NO173390B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2-bis(aminometyl)-cyklobutan-platinakomplekser - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2-bis(aminometyl)-cyklobutan-platinakomplekser Download PDFInfo
- Publication number
- NO173390B NO173390B NO89890059A NO890059A NO173390B NO 173390 B NO173390 B NO 173390B NO 89890059 A NO89890059 A NO 89890059A NO 890059 A NO890059 A NO 890059A NO 173390 B NO173390 B NO 173390B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- platinum
- cyclobutane
- physiologically acceptable
- compound
- acid
- Prior art date
Links
- -1 AMINOMETHYL Chemical class 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 3
- VOXXWSYKYCBWHO-MRVPVSSYSA-N (R)-3-phenyllactic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 2
- MBIQENSCDNJOIY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)(O)C(O)=O MBIQENSCDNJOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NYHNVHGFPZAZGA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanoic acid Chemical compound CCCCC(O)C(O)=O NYHNVHGFPZAZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NUUULNZMJOPGHX-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].NCC1CCC1CN Chemical class [Pt+2].NCC1CCC1CN NUUULNZMJOPGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SYHPANJAVIEQQL-UHFFFAOYSA-N dicarboxy carbonate Chemical compound OC(=O)OC(=O)OC(O)=O SYHPANJAVIEQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- ZBLACDIKXKCJGF-UHFFFAOYSA-N [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine Chemical compound NCC1CCC1CN ZBLACDIKXKCJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- IQDPCTBVSOQTNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutane platinum Chemical compound C1CCC1.[Pt] IQDPCTBVSOQTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 3
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMROGCZEFPUVLJ-UHFFFAOYSA-N [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;platinum Chemical class [Pt].NCC1CCC1CN YMROGCZEFPUVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJIPJILVQHPWOQ-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].NCC1(Cl)CCC1(Cl)CN Chemical compound [Pt+2].NCC1(Cl)CCC1(Cl)CN DJIPJILVQHPWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 2
- SUSAGCZZQKACKE-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,2-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CCC1C(O)=O SUSAGCZZQKACKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 231100001095 no nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- UKHMRFDNOROHOX-QWWZWVQMSA-N (1r,2r)-cyclobutane-1,2-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@@H]1CC[C@H]1C(Cl)=O UKHMRFDNOROHOX-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URHOXPCWJXGVHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(methylcarbamoyl)cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound CNC(=O)C1C(CC1)C(=O)O URHOXPCWJXGVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLYFXPODDPEONH-UHFFFAOYSA-N 2-chloroacetic acid oxalic acid Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.ClCC(=O)O FLYFXPODDPEONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTHDTJVBEPMMGL-VKHMYHEASA-N N-acetyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(C)=O KTHDTJVBEPMMGL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229910018944 PtBr2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019032 PtCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- REWUIENSUQDXKY-UHFFFAOYSA-L [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine oxalate platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].[O-]C(=O)C([O-])=O.NCC1CCC1CN REWUIENSUQDXKY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- CZPLUOCTUPJSIZ-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,2-dicarbonitrile Chemical compound N#CC1CCC1C#N CZPLUOCTUPJSIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKHMRFDNOROHOX-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,2-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1C(Cl)=O UKHMRFDNOROHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- URWBQRIUQNUJHE-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[2-(methylaminomethyl)cyclobutyl]methanamine Chemical compound CNCC1CCC1CNC URWBQRIUQNUJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical class N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- KGRJUMGAEQQVFK-UHFFFAOYSA-L platinum(2+);dibromide Chemical compound Br[Pt]Br KGRJUMGAEQQVFK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av anti-tumorvirksomme 1,2-bis(aminometyl)-cyklobutan-platinakomplekser.
Fra den britiske patentpublikasjonen 2 024 823 er eksempelvis platinakomplekser av 1,l-bis(aminometyl)-cyklobutan kjent. Disse forbindelsene anbefales for behandling av kreftsykdom-mer .
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har en god antitumorvirksomhet (eksempelvis in vitro på ÅE 135-tumor, B 16-melanom, Colon 115; in vivo eksempelvis ved P 388 leukemi hos mus). Videre oppviser forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen bare lav toksisitet, spesielt har de ingen kumulativ toksisitet og har ingen nefrotoksisitet. Videre er ryggmargtoksisiteten lav, og den fryktede trombocytopenien opptrer ikke. Videre er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen overraskende godt vannoppløselige.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles det terapeutisk 1,2-bis(aminometyl)-cyklobutan-platina(II)-komplekser av generell formel
hvori restene er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller metyl og X står for ekvivalenten av et fysiologisk godtagbart anion, fortrinnsvis klorid, DL-2-hydroksymetyl-butyrat, 2-hydroksy-2-metylbutyrat, glykolat, L(-)-3-fenyllaktat, L-ascorbat, maleat, malonat, oksalat, sulfat, palmitat, 1,2-propantrikarbonat, N-acetylalanat, DL-2-hydroksyheksanat og cyklobutan-1,1-dikarbonat, eller X kan bety et vannmolekyl, idet den øvrige positive ladningen på
platinaatomet er avmettet med nevnte fysiologisk godtagbare anion, samt eventuelt salter derav.
