｉ１６４０＋１０Ｙ、　Ｆ’ｃｓ（温水不活性化）＋２−メルカプトエタノール。

ｃ）　　ＩＣ％：　（対照に対する被験動物の細胞生長抑制率。

これら実験結果から、本発明化合物の活性をさらに確認できる。また、その効力は毒性とは相関関係がないと認められる。　　　　　　　　　　′ Ｒｂがアミノ糖の残基である本発明化合物は親水性が高いので、薬理特性も高い。

本発明化合物は、ヒトに投与する場合、その１日の投与量が、体面積１ｒｒ？につき約α０５キ〜約２００岬あれば効力があると認められる。体重が７０１ｑの患者については、２４時間で活性成分を１４４〜約４２（１９投与すればよい。

投与量は、個別に決定して、最適な治療結果を得るようＫする。

従って、例えば、１日に数回にわけて投与してもよい。

正確な投与量は、年令、体重や患者の総合的な症状によシ決定する。また、特殊な治療状態に応じて投与量は加減できる。

また、活性成分は静脈内、筋肉内、皮下又は腹腔内に投与できる。

投与は、１日おきに、及び／又は２日連続して投与した後、２．５日以上投与を中断する形で行ってよい。

また、本発明化合物は経口投与も可能で、その投与量は非経口の場合の少なくとも３〜１０倍である。

本発明化合物はアントランクリン、シクロホス７アミド、プレオマイシンやビンブラスチン等の他の抗腫瘍剤と併用して、化学療法の実験プロトコルで投与してもよい。

また、ＢＥ９’０４７１７及びイタリア特許出願第２１．９．２５人７８６号（１９８４年１０月７日出願）に従って０８Ｈと併用することも可能である。

本発明化合物を含有する、動物用薬剤を含む薬剤組成・物は、シス−白金誘導体を含有する薬剤組成物を製造するさいに使用されている常法によって製造でき、希釈剤や通常の付形剤を含むものである。

例えば、静脈投与の場合には、輸液、筋肉内注射液、皮下注射液、等張渡、水性又は非水性付形・剤の殺菌溶液や懸濁液が使用できる。また、好ましくは、使用直前に、常法で製造され、かつ本発明の活性成分を含有する親水性化物から製造する。以下、本発明を実施例によシ説明□するが、本発明はこれらに制限されない。

実施例１Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチレンジアミン５ａ−に溶解した２　［（Ｓ、６．９−　トリオキサ）ウンデシル）−ア之ノコ−エチルアミン２７ｔの溶液をアルゴン発泡によシ２０分間脱気する。次に、攪拌しながら、１（Ｌ２Ｆのロイコ −１，４，５，８−テトラヒドロキシアントラキノンを添加する。

一定の速度で攪拌しながら、５０〜５２℃の温度に不活性ガス雰囲気下で溶液を加熱してから、室温に冷却する。

暗赤色の分離結晶質固体を濾過し、低温エタノールで洗浄して、１７．５ｆのロイコ−１，４−ビス［２（５，４，９−トリオキサ）−クンデシル−アミノ−エチル−アきノコ−５，８−ジヒドロキシアントラキノンを得る。この化合物を２００−のニトロベンゼン中で２０分間還流し、高温溶液を濾過する。沸点まで濾液を加熱し、冷却後、析出した固体を濾過し、エタノール洗浄して、　ＩＣＬ４２ｔの１゜４−ビス［２（Ｓ、６．９−　）リオキサ）ウンデシルアミノ−エチルアミノ］−Ｓ、ａ−ジヒドロキシアントラキノンを得る。

２−メトキシエタノールに溶解した化合物（ｔ２Ｆ）の溶液に過剰量の８ＮＨＣＪの２−エトキシエタノール溶液を加え、０〜５℃に冷却後、分離した結晶質化合物を濾過して、１．４−ビス［２（！Ｓ、４．９−　）リオキナ）ウンデシルプミノーエチルアミノコ−５，８−ジヒドロキシアントラキノン・ｆＨＣｊを得る。

５ｇ！施例２０イコー１．４−ジヒドロキシアントラキノンを用いて、実施例嘔を繰）返して、１．４−ビス［２（ｉ％、！、？−トリオ命す）ウンデシルアミノーエチルアきノコアントラキノンを得る。

実施例５実施例１−２において下記のアミンを使用して、以下の化合物を製造する。

２（１１−ヒドロキシ−５，４，９−）リオキサークンデシルアミノ）−エチルアミン及び２（１１−メトキシ−５，４，９−）リオｄＰｔ−クンデシルアミノ）−エチルアミン。

１．４−ビス［２−（１１−ヒドロキシ−５，６，９−）リオキサ）ウンデシルアミノ−エチルアミノコ−５，８−ジヒドロキシアントラキノン・２ＨＣｊ、及０１，４−　ヒス［２−（１１−ヒドロキシ−５，６，９−）ジオ中す）ウンデシルアミノ−エチルアミノコ−アントラキノン・２攪拌しながら暗所で、２０− の水に溶解した１、４−ビス［−（ヒドロキシエチルアミノンーエチルアζノコ −５，Ｓ−ジヒドロキシアントラキノン・２ＨＣＪ（（Ｌ！７■ｏｌ）の溶液を２０−の脱イオン水に溶解したＫ［ＰｔＣＪｓ　を−プチルアミンコ２４４１ｑ（＋Ｌ４４ｗ０１　）の溶液に加える。

添加は１５分間行う。結晶質析出物が分離し始める。

析出は２時間で完了する。結晶質析出物を濾過し、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、１４０Ｑのビス−ジアミノ−白金錯体を得る。即ち、ビス（シス−ｔ−ブチルアミン−ジクロロ−Ｅｌｍ）−Ｎ、Ｎ−１，４−ビス［−（ヒト田キシエチルアミノ）−エチルアミノコー５．ａ−ジヒドロキシ−アントツキノン・２ＨＣＪ・ｚｎ、ｏ。

実測値％２ｔ？５、Ｈ４４４、Ｎ４？＠。

Ｐｔ１ＳＬ１、Ｃｊｌ＆？計算値嘩２−９７、Ｈ４５５、Ｎ４９２、Ｐｔ３１１、ｃｓｌｙ、ｓＣ，・Ｈ，４Ｎ、Ｏ，Ｐｔ、ＣＪ。

ＩＲＩ！Ｏｆ、１５４１４８ＩＩＩ！ドＷ　Ｊ？　／　＄　／　７構造＝ｓ２５゜３０７、　　結合間隔、シス−ＰｔＣ１ｍ構造に特徴的なＰｉ−ＣＪ錯結合実施例５実施例４に従って、２１１４ｑの錯体Ｋ［ＰｔＣＪ、ｔ−プチルアミンコ及び１８４ｗｌ０１．４−ビス［−（ヒドロキシエチルアミ〕）−エチルアミノコアントラキノンを用いて、１４０１９のビス（シスーーープチルアζンージクロロー白金）−Ｎ、Ｎ−１，４−ビス［２−（ｋドロキシエチルアミノ）−エチルアミノコアントラキノン・２ＨＣＪ・２Ｈ８０を得る。

Ｃｓ、Ｈ，４Ｎ＠Ｏ，Ｐｔ、Ｃｊ＠実測値＠ｃｓｃｔｓ、Ｈ４５７、Ｈ７，０２Ｐｔ　５２．２．Ｃｊ　ＩＺ５計算値ｓＣ！！ａ４４、Ｈ４５７、Ｎ１１１Ｐｔ　Ｍｌｏ、ＩＣＪ　１５ＬＯＩＲ１５？５ａｗ　　キノ７ｇ　５２５，３０５．　　Ｐｔ−Ｃｊ。

実施例６実施例１．２、！＄、　４．５に従りて製造したアントラキノンを置換することＫよって、以下のビス−ジアミノ白金錯体を得た。

・ビス（シス−ｔ−ブチルアミン−ジクロロ−白金＞−Ｎ、Ｎ−（１，４−ビｘ〔２−（Ｓ、４．９−　）　ｕ＃＊ｔ−ｆ）ンデシルアミノン一二チルアミノ］ −５，８−ジヒドロキシ−アント２キノン）２）１ｃＪ・２Ｈ諺０゜・ビス（シス−１−ブチルアミン−ジクロ闘−白金＞−Ｎ　、　Ｎ　−（１、４−ビス（：　２−（Ｓ、４．９−　）リオ中す−クンデシルアミノ）−エチルアミノコアントラキノン〕２ＨＣＪ　−２Ｈ，Ｏ。