Fortrinnsvis betyr X klor, brom, jod eller -SCN (rhodanid) eller anionet X er avledet fra en hydroksykarboksyre av strukturen R5-CH(0H)-(CH2)n-C02H, hvori n antar verdiene 0, 1, 2, 3 eller 4 og R5 står for hydrogen, halogen, hydroksy, C2-C£,-alkanoyloksy, Ci-C^-alkoksy, Ci-C^-alkyl eller fenyl, som eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, C^-C^-alkoksy, C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkanoyloksy.
I tilfellet med en slik oksykarboksylsyre har kompleksdelen
Fortrinnsvis er X avledet fra melkesyre eller glykolsyre (eventuelt racemat, D-form, L-form).
Dersom X står for et vannmolekyl, kommer for nøytraliseringen av den positive ladningen på platinaatomet, de nevnte syrene på tale, spesielt sterke syrer, fortrinnsvis E2SO4.
Formelen I' omfatter også de mulige enantiomerene og diastereomerene. Dersom forbindelsene er racemater, kan disse også spaltes i de optisk aktive isomeren på kjent måte, f.eks. ved hjelp av en optisk aktiv syre eller ved hjelp av chirale faser. Det er imidlertid også mulig i utgangspunktet å anvende enantiomerer eller eventuelt også diastereomere utgangsstoffer, hvorved det som sluttprodukt oppnås tilsvarende rene optisk aktive hhv. diastereomere forbindelser. "Uavhengig av strukturen av resten X har også cyklobutylan-delen asymmetriske karbonatomer og kan følgelig foreligge i racematform eller i en optisk aktiv hhv. diastereomere former.
Med hensyn til platinaatomet dreier det seg ved forbindelsene av formel I<*> ifølge oppfinnelsen spesielt om cis-forbindelsene. ;Forbindelsene I' fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man omsetter en tetrahalogen-platina(II)-syre, et tetrahalogen-platina(II)-komplekssalt med to enverdige eller ett toverdig kation, eller et platina(II)-halogenid med en forbindelse av formelen ;;eller et salt av forbindelsen II med et fysiologisk godtagbart motion, som tilsvarer det ovenfor angitte anion, eller omsetter et syreaddisjonssalt av forbindelsen II, hvorved restene R^ har de angitte betydningene, og eventuelt i en oppnådd forbindelse med formel I utbytter resten X, hhv. restene X, med andre fysiologisk godtagbare anioner, som angitt ovenfor, og/eller eventuelt overfører oppnådde forbindelser til saltene med fysiologisk godtagbare anioner eller kationer. ;Utgangsaminet II anvendes eksempelvis som racemat, som ren høyre- hhv. venstredreiende form som cis- eller trans-form (med hensyn på stillingen av aminometylgruppene) eller i en annen diastereomer form. ;Denne konfigurasjonen bevares ved fremstillingen av platina-komplekset. ;Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene I' gjennomføres i et oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 10 og 80° C, fortrinnsvis 20 til 40°C, spesielt 25 til 30°C. Som oppløsningsmiddel kommer eksempelvis på tale: vann, C^-C^-alkanoler (metanol, etanol, tert.-butanol), cykliske etere som tetrahydrofuran, dioksan, mettede etere av en- eller flerverdige alkoholer med etylenglykoldimetyleter, dietylglykoldimetyleter, lavere mettede ketoner (aceton, metylenetylketon), aprotiske midler som dimetylsulfoksyd eller dialkylamider av lavere alifatiske karboksylsyrer (maursyre, eddiksyre) med C^-C^-alkylrester som dimetylformamid, dimetylacetamid samt blandinger av disse oppløsningsmidlene, spesielt blandinger med vann. ;De to reaksjonskomponentene (platinaforbindelse og forbindelse II) anvendes fortrinnsvis i ekvimolare mengder. pE-verdien for reaksjonsoppløsningen skal ligge mellom 6 og 9, fortrinnsvis ved pE 8. Innstillingen av pE-verdien foregår spesielt ved tilsats av alkali, fortrinnsvis vandig natronlut eller kalilut eller eksempelvis også ved hjelp av natriumkar-bonat hhv. ved tilsats av syrer, fortrinnsvis vandig saltsyre. Innstillingen av pE-verdien kan også foregå ved hjelp av ionebyttere. ;Som tetrahalogen-platina(II)-forbindelser (syre samt komplekssalter) kommer de tilsvarende tetraklor-, tetrabrom-og tetrajod-forbindelsene på tale. Dersom platina(II)-halogenider anvendes som utgangskomponenter, kommer de samme halogenatomene på tale. ;Som enverdige kationer kommer følgende i betraktning: alkaliioner, spesielt natrium og kalium; det kan imidlertid også anvendes litium, rubidium, cesium, videre NE4<+>, NR4<+>, PR4<+> eller AsR4<+>, hvori R er en C^-C^-alkylrest eller en fenylrest. Toverdige kationer kan være: jordalkaliioner, spesielt Mg<2+> og Ca<2+>, men også Zn<2+>. Som platina(II)-halogenider kommer eksempelvis PtCl2, PtBr2 og PtJ2 på tale. ;Forbindelsene II anvendes enten i form av diaminet eller i form av et syreaddisjonssalt; f.eks. som monohydroklorid