・ビス（シス−１−ブチルアミン−ジクロロ−白金）−Ｎ、Ｎ−（１，４−ｔ’ ｘ［２−（１１−？：）’ａ＊シー４，４゜９−ウンデシルアミノ）−二チルアミノコアントラキノン）２ＨＣｊ・ｚｎ＝ｏ。

・ビス（シス−ｔ−ブチルアミン−ツク諺ローｅ金）−Ｎ、Ｎ−（１，４−ビス［２−（１唱−メトキシ−３，６，９−トリオキサ−ウンデシルアミノ）−エチルアζノ］−Ｓ、Ｓ−ジヒド四キシアントラキノン）２ＨＣＪ・２Ｈ８０゜Ｏビス（シス−１−プチルアミンージクμロー白金）−Ｎ、Ｎ−（１，４−ビス［２ −（１１−ヒドロキシ−５，６゜９−トリオキサ−ウンデシルアミノ）−エチルアミノコ−５，８−ジヒドロキシアントラキノン）２ＨＣＪ・２Ｈ３０゜１５ｓｄの脱イオン水に溶解したＬＯｌＦの硝酸銀の溶液にビス−（アきンジョード白金）　［Ｐｔ１１ＮＨｚ凡ｂコｊ％例えば［Ｐｔ　Ｉ、　（Ｈ，Ｎ−Ｃ）ｌ、ＣＨ，ＣＨコ、　　（（Ｌ？？ｆ）を懸濁し、遮光する。

暗所において、室温で混合物を２日間攪拌する。次に、セライトで濾過し、ｃＬｂｔの塩化カリウムをアクオ硝酸白金エタノールアミン錯体Ｏ澄明な溶液に加える。

この溶液に過剰量の塩化テトラフェニルーホスホニウムを加えると、結晶質析出物としてテトラフェニルホスホニウム［ヒドロキシエチルアミ／トリクロロ白金コー［（Ｃ５Ｈｓ）ｓＰコ　［ＰｔＣｌ、−（Ｈ，Ｎ−（ＣＨ，）、−ＣＨコ、Ｃ，、Ｈ，、ＮＣｊ、０ＰＰｔが得られる。

実測値−Ｃ４４，５５、Ｈ＆７５、ＮｔｑｓＣｊＩＳＪ８゜計算値％Ｃ４４，４７、Ｈ五８５、Ｎ２．ＯＯＣｊｌａｌｇ。

実施例８実施例７に従い、３−ヒドロキシプロピルアミン、１゜１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルアミン及びトリヒドロキシ−メタきンからなる群からアミノ結合を選択する適当などスージアミノージョードー白金錯体を使用して、下記の白金錯体を得る。

・テトラフェニルホスホニウム［トリクロロ−３−ヒドロキシメチループロピルーアミンープラチネートコ。

・テトラフェニルホスホニウム［トリクロロ−１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ一二チルアミンープクチネート］。

・テトラフェニルホスホニウム［トリクロロートリヒドロキシメチルーメタンアｆ／−プラチネートコ。

実施例９攪拌しながら、２０１１Ｌｌの水に溶解した１、４−ビス［２−（ヒドロキシプロルアζ〕）エチルアミノコ−５，８−ジヒドロキシアントクキノン・２ＨＣＪ（１５（＋ｖ％１２７ｍｏｌ）の溶液に、アセトンに溶解した４５０岬のテトラ７エニルホスホニウム［トリクロローヒドロキシエチルーアミンープラチネート］（α４４１１＠ｏｌ）をゆつ〈シ加える。

攪拌しながら、２４時間暗所に維持してから、濾過し、溶液をその容量のに倍アセトンで希釈する。２時間攪拌を続けた後、濾過し、濾液を６容量のアセトンで希釈する。

５〜０℃で１２時間放置する。結晶質析出物（８０１１Ｆ）トシて、ビスロジクロロ（２−ヒドロキシ−エチル−アミン−白金）］］’Ｎ、Ｎ−１．４−ビス２ −ヒドロキシエチルアミノ）−エチルアミノコ−５，８−ジヒドロキシ−アントラキノンが得られる。

同様に、実施例８で製造したテトラ７エニルホスホニウム塩を使用して、以下のビス−（ジアミノージクａＣｔ−白金錯体）を得る。

・ビス−（ヒドロキシプロピルアミン−ジクロロ−白金）−Ｎ、Ｎ−（１，４− ビス−［２−ヒドロキシエチルアミ））エチルアミノコ−５，８−ジヒドロキシ −アントラキノン〕。

・ビス−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルアミン−ジクロロ−白金） −Ｎ、Ｎ−［１，４−ビス−［２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノコ− ５，８−ジヒドロキシ−アントラキノン〕。

・ビス−（トリヒドロキシメチルメタミンージク四ロー白金）−Ｎ、Ｎ−（１，４−ビス−［２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノコ−５，８−ジヒドロキシ−アントフキノン〕。

実施例１ａ不活性ガス雰囲気中で攪拌しながら、あらかじめ脱気したジメチルホルムアミド（４０−）に懸濁したに、ＰｔＣｌ４（Ｑ、８５　ｔ　、　２１１１０ｔ　）　０Ｊｌｌｉ液ＫＤ（ｅ／／Ｌ’コース７　ｉ　７ＨＣＪ（α４５１，２■ｏｌ）及びに、ＣＯ，（α８５　ｆ　、　２　ｓｍｍｏｌ　）を加える。不活性雰囲気下６０℃で７時間、反応混合液を加熱してから、減圧下、５ｓａＪまで濃縮する。無機析出物を遠心分離し、濾過する。澄明な溶液をヘキサン／エチル酢酸混合物（ｓ／１、マ／マ；２０ｄ）で希釈し、オイル状物質を分離する。

上澄みをデカンテーシｗ／してから、オイル状物質を５Ｘ２０ｄのヘキサン／エチル酢酸混合物で処理して、ジメチルホルムアきドを除去する。残留黄色オイルを真空乾燥してから、エタノールから結晶化する。

ＣＬ８９ｆのカリウムＤ（＋３）リクロローグルコースアミンープラチネートを得る。

Ｋ［ＰｔＣｌ３　　（グルコースアミン）］　１／２ＤＭＦについての計算値：（Ｃ？　−５Ｈｔｓ　・ｓＮｘ　−５ｏｓ　−ｓＰ　ｔｃｊｍＫ　　）Ｃｌ６・意Ｈ，，ＯＮ、、。

実測値−Ｃ１１ｌ　・４Ｈ８−１Ｎｍ　−１Ｐｔ−０４：５２８，３２５．！１２０ｅＰＲ（ＫＢＫ）該化合物は水溶液中で一価の電解質である。

実施例１１実施例１０の方法においてＤ（ト）グルコースアミンの代わシに、５−アさノー５−デオキシ−グルコース、１−ダウノスアミン、１−アコスアミン、１−リストースアさン、６−アミノ−６−ゾオキシーα−Ｄ−グルコビラノース、α−Ｄ −マンノーピラノシルアｉン、２−アミノ−２，６−ジデオシキーＤ−グルコース、ミコスアミン、α−Ｄ−リボピラノシル−アミン、α−Ｄ−キノローピラノシルアミン及びα−Ｄ−リキソ−ピラノシルアミンからなる群から選択したアミノ糖を使用して、下記の錯体を製造する。

・カリウム−トリクロロ−Ｎ−（５−アミノ−５−デオキシ−グルコース）−フラチネート。

・カリウム−トリクロロ−１−ダウノスアミンープラチネート。

・カリウム−トリクロロ−１−アコスアミンープラチネート。

・カリウム−トリクロロ−１−リストースアミンープラチネート。

・カリウム−トリクロロ−Ｎ−（６−アミノ−６−ゾオキシーα−Ｄ−グルコビラノース）−プラチネート。

・カリウム−トリクロロ−Ｎ−（α−Ｄ−アラビノーピラノシルアミ／）−プラチネート。

・カリウム−トリクロロ−Ｎ−（ガラクトースアミン）−プラチネート。

・カリウム−トリクロロ−Ｎ−（α−Ｄ−アミノ−ピラノシルアミン）−プラチネート。

・カリウム−トリクロロ−Ｎ−（２−アミン−２，６−ジｆ、４−ｄＦ’／−Ｄ −グルコース）−プツチネート、又は・カリウム−トリクロａ−Ｎ−（！−デソキシーグルコースアきン）−プツチネート。