eller dihydroklorid, mono- eller dihydrobromid, mono- eller dihydrojodid eller som salt med en annen vanlig uorganisk eller organisk syre. Spesielt kommer også syrer på tale hvis anioner danner resten X. Videre kan diaminet anvendes i form av acetatet hhv. diacetatet, hvorved eventuelt kaliumklorid (eksempelvis 2 mol pr. 1 mol forbindelse II) tilsettes før blanding av reaksjonskomponentene. Videre kan diaminet II eksempelvis anvendes i form av hydrokloridet, karbonatet, oksalatet eller malonatet. ;Utbyttingen av liganden X mot andre ligander kan eksempelvis foregå ved hjelp av sølvhalogenidutfelling. For dette formålet omsettes eksempelvis en dihalogen-1,2-bis(amino-metyl)cyklobutan-platina(II)-forbindelse av formel I', hvori X står for halogen (klor, brom eller jod) i et oppløsnings-eller suspensjonsmiddel ved temperaturer mellom 0 til 90°C, fortrinnsvis 10 til 50°C, spesielt 30 til 40°C, fortrinnsvis 40°C, med sølvsaltene av en annen syre som tilsvarer betydningen X. Man kan imidlertid også, som sølvsalt, anvende sølvnitrat (f.eks. vandig sølvnitratoppløsning) og oppnår (når en forbindelse I' er utgangsstoffet) et ionisk diaquakompleks av formelen ;Fra dette komplekset kan den svakt bundede liganden vann lett fortrenges av anioner med høyere affinitet (f.eks. Cl~, Br" i form av NaCl, KC1, NaBr, KBr, malonat<2>-, kloracetat (-) oksalat<2>-, 1,l-cyklobutandikarboksylsyre-anion<2>~, samt de øvrige angitte syrerestene X, anvendt i form av syrer eller salter, spesielt alkalisalter. ;De samme forbindelsene kan også oppnås som følger: Behandling av det tidligere angitte diaqua-nitratkomplekset med en ionebytter i hydroksydformen (f.eks. "Dowex 1-8X"), hvorved de to molekylene vann erstattes med OH, og etter-følgende omsetning av den derved oppnådde kompleksfor-bindelsen (X = OH) med den ekvimolare mengden EX, hvorved X er et fysiologisk godtagbart syreanion. ;En utveksling av den avspaltbare gruppen (f.eks. SO4<2>"- hhv. oksalatanion<2>-) er i tilfellet sulfat- hhv. oksalat-1,2-bis(aminometyl)-cyklobutan-platina(II)-forbindelser også mulig ved omsetning med jordalkalisalter, som inneholder ønskede X-ligander (f.eks. glycerolsyre), så fremt det dannede komplekset er vannoppløselig og dermed tillater adskillelse av det tungt vannoppløselige jordalkalisulfatet eller -oksalatet. ;X-ligander som er egnede for denne fremgangsmåten er fortrinnsvis anionene av hydroksykarboksylsyrer, sulfonsyrer, halogeneddiksyrer, salpetersyrer. ;Oppløsnings- hhv. suspensjonsmidlet som er angitt for fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser I, kommer også på tale for utbyttingsreaksjonen (spesielt egnet er vann, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, metanol, etanol, tert.-butanol, aceton, metyletylketon). Utbyttingsreaksjonen gjennomføres eksempelvis i et pE-område mellom 3 og 9. ;Fremstillingen av ukjente utgangsaminer av formel II kan eksempelvis foregå som beskrevet i eksempel 1, fra de tilsvarende kjente cyklobutan-1,2-dikarboksylsyrene. ;Cyklobutan-1,2-dikarboksylsyren omsettes via det tilsvarende syredihalogenidet (klorid, bromid) ved hjelp av ammoniakk eller et amin NER^ på kjent måte til tilsvarende amid og dette reduseres deretter på i og for seg kjent måte ved hydrering (f.eks. katalytisk hydrering eller ved hjelp av komplekse hydrider som L1AIH4) til diamin av formelen II. ;Videre er fremstillingen av slike utgangsaminer mulig ved følgende fremgangsmåter: Katalytisk hydrering av tilsvarende dicyanforbindelser i nærvær av for formålet vanlige metall-katalysatorer ifølge britisk patentskrift nr. 1 121 413; reduksjon med litiumaluminiumhydrid i dietyleter hhv. tetrahydrofuran; overføring i de tilsvarende syreamidene ved hjelp av maursyre/HCl og etterfølgende reduksjon med litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran; nedbrytning ifølge Curtius av de tilsvarende syreazidene; nedbrytning ved fremgangsmåten ifølge K.F. Schmidt (se f.eks. J. Am. Soc. 64 ;(1942), sidene 269-98). ;Amino-substituentene R^^nnføres ved at man begynner syntesen av diaminer II med de tilsvarende amino-substituentene. For ytterligere forklaring vises til fremstillingen av noen utgangsforbindelser av formel II i eksemplene. ;Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen viser eksempelvis en god anti-tumorvirkning ved P388-leukemi hos mus. ;Eksempelvis oppnås ved den ovenfor nevnte forsøksmetoden ved en intraperitoneal dose på 10-30 mg/kg kroppsvekt hos mus en forlengelse av overlevelsestiden på 77$. Den laveste virksomme dosen i det ovenfornevnte dyreforsøket er eksempelvis ;2 mg/kg oralt ;0,5 mg/kg