・カリウム−トリクロ■−Ｎ−（ミコスアミン）−プツチネート。

・カリウム−トリクミロ−Ｎ−（α−Ｄ−リポ−ピラノシルアミン）−プツチネート。

・カリウム−トリクロロ−、Ｎ−（α−Ｄ−キシ党−ビラノシルアミン）−プツチネート。

・カリウム−トリクロロ−Ｎ−、（α−リキソ−ピラノシルアミン）−プツチネート。　　９　　　　　、実施例１２カリウム−トリクロロ−Ｄ（ホ）−グルコースアミン−プツチネートの溶液に１水（２０ｍ）に溶解した１、４−ビス−［２−（ヒドロキシエチルアミノ）エチル−アミノコ−アントラセン−９，１０−ジオン・２）ＩＣＪ（α２４ｔ。

α５■ｏｌ）の溶液をゆり〈シ加える。この添加は水２０ｄに溶解した１　／　２　ＤＭＦ　（（Ｌ５４　ｔ　、　１　ｍｏｌ　）中で不活性ガス雰囲気下において攪拌しながら行う。不活性ガス雰囲気中で室温に１８時間維持した後、減圧下、混合物を乾固するまで蒸発処理する。次に、残留物をメタノール／、　／　ｏ　Ｃ１＊　ｋ　Ａ混合物（４／１、ｖ　／　ｖ、Ｓ　ＯＩＩｊ）で抽出し、濾過し、過剰量のジエチルエーテルで希釈する。

結晶質の固体析出物を濾過し、真空乾燥すると、α６２ｔのビス−［シス−ジクロロ−Ｄ・（ト）−グルコースアミン−白金１−Ｎ、Ｎ−１，，４−ビス−［２ −（ヒドロキシエチル−アミノ）エチルアミノコアントラセン−９，１０−ジオン・２ｌ−１ｃＪ−Ｈツ０が得られる。

Ｐｔ−ＣＪ　３２０−３１５ｅＩＲ実測値％Ｃ２９，８、Ｈ，Ｌ！！、Ｎ五９ＣＪｆ＆１゜Ｃ１４）１ｉ４１Ｎ＠０１４ＰｔＩＣｊ＠についての計算値Ｃ２９，７、Ｈ４１、Ｎ１＆１、ＣＪ　１五５゜実施例１３攪拌しながら、不活性ガス雰囲気中で、水（１８ｄ）に溶解したカリウ４ムトリクロロー１−ダウ、ノスアミンープラチネー）（（Ｌ４？ｆ）の溶液に、”水（２０ｓ＋ｊ）に溶解した（１２５！ｆの１，４−ビス−［２−（ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノコ−５，８−ジヒドロキシ−アントラセン−９，１０− ジオンの溶液をゆり〈シ加える。溶液を２４時間放置してから１、真空下で蒸発する。　　　２１Ｇ・−のジメチルホルムアミドに残留物を懸濁し、ＫＣＪ濾過後、溶液を、エタノール（４９ｄ）で希釈する。

得られた結晶質の析出物を濾過すると、１４１Ｆのビ・ス、−［シス−ジクロロ −（１）−ダウシスアミンー白金］−，Ｎ。

Ｎ−，１，４−ビス−［２−（ヒドロキシエチル、−アミノ）エチルアミノコ− ５，８−ジヒド党キシ−アントラセン−９，１０−ジオ／が得られる。このものは非塩散塩で、ＩＲスペクトルで確認した構造は、１、Ｒ，：　　（Ｐｔ−、ＣＪ）３２０ｅ！１０５Ｉ　である。

実施例１．．４−１゜実施例１２及び１３に従い、実施例１０及び１１で製造したのと同様なカリウムアミノ−糖−トリクロロ−プツチネートを適当なアントラセンジオンと反応させて、以下の錯体を製造する。

・ビス−［シス−Ｄ（ト）グルコースアミ・ンージクロロー白金コーＮ、Ｎ−１，４−ビス−［２−（ヒドロキシエチルアミノ）エチルチオノコ−５，８−ジヒドロキシ−アントラセン−９，１０−ジオン・２ＨＣＪ。

・ビス−［シス−１−ダウノスアミンージクａロー白金コ−Ｎ、Ｎ−１，４−ビス−［２−（ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノコ−アントラセン−９，１０−ジオン・２ＨＣＪ。

・ビス−［シス−（６−アミノ−６−ゾオキシーーーグルコピラノース）−ジクロロ−白金］−Ｎ、Ｎ−１，４−ビス−［２−（ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノコ・ビス−［シス−（６−アミノ−６−ジオキシ−α−ゲルコピ２ノース）−ジクロロ−白金］−Ｎ、Ｎ−ｔ、４−ビス−［２−（ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノ」−？、１０−ジオン・２Ｈｃｊ。

・ビス−［シス−（５−アミノ−３−デオキシ−グルコース）−ジクロロ−白金コーペ、Ｎ−１，４−ビス−［２−（ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノコ −アントラセン−９，１０−ジオン・ｚ　ＨＣｊ　６　　　、・ビス−［シ、ス〜、（３−アミノ−３−デオキシ、−グルコース）−ジクロ４０−白、金コーＮ、Ｎ、−１．４．７ビスー［，２−（ヒドロキシエチルアミノ）巴チルアミノ］ −５，８−ジン）−ジクロａ　＋、白金］−Ｎ、Ｎ−１，４−ビス−、、［２− （ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミ／、］−５，Ｑ−ジヒドロキシ−アントラセン−９，１０−ジオン・２ＨＣＪ。

・ビス−［シス−（α−Ｄ−アラビノ−ピラノシルアミン）−ジクロロ−白金コーＮ、Ｎ−１．４−ビス−［２−（ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノコ− アントラセン−９，１０−ジオン・２ＨＣＪ。

・ビス−［シス−（ガラクトースアミン）−シクロロー白金コーＮ、Ｎ−１，４ −ビス−［２−（ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノコ−５，８−ジヒドロキシ−アントラ七ノー９．１０−ジオン・２ＨＣＪ。

・ビス−［シス−（アコスアミン）−ジクロロ−白金コーＮ、Ｎ−１．４−ビス −［２−（ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノコ−アントラセン−９，１０ −ジオン・２ＨＣＪ。

・ビス−［シス−（アコス・アミン）−ジクロ４−白金］−Ｎ、Ｎ−１，４−ビス−［２−（ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノコ−５，８−ジヒドロキシ −７ントラセンー９．１０−ジオン・２ＨＣｊ。

・ビスーロシスー（リスドースアミン）−ジクロロ−白金］−Ｎ、Ｎ−１，４− ビス−［２−（ヒドロキシエチルアミン）エチルアミノコ−アントラセン−？、１０−ジオン・２　ＨＣＪ　。

・ビスーロシス−（リスドースアミン）−ジクロロ−白金コーＮ、Ｎ−１．４− ビス−［２−（ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノコ−５，１１−ジヒドロキシ−アントラセン−９，１０−ジオン・２ＨＣＪ。

・ビス−［シス−（α−マンノ−ピラノシルアミン）−ジクロロ−白金コーＮ、Ｎ−１．４−ビスーロ２−（ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノコ−アントラセン−９゜１０−ジオン・２ＨＣｊ。

・ビス−［シス−（α−マンノ−ピラノシルアミン）−ジクロロ−白金コーＮ、Ｎ−１．４−ビス−［２−（ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノコ−５，８ −ジヒドロキシ−アントラセン−９，１０−ジオン・２ＨＣＪ。

・ビス−［シス−（ミコスアミン）−ジクロロ−白金］−Ｎ、Ｎ−１，４−ビス −［２−（ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノコ−アント２セン−９，１０ −ジオン・２ＨＣＪ。