intraperitonealt ;0,5 mg/kg intravenøst ;Som generelt doseområde for virkningen (dyreforsøk som ovenfor) kommer eksempelvis følgende på tale: 2 - 2000 mg/kg oralt, spesielt 50-200 mg/kg 0,5 - 1000 mg/kg intraperitonealt, spesielt 2-100 mg/kg 0,5 - 1000 mg/kg intravenøst, spesielt 2-100 mg/kg. Virkningsretningen for forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen er sammenlignbar med virkningen av det kjente legemiddel-virkestoffet Cis-platina, imidlertid består, sammenlignet med dette, følgende forskjeller: bedre virksom-het, annerledes virkningsspektrum, tilnærmet ingen nefrotoksisitet. Indikasjoner hvor forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen kommer i betraktning: kjemoterapi ved ondartede sykdommer (kreft). ;De farmasøytiske preparatene inneholder generelt mellom 1 og 2000, fortrinnsvis 10 til 1000 mg av den (de) aktive komponenten(e) fremstilt ifølge oppfinnelsen. ;Administreringen kan eksempelvis foregå i form av tabletter, kapsler, piller, drageer, drops, salver, geleer, kremer, puddere, støvpulvere, aerosoler eller i flytende form. Som flytende anvendelsesformer kommer f.eks. på tale: oljeformige eller alkoholiske, hhv. vandige, oppløsninger samt suspensjoner og emulsjoner. Foretrukne anvendelsesformer er tabletter som inneholder mellom 100 og 1000 mg eller lyofilisater (eksempelvis for fremstilling av oppløsninger) som inneholder mellom 10 og 200 mg aktivt stoff. ;Enkeltdosen av den aktive komponenten fremstilt ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis være: ;a) ved orale legemiddelformer mellom 10 og 2000 mg, fortrinnsvis 10 til 1000 mg; b) ved parenterale legemiddelformer (f.eks. intravenøst, intramuskulært) mellom 1 og 1000, fortrinnsvis 5 til 200 ;mg. ;Eksempelvis kan tre ganger daglig anbefales 1 til 4 tabletter med et innhold på 10 til 500 mg virksomt stoff eller f.eks. ved intravenøs injeksjon 1 til 4 ganger daglig en ampulle med 1 til 200 mg stoff. Ved oral administrering er den minimale daglige dosen eksempelvis 1 mg; den maksimale daglige dosen ved oral administrering bør ikke ligge over 2000 mg. ;Den akutte toksisiteten for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen hos mus (uttrykt ved LD 5 0 mg/kg; fremgangsmåte ifølge Miller og Tainter: Proe. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57 ;(1944) 261) ligger eksempelvis ved intraperitoneal tilførsel mellom 5 og 1000 mg/kg. ;Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er egnet for fremstilling av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparatene hhv. medikamentene kan inneholde en eller flere forbindelser med formel I eller også blandinger av disse med andre farmasøytisk virksomme stoffer. For fremstilling av de farmasøytiske preparatene kan det anvendes vanlige farma-søytiske bærer- og hjelpestoffer. Legemidlene kan f.eks. anvendes enteralt, parenteralt (f.eks. intravenøst, intramuskulært, intraperitonealt, subkutant) eller oralt. Eksempelvis kan administreringen foregå i form av tabletter, kapsler, piller, drageer eller drops. Som liquida kommer f.eks. følgende på tale: oljeformige eller vandige oppløsninger eller suspensjoner (f.eks. i sesam- eller olivenolje), emulsjoner, injiserbare vandige eller oljeformige oppløs-ninger eller suspensjoner. Videre kan det eksempelvis anvendes tørrampuller, som, som virksomt stoff, inneholder forbindelsene av formel I ifølge oppfinnelsen, hvorved før bruk innholdet av slike tørrampuller f.eks. oppløses i fysiologiske koksaltoppløsninger eller blandinger av fysiologiske koksaltoppløsninger og eksempelvis dimetylsulfoksyd. ;Eksempel 1 ;Diklor-1,2-bis(aminometyl)cyklobutan-platina(II) (trans-form) ;;Til en oppløsning av 3,05 g (0,0073 mol) kaliumtetraklorplatinat i 10 ml vann tilsettes 0,81 g (0,014 mol) KOH og 1,5 g (0,0073 mol) 1,2-bis(aminometyl)cyklobutan ved en temperatur på 50°C og det omrøres i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur frasuges bunnfallet og vaskes med vann og med aceton/dietyleter 1:1. Utbytte: 1,0 g. ;Frysepunkt: 225-226°C (dekomponering). ;Fremstilling av utgangsaminet II ;A) 5 g (0,028 mol) trans-cyklobutan-1,2-dikarboksylsyredi-klorid tilsettes dråpvis til en blanding av 50 ml konsentert ammoniakkoppløsning og 50 ml is. Etter tilsatsen omrøres i ytterligere 1 time, deretter frasuges bunnfallet (syreamid), vaskes med vann og omkrystalliseres fra 150 ml etanol (utbytte: 2,5 g). ;Frysepunkt: 231-233°C. ;Det derved oppnådde syreamidet reduseres nå med litiumaluminiumhydrid til diamin II: 8 g (0,21 mol) litiumaluminiumhydrid suspenderes i nitrogenatmosfære i 200 ml vannfri tetrahydrofuran. Ved en temperatur på 0°C innføres 5 g (0,035 mol) amid forsiktig og porsjonsvis. Etter avsluttet tilsats omrøres ;i ytterligere en time ved romtemperatur og det oppvarmes i 4 timer under tilbakeløp. Etter henstand over natten ;tilsettes først eddikester, deretter vann og bunnfallet fjernes ved filtrering. Filtratet tørkes over magnesium-sulfat og inndampes på rotasjonsfordamper. Resten opptas med isopropylalkohol og saltet utfelles med 7 g (0,07 mol) oksalsyre og omkrystalliseres fra etanol (utbytte: 4,7 g). Dioksalatet smelter ved 160°C under dekomponering. B) 115 g (3 mol) LiAlH4 blandes ved -10°C i 1500 ml dietyleter med en oppløsning av 53 g (0,5 mol) 1,2-dicyano-cyklobutan (oppløst i 500 ml dietyleter). Blandingen får stå over natten og hydrolyseres med 185 ml eddikester og 350 ml vann. Bunnfallet frasuges, vaskes med eter og filtratet inndampes til tørrhet på rotasjonsfordamper. Det oppnås 38 g 1,2-bis(aminometyl)cyklobutan, som oppløst i 550 ml etanol blandes med 50,4 g oksalsyre. Bunnfallet frasuges og vaskes med litt eter. Det oppnås 68 g dioksalat. Frysepunkt 160°C (dekomponering). ;Fremstilling av laktatkomplekset ( eksempel la) ;;3,8 g (0,01 mol) klorkompleks suspenderes i 20 ml vann og oppvarmes til 40°C. 3,39 g (0,02 mol) sølvnitrat tilsettes og det omrøres i 1,5 timer. Etter avkjøling av blandingen i kjøleskap frasuges sølvkloridbunnfallet og vaskes med 10 ml vann. Filtratet perkoleres over en søyle med 100 ml av en basisk ionebytter og det dryppes 1 g (0,01 mol) L-melkesyre. Etter tre dagers omrøring ved romtemperatur inndampes, resten oppløses i metanol og omrøres under tilsats av aktivkull. Etter filtrering blandes med dietyleter inntil uklarhet, og ;blandingen får krystallisere i kjøleskap over natten. De på fritten etter frasuging samlede krystallene vaskes med dietyleter og tørkes ved 40°C. Utbytte: 1,2 g. ;Frysepunkt: 220°C (dekomponering). ;Eksempler på ytterligere komplekser av 1,2-bis(aminometyl)-cyklobutan- platinaf II) med forsk. iellige anion X ;Generel1 fremst i11ingsfremgangsmåte: ;3,8 g (0,01 mol) diklor-1,2-bis(aminometyl)cyklobutan-platina(II) suspenderes i 20 ml vann som er tilsatt 1 ml etanol, og blandes med 3,39 g (0,02 mol) AgNOs. Etter oppvarming til 40° C omrøres ca. 5 timer ved den angitte temperatur. Etter avkjøling til 15°C (kjøleskap) frafiltre-res det utfelte AgCl og resten vaskes med 10 ml vann. Filtratet føres etter dråpvis perkolering over en søyle med 100 ml basisk ionebytter (0H-type) og tilsettes deretter i en oppløsning av 0,01 mol av den nye avspaltbare gruppen (X) i 5 ml vann. Den derved oppnådde blandingen omrøres over natten, inndampes deretter og renses ved hjelp av søyle-kromatografi med aceton/vann på silikagel. ;De oppnådde kompleksene er oppført i tabell 1: ;;Fremstillingen av komplekset ifølge m) foregår på følgende måte: 2,9 g diklor-1,2-bis(aminometyl)cyklobutan-platina(II) suspenderes i 50 ml vann og blandes med 2,6 g sølvnitrat. Det omøres i 4 timer ved 50°C, deretter frasuges sølvklorid-bunnfallet, det fargeløse filtratet tilsettes 2 g N-acetyl-alanin og 0,85 g KOH og det omrøres i ytterligere 5 timer ved 30° C. Reaksjonsblandingen frysetørkes og resten omkrystalliseres fra etanol. ;Eksempel 2 ;Diklor- 1. 2- bis( metvlamino- metvl) cyklobutan- platina( II) ;;1,79 g (0,0043 mol) kaliumtetraklorplatinat II oppløses i 5 ml vann ved 50°C og blandes med 0,5 g (0,0086 mol) KOH og 1 g (0,0043 mol) 1,2-bis-(metylamino-metyl)-cyklobutan. Etter 2 timers omrøring avkjøles til romtemperatur og frasuges. ;Utbytte: 0,53 g. ;Utgangsaminet kan f.eks. oppnås på følgende måte: ;10 g cyklobutan-1,2-dikarboksylsyrediklorid tilsettes under isavkjøling dråpvis i 200 ml mettet metylaminoppløsning. Etter 4 timers omrøring ved romtemperatur inndampes det på rotasjonsfordamper og resten omkrystalliseres fra 900 ml eddikester. Det oppnås 5,6 g cyklobutan-1,2-dikarboksylsyre-metylamid. ;(Frysepunkt 180-181°C). ;Til 7,06 g (0,186 mol) LiAlH4 i 173 ml tetrahydrofuran (avkjølt i et isbad) tilsettes i små porsjoner 5,3 g (0,031 mol) av det derved oppnådde amidet. Etter 1 times omrøring og ytterligere tilsats av 93 ml tetrahydrofuran kokes det under tilbakeløp. Etter henstand over natten blandes det under isavkjøling først med eddikester, deretter tilsettes vann. Etter 1 times omrøring filtreres det og tørkes over K2CO3 og inndampes på rotasjonsfordamper. Resten opptas med etanol og blandes med 6,5 g oksalsyre (oppløst i 20 ml vann). Det utfelte produktet omkrystalliseres en gang fra etanol. Oksalatet (2 mol oksalsyre til 1 mol amin) smelter ved 145-147<*>C (1,3 g).
Biologiske forsøk:
Det ble utført et screeningforsøk L1210 hvor en rekke forbindelser ifølge kjent teknikk ble sammenlignet med en forbindelse fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse.
Som kjente sammenligningsforbindelser ble følgende anvendt:
Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse som anvendes ved undersøkelsen er betegnet forbindelse 6 og tilsvarer forbindelser fremstilt i eksempel la.
Forsøksbeskrivelse
Agar-kolonitest med L1210-celler (in vitro-test)
Fremgangsmåte
Kulturmedium: Standard cellekultur-medium (RPMI-1640,
utviklet ved Rose Park Memorial Institute, USA) supplert med 20 mmol/1 EEPES, 3,5 ppm merkaptoetanol, 100 enheter/ml penicillin, 100 jjg/ml streptomycin.
I vevskulturskåler (diameter 3,5 cm) pipetteres 1 ml medium med 10 % fetalt kalveserum (FCS) og 0,5 # agar. Derover legges 100 L1210-celler i 1 ml medium med 20 % FCS og 0,3 1o agar. Forsøksstoffene belegges over dette i 1 ml fosfatbufret fysiologisk koksaltoppløsning. Deretter inkuberes kultur-skålene i 6 dager ved 37° C, 5 # C02 og 95 % relativ luft-fuktighet. Deretter telles de dannede cellekoloniene. Resultatene uttrykkes som # hemning av kolonidannelsen på basis av kontrollen uten forsøksstoff. ECgg-verdiene
(stoff konsentrasjonen som hemmer kolonidannelsen med 90 % >)
bestemmes grafisk.
De oppnådde resultatene fremgår av tabell 2. Jo lavere ECg0-verdien er, jo mere potent er anti-tumorvirkningen.
De i tabell 2 angitte verdier viser klart at sammenlignings-forbindelsene er minst om en faktor 10 dårligere enn de ifølge foreliggende søknd beskrevne forbindeler som for eksempel forbindelse 6.
Nedenfor er det videre angitt toksisitets- og oppløselighets-data for forbindelsene fremstilt i eksemplene.
Vannoppløseligheter og LD 50- verdier:
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-bis(aminometyl)-cyklobutan-platina(II)-komplekser av generell formel hvori restene R^ er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller metyl og X står for ekvivalenten av et fysiologisk godtagbart anion, fortrinnsvis klorid, DL-2-hydroksymetyl-butyrat, 2-hydroksy-2-metylbutyrat, glykolat, L(—)-3-fenyllaktat, L-ascorbat, maleat, malonat, oksalat, sulfat, palmitat, 1,2-propantrikarbonat, N-acetylalanat, DL-2-hydroksyheksanat og cyklobutan-1,1-dikarbonat, eller X kan bety et vannmolekyl, idet den øvrige positive ladningen på platinaatomet er avmettet med nevnte fysiologisk godtagbare anion, samt eventuelt salter derav, karakterisert ved at man omsetter en tetrahalogen-platina(II)-syre, et tetrahalogen-platina(II)-komplekssalt med to enverdige eller ett toverdig kation, eller et platina(II)-halogenid med en forbindelse av formelen eller et salt av forbindelsen II med et fysiologisk godtagbart motion, som tilsvarer det ovenfor angitte anion, eller omsetter et syreaddisjonssalt av forbindelsen II, hvorved restene R^ har de angitte betydningene, og eventuelt i en oppnådd forbindelse med formel I utbytter resten X, hhv. restene X, med andre fysiologisk godtagbare anioner, som angitt ovenfor, og/eller eventuelt overfører oppnådde forbindelser til saltene med fysiologisk godtagbare anioner eller kationer.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO923294A NO923294D0 (no) | 1988-01-09 | 1992-08-21 | Antitumorvirksomme 1,2-bis(aminometyl)-cyklobutan-platina(iv)komplekser |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3800415 | 1988-01-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO890059D0 NO890059D0 (no) | 1989-01-06 |
| NO890059L NO890059L (no) | 1989-07-10 |
| NO173390B true NO173390B (no) | 1993-08-30 |
| NO173390C NO173390C (no) | 1993-12-08 |
Family
ID=6344991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO890059A NO173390C (no) | 1988-01-09 | 1989-01-06 | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2-bis(aminometyl)-cyklobutan-platinakomplekser |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5023335A (no) |
| EP (1) | EP0324154B1 (no) |
| JP (1) | JP2710654B2 (no) |
| AT (1) | ATE86967T1 (no) |
| AU (1) | AU611749B2 (no) |
| CA (1) | CA1316177C (no) |
| DE (3) | DE3879453D1 (no) |
| DK (1) | DK174981B1 (no) |
| EG (1) | EG19357A (no) |
| ES (1) | ES2054778T3 (no) |
| FI (1) | FI90875C (no) |
| GR (1) | GR3007408T3 (no) |
| HK (1) | HK67694A (no) |
| HU (1) | HU203361B (no) |
| IE (1) | IE63527B1 (no) |
| IL (1) | IL88898A (no) |
| MC (1) | MC2001A1 (no) |
| NO (1) | NO173390C (no) |
| NZ (1) | NZ227549A (no) |
| PT (1) | PT89408B (no) |
| YU (2) | YU47548B (no) |
| ZA (1) | ZA89136B (no) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2056721B1 (es) * | 1991-06-05 | 1995-05-01 | Ferrer Int | Mejoras en el objeto de la patente de invencion n{ 9101355 que se refiere a procedimiento de obtencion de nuevos derivados de platino con aminopirrolidinas. |
| ES2042364B1 (es) * | 1991-06-05 | 1994-07-16 | Ferrer Int | Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de platino con aminopirrolidinas. |
| DE4415263C1 (de) * | 1994-04-15 | 1995-11-30 | Asta Medica Ag | Cis-[trans-1,2-Cyclobutanbis(methylamin)-N,N']-[(2S)-lactato-O·1·, O·2·]-platin(II)-trihydrat (Lobaplatin-Trihydrat), seine Herstellung und arzneiliche Verwendung |
| EP1013277A4 (en) * | 1997-01-14 | 2002-04-17 | Toray Industries | LYOPHILIZED PREPARATIONS AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
| FR2772616B1 (fr) * | 1997-12-24 | 2000-02-25 | Caster | Composition depigmentante |
| US20100197890A1 (en) * | 2009-01-31 | 2010-08-05 | Mctavish Hugh | Anti-cancer protein-platinum conjugates |
| CN102020679B (zh) * | 2010-11-24 | 2013-12-25 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种以草酸盐制备洛铂三水合物的方法 |
| CN102093226B (zh) * | 2010-11-24 | 2013-12-04 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法 |
| CN103703011B (zh) * | 2011-12-07 | 2016-06-22 | 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 | 一类离去基团是含氨基或烷氨基的羟基酸衍生物的铂类化合物及其制备方法和应用 |
| CN103467528B (zh) * | 2013-08-21 | 2016-06-08 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种洛铂的制备方法 |
| NZ725169A (en) | 2014-04-25 | 2018-02-23 | Bluebird Bio Inc | Mnd promoter chimeric antigen receptors |
| CA2951044C (en) | 2014-06-06 | 2023-10-03 | Bluebird Bio, Inc. | Improved t cell compositions |
| CN105198932B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-09-21 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 洛铂二水合物、制备方法及药物应用 |
| CN105218587B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-08-14 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
| CN105440083B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-08-14 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
| CN105198933B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-08-14 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
| CN105440082B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-08-14 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
| US9889112B2 (en) * | 2014-06-20 | 2018-02-13 | Guizhou Yibai Pharmaceutical Company Limited | Lobaplatin crystal, preparation method and pharmaceutical application |
| CN105330702B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-08-14 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
| US20170226216A1 (en) | 2014-07-24 | 2017-08-10 | Bluebird Bio, Inc. | Bcma chimeric antigen receptors |
| EP3971210A1 (en) | 2014-12-12 | 2022-03-23 | 2seventy bio, Inc. | Composition for use in the treatment of b cell related conditions in a subject in need thereof comprisine an effector cell comrising a bcma chimeric antigen receptors |
| WO2017099712A1 (en) | 2015-12-07 | 2017-06-15 | Bluebird Bio, Inc. | Improved t cell compositions |
| CN108047277A (zh) * | 2018-01-04 | 2018-05-18 | 昆明贵研药业有限公司 | 具有抗肿瘤活性的脂溶性铂配合物的制备方法 |
| CN111718373A (zh) * | 2019-03-19 | 2020-09-29 | 海南长安国际制药有限公司 | 具有式（i）结构的铂类化合物、制备及其应用 |
| CN111721840B (zh) * | 2019-03-19 | 2022-07-12 | 海南长安国际制药有限公司 | 洛铂中有关物质的检测 |
| CN111718377A (zh) * | 2019-03-19 | 2020-09-29 | 海南长安国际制药有限公司 | 具有结构式h1、h2的铂类物质、制备及其应用 |
| CN111721842B (zh) * | 2019-03-19 | 2022-07-12 | 海南长安国际制药有限公司 | 洛铂中有关物质的检测方法 |
| CN111718375A (zh) * | 2019-03-19 | 2020-09-29 | 海南长安国际制药有限公司 | 具有g1和g2结构的铂类物质及其制备方法和应用 |
| CN111718378B (zh) * | 2019-03-19 | 2024-01-30 | 海南长安国际制药有限公司 | 具有式(k)结构的铂类化合物、制备及其检测方法 |
| CN113173953B (zh) * | 2021-04-12 | 2022-06-10 | 昆明贵研药业有限公司 | 用于制备抗肿瘤药物的高纯洛铂三水合物的提纯方法 |
| WO2024092045A1 (en) * | 2022-10-25 | 2024-05-02 | University Of Massachusetts | Platinum(ii)-based anticancer agents, targeted conjugates, and method of synthesizing thereof |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1618050A1 (de) * | 1966-04-08 | 1970-01-02 | Asahi Chemical Ind | Verfahren zum Herstellen von 1,2-Diaminocyclobutan |
| GB1432562A (en) * | 1972-04-10 | 1976-04-22 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Platinum co-ordination compounds |
| NL7807334A (nl) * | 1978-07-06 | 1980-01-08 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een genees- middel met toepassing van een dergelijk platina-dia- minecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede al- dus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| NL181434C (nl) * | 1980-01-03 | 1987-08-17 | Tno | Platina(iv)-diamine-complexen, alsmede hun bereiding en toepassing. |