・ビス−［シス−（ミコスアミン）−ジクはロー白金コーＮ、Ｎ−１．４−ビス −［２−（ヒドロキシエチルアｉ〕）エチルアミノコ−５，８−ジヒドロキシ− アントラセン−？、１０−ジオン・２）１ｃｊ。

及びこれらの非塩酸塩。

前記各実施例に従い、以下の化合物を製造する。

・ビス−［シス−（６−ジオキシ−グルコースアミン）−ジクロロー白金］−Ｎ、Ｎ−１，４−ビス−［２−アミノ−エチルアミノコ−アントラセン−？、１０ −ジオン・２ＨＣＪ。

・ビス−［シス−（６−ジオキシ−グルコースアミン）−ジクロロ−白金コーＮ、Ｎ−１．４−ビス−［２−（ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノコ−５，８−ジヒドロキシ−アントラセン−９，１０−ジオン・２ＨＣＪ。

・ビス−［シス−（α−Ｄ−リキノービラノシルアミン）−ジクロロー白金コーＮ、Ｎ−１，４−ビス−［２−エチルアミノエチルアミノコ−アントラセン−９，１０−ジオン−２ＨＣｊ。

・ビス−［シス−（α−Ｄ−キシロ−ピラノシルアミン）−ジクロロー白金コーＮ、Ｎ−１，４−ビス−［２−（ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノコ−５，８−ジヒドロキシ−アントラセン−？、１０−ジオン・２ＨＣｊ。

・ビス−［シス−（α−Ｄ−リポ−ピラノシルアミン）−ジクロロ−白金コーＮ　、　Ｎ　−１、４−ビス−［２−イソプｑピルアミノエチルアミノ］−アントラセン−？、１０−ジオン・２）１Ｃｊ。

・ビス−［シス−（α−Ｄ−リボ−ピラノシルアミン）−ジクロロー白金コーＮ、Ｎ−１，４−ビス−［２−（ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノコ−５，８−ジヒドロキシ−アントラセン−９，１０−ジオン・２ｌ−ＩＣｊ。

及びこれらの非塩酸塩。

実施例１６４０ｇＪのＤＭＦ　Ｋ、溶解した（Ｌ２（ｌのビス−［シス−グルコースアミン −ジクロロ−白金］−Ｎ、Ｎ−１，４−ビｘ−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノコ−アントラセン−９，１０−ジオン（（Ｌ１５■ｏｌ）の溶液に、最小量の水に溶解したα０４４ｆのジンジウムマロネート（α３０−）の溶液を加える。不活性雰囲気中で混合物を４０℃に４時間加熱し、真空濃縮してから、濾過する。

エーテルの添加後、１１７Ｆのビス−［グルコースアきンマロネート］−アントラセン−９，１０−ジオンが得られる。

分析値：Ｃ３ｔ９、）ｉＺ２、ＮＡ３、ＰｔＺａｌ。

Ｃ４゜Ｈ，、Ｎ、０□Ｐｔ、についての計算値Ｃ３１２、Ｈ２，１、ＮＡ３、Ｐｔ２ａ６゜実施例１７前記実施例に従って、ビス（シス−１−ブチルアきンージクロロー白金）−Ｎ、Ｎ−１，４−ビス［（２−ヒドロキシエチルアξ〕）エチルアミノコ−５，８− ジヒドロキシ−アントラキノンを重炭酸ナトリウムで処理し、濾過後、琥珀酸のジソジウム塩を用いて、ＤＭＦに再溶解して、ビス口（２−ヒドロキシエチルアミン）エチルアミノコ−５，８−ジヒドロキシアントラキノ／を得る。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成２年６月１５日

Claims

【特許請求の範囲】

１．次の一般式１で表される化合物及びこれらの、非毒性てかつ薬剤上許容できる酸との塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ｘ、ｘ′は同じか異なつてよく、Ｃ４、Ｂｒ、ＱＨ、ＣＨａＳＯＣＨ３・Ｃ４、ＣＨ３ＳＯＣＨ３・Ｂｒ及びＣＨ３ＳＯＣＨ３・ＯＨからなる群から選択する配位子を示すか、あるいは一緒になつて、場合によつては置換された線形又は環式ジカルボン酸のアニオンを形成し、ｎは０、０５又は１〜５の整数を示し、Ｓｏｌｖは水、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、アセトニトリル及びエチルアセテートからなる詳から選択した結晶化溶剤を示し、そしてＡは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ同じか異なつていてよく、水素又はヒドロキシである）で表される二置換１．４−アントラセンジオンを示し、Ｒｂは場合によつてヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基又はスルホン基で置換された線状又は枝分かれＣ１〜Ｃ４アルキル残基を示すか、あるいはそれぞれ次式ａ及びｂ：▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシメチル又はアミノメチル基であり；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、そのワちの少なくとも一つが水素で、かつＲ１、Ｒ２及びＲ３のワち一つのみがアミノ基であればよいといワ条件で、アミノ、ヒドロキシ又は水素であり、Ｒ５はヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ又はベンジルオキシであるが、但し、Ｒ５がヒドロキシの場合には、該式ａ及びｂは環式へミアセタール形及び開放アルデヒド形が平衝状態にある同じ構造を呈するが、Ｒ５がアルコキシ又はベンジルオキシの場合には、α−オロシドかβ−オロシドのいずれでもよい）で表されるアセタール形か線形のモノアミノ糖の残基を示し、Ｒａは水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＨ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＰＯＣＨ３又は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣ２Ｈ５を示し、ｎは２〜３の整数を示し、そしてＰは１〜６の整数を示す。
２．Ｒｃ及びＲｄが水素てある請求項第１項記載の化合物。
３．Ｒｃ及びＲｄがヒドロキシである請求項第１項記載の化合物。
４．Ｘ及びＸ′が共に塩素である請求項第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物。
５．ｎが２である請求項第１〜４項のいずれ１項に記載の化合物。
６．Ｒｂがｔ−ブチルで、Ｒａがヒドロキシエチルである請求項第１〜５項のいずれか１項に記載の化合物。
７．Ｒｂがアミノ糖の残基である請求項第１〜５項のいずれか１項に記載の化合物。
８．Ｒｂが２−アミノ−デソキシーＤ−グルコース（Ｄ−グルコースアミン）、ａ−Ｄ−キシロ−ピラノシルアミン、ａ−Ｄ−リキソ−ピラノキシルアミン、ａ−Ｄ−マンノ−ピラノシルアミン、ａ−Ｄ−リポ−ピラノシルフミン、１−ダウノスアミン、１−アコスアミン、１−リストースアミン、２−アミノ−２−デソキシ−Ｄ−ガラクトース（ガラクトースアミン、Ｄ−コンドロースアミン）、ａ−Ｄ−アラビノ−ピラノシルアミン、ｂ−アミノ−６−デソキシ−ａ−Ｄ−グルコピラノース、２−アミノ−２，６−ジデオキシ−Ｌ−グルコース、３−アミノ−３−デオキシ −Ｄ−グルコース、２−アミノ−２，６−ジデオキシ−Ｄ−グルコース、及び３−アミノ３，６−ジデオキシ−Ｄ−マンノース（ミコスアミン）からなる群から選択するアミノ糖の残基である請求項第７項記載の化合物。
９．適当を溶剤中て、遊離塩基か塩のいずれかの形を取る、一般式Ｉのアントラセンジオン配位子：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ、及びｎの定義は前述の通りである）を、適当な溶剤に溶解した少なくとも２モル当量の白金錯体ＩＩ：Ｍ（＋）［Ｐｔｘ′′２Ｈ２Ｎ−Ｒｂ］（−）（式中、Ｍ（＋）はアルカリ金属や第四ホスホニウム塩のカチオン等のカチオンを、Ｘ′′は一価のアニオン、好ましくはハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）を、そしてＲｂはアミンや上記のよワなアミノ糖のアルキル残基を示す）と反応させた後、結晶化し、引き結き場合によつてはジメチルスルホキシジの水と反応させ、及び／又は造塩することからなる請求項第１〜６項のいずれか１項に記載の化合物の製法。
１０．適当な付形剤と混合した請求項第１〜７項のいずれか１項に記載の化合物を活性成分として含有する、抗腫瘍活性を示す薬剤組成物。