| US4322362A (en) * | 1980-07-28 | 1982-03-30 | Bristol-Myers Company | Salts of 2-hydroxymalonate platinum complexes |
| JPS5716895A (en) * | 1980-07-05 | 1982-01-28 | Otsuka Chem Co Ltd | Platinum 2 complex and antitumor agent containing the same as active principle |
| JPS617283A (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-13 | Shionogi & Co Ltd | 新規白金錯体および抗悪性腫瘍剤 |
| IL76889A0 (en) * | 1984-11-02 | 1986-02-28 | Johnson Matthey Plc | Solubilised platinum compound,method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| ATE49214T1 (de) * | 1984-12-17 | 1990-01-15 | American Cyanamid Co | Platinkomplexe von aliphatischen tricarbonsaeuren. |
| JPS62207283A (ja) * | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Yoshinori Kitani | 新規な白金錯体 |
| EP0290169A3 (en) * | 1987-05-04 | 1990-08-01 | Engelhard Corporation | Diamineplatinum complexes with phosphonocarboxylate and substituted phosphonocarboxylate ligands as antitumor agents |
-
1988
- 1988-12-23 AT AT88121568T patent/ATE86967T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-23 DE DE8888121568T patent/DE3879453D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-23 DE DE3843571A patent/DE3843571A1/de not_active Withdrawn
- 1988-12-23 DE DE8817132U patent/DE8817132U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-23 ES ES88121568T patent/ES2054778T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-23 EP EP88121568A patent/EP0324154B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-04 MC MC892024A patent/MC2001A1/xx unknown
- 1989-01-05 EG EG289A patent/EG19357A/xx active
- 1989-01-06 NO NO890059A patent/NO173390C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 FI FI890068A patent/FI90875C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 HU HU8953A patent/HU203361B/hu unknown
- 1989-01-06 IE IE4189A patent/IE63527B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 AU AU27796/89A patent/AU611749B2/en not_active Expired
- 1989-01-06 CA CA000587664A patent/CA1316177C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-06 PT PT89408A patent/PT89408B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 ZA ZA89136A patent/ZA89136B/xx unknown
- 1989-01-06 NZ NZ227549A patent/NZ227549A/xx unknown
- 1989-01-06 IL IL88898A patent/IL88898A/xx unknown
- 1989-01-06 DK DK198900056A patent/DK174981B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 YU YU1689A patent/YU47548B/sh unknown
- 1989-01-09 JP JP1001405A patent/JP2710654B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-09-25 US US07/590,610 patent/US5023335A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-03-18 GR GR930400597T patent/GR3007408T3/el unknown
-
1994
- 1994-07-14 HK HK67694A patent/HK67694A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 YU YU73894A patent/YU49211B/sh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO173390B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2-bis(aminometyl)-cyklobutan-platinakomplekser | |
| US4661516A (en) | Diaminocyclohexane platinum complexes | |
| EP0219936B1 (en) | Novel platinum complexes | |
| JPH0244838B2 (no) | ||
| US4271085A (en) | Cis-platinum (II) amine lactate complexes | |
| KR950008372B1 (ko) | 항 종양성 백금 착체, 그의 제법 및 치료에의 이용 | |
| JPH0412277B2 (no) | ||
| US4968800A (en) | Novel platinum complex, antineoplastic agent containing the same, and intermediate therefor | |
| EP0282672A1 (en) | Novel platinum complexes | |
| US4758588A (en) | Diaminocyclohexane platinum complexes | |
| US5302587A (en) | Platinum (II) complex and agent for treating malignant tumor | |
| EP2243773B1 (en) | Platinum complex compound and utilization of the same | |
| KR890004351B1 (ko) | 항 종양성 백금 착체의 제조방법 | |
| US5041579A (en) | Platinum complexes and uses therewith | |
| EP0308910A2 (en) | Novel platinum complex | |
| PT100272B (pt) | Novo complexo de platina(ii) e processo para a sua preparacao | |
| US5616613A (en) | Platinum(II) complex and malignant tumor treatment agent | |
| US5101054A (en) | Novel fluorine-containing platinum complex | |
| KR910009822B1 (ko) | 백금 착화합물의 제조방법 | |
| EP0686640A1 (en) | Platinum complex and malignant tumor treating drug containing the same | |
| JPS5879994A (ja) | 新規アダマンタン白金錯体 | |
| JPH0523276B2 (no) | ||
| JPH0762022B2 (ja) | 白金錯体化合物 | |
| JPS63264492A (ja) | アンミン−脂環系アミン白金錯体および抗腫瘍剤 | |
| JPS6222793A (ja) | 新規な有機白金錯体、その製法並びに該錯体を有効成分とする抗腫